专利名称：瑞替加滨的新晶型d及其制备方法
瑞替加滨具有抗惊厥、退热与止痛活性，因而适合在药物组合物中使用。目前以该化合物为有效成分的药物已经在欧盟和美国上市。
专利DE4200259公开了瑞替加滨的制备方法；专利CN1243506描述了瑞替加滨的 3种晶型，分别命名为变体A、B和C，并描述了 3种晶型的制备方法，但采用以上方法制备的 3种晶型粒度均较大且在晶体制备过程中，瑞替加滨易与所使用的溶剂乙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈或丙酮等形成溶剂化物，制备的晶体不纯。EMEA公开技术文件显示，需通过重结晶和研磨粉碎方法获得均一晶体与粒度的瑞替加滨，才可保证其生物利用度。晶型不专一、 粒度不均质、生物利用度不确定或不高、质量难以控制等一系列不足，这给药物制剂带来很大的障碍，尤其是大剂量的制剂中，晶型、粒度、溶解度等一系列的不均质，对药品的质量控制带来很高的成本和风险，临床应用也存在很高的风险。发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供一种瑞替加滨新晶型D及其制备方法。
发明人通过大量的实验，得出这样一个结论在瑞替加滨的制备过程中，使用易挥发的乙醚、异丙醚作为溶剂，可制备出纯的均一的粒度细的瑞替加滨新晶型D，该晶形不会形成溶剂化物，不用研磨粉碎可直接用于制剂生产，降低了产品生产与质量控制成本和临床应用风险。
以上的晶型D不同于文献、专利中所披露的晶型，通常情况下，以DSC(差式量热扫描法)曲线来确定新晶型的特征，其X-射线衍射图和IR光谱图与已公开的A、B、C这三种晶型不尽相同。
本发明所披露的新晶型D的特点如下一X-射线衍射图谱中，其反射作用在下列位置处与由已公开的三种晶体观察到的反射作用不重合13. 22° ,13. 98° ,20. 46° ,22. 58° ,24. 44° ,24. 82° ;本发明的瑞替加滨瑞替加滨的新晶型D及其制备方法技术领域
本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及一种N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)的新晶型D及其制备方法。
背景技术：
瑞替加滨(INNRetigabine, USAN Ezogabine)其化学名称为 N-(2_ 氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯，分子式为C16H18FN3O2，分子量为303. 3，化学结构式如下
权利要求
1.瑞替加滨的新晶型D，其特征在于，该结晶X射线粉末衍射在(20 )5. 18° ,10. 60°， 13.22° ,13.98° ,15.70° ,18.26° ,20.46 ° ,21.40° ,22.22 ° ,22.58 ° ,23.06 °， 24. 44° ,24.82° ,27. 38°和28. 28。处具有特征吸收峰。
2.如权利要求I所述的瑞替加滨新晶型D，其特征在于，其结晶的DSC吸热转变温度在 60。。 70。。。
3.如权利要求I或2所述瑞替加滨的新晶型D的制备方法，其特征在于，在_40°C至 40°C的温度下，瑞替加滨在非质子非极性溶剂中结晶出纯净的晶型。
4.如权利要求3所述瑞替加滨的新晶型D的制备方法，其特征在于，-20°C至20°C的温度下进行所述结晶。
5.如权利要求3所述瑞替加滨的新晶型D的制备方法，其特征在于，所述非质子非极性溶剂为乙醚、异丙醚中的任一种。
6.如权利要求5所述瑞替加滨的新晶型D的制备方法，所述非质子非极性溶剂是乙醚。
7.如权利要求6所述瑞替加滨的新晶型D的制备方法，其具体步骤为将瑞替加滨和乙醚加入到溶解罐中，室温搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液抽入结晶罐中，冷至-40°C至40°C，搅拌析晶时，离心机过滤，乙醚洗涤，甩干，减压干燥，得成品。
8.瑞替加滨的新晶型D在制备抗癫痫、神经保护或止痛的药物中的应用。
9.含有瑞替加滨新晶型D以及赋形剂和/或辅料的药物。
全文摘要
本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及一种N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加滨)的新晶型D及其制备方法。本发明提供了新晶型的X-ray射线粉末衍射特征吸收峰和DSC吸热转变峰，瑞替加滨的新晶型D，其特征在于，该结晶X射线粉末衍射下在(2θ)5.18°，10.60°，13.22°，13.98°，15.70°，18.26°，20.46°，21.40°，22.22°，22.58°，23.06°，24.44°，24.82°，27.38°和28.28°处具有特征吸收峰，新晶型的DSC吸热转变在60℃～70℃。瑞替加滨新晶型D粒径较细，平均粒径为20～35μm，且呈正态分布，无需物理粉碎即可用于药物制剂生产，减少生产环节，降低生产成本，避免粉碎过程造成的污染以及药物性质改变，提高临床用药安全性。
文档编号A61P25/04GK102531966SQ20111043610
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者吕传涛, 焦培想, 邢来全, 邢来田 申请人:山东创新药物研发有限公司