本申请是申请号为201280065578.4(国际申请号为：pct/jp2012/084313)，申请日为2012年12月28日，发明名称为“包含βrexpiprazole和取代的β-环糊精的药物制剂”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种药物制剂(药物组合物)，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮或其盐和取代的β-环糊精。
背景技术：
已知7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮(下文中简称为化合物(i))或其盐具有多巴胺d2受体的部分激动剂作用、5-羟色胺5-ht2a受体拮抗剂作用和肾上腺素α1受体拮抗剂作用，并且除了这些作用之外还具有5-羟色胺摄取的抑制作用(或5-羟色胺再摄取抑制作用)(专利文件1)，并且对于中枢神经系统疾病(特别是精神分裂症)具有广泛的治疗范围。但是，由于化合物(i)及其盐在水中的溶解度差，难于制造其水溶性的药物制剂。
环糊精具有与疏水性分子形成一种包合配合物的作用，并且已知具有提高特定药物的溶解度的效果。但是，存在许多不能与环糊精形成配合物，或者不具有明显的优势的药物。例如，在j.szejtli,cyclodextrinsindrugformulations：partii,pharmaceuticaltechnology,24-38,august,1991(非专利文件1)所公开的这些药物。
美国专利第5,134,127号(专利文件2)和第5,376,645号(专利文件3)公开了磺烷基醚环糊精衍生物，以及所述衍生物作为不溶于水的药物的增溶剂的用途、所述药物为，包括静脉内和肌肉内给药的口服、鼻内或肠胃外给药。此外，它们还公开了水不溶性药物和磺烷基醚环糊精衍生物的包合配合物以及包含所述配合物的药物组合物。所公开的磺烷基醚环糊精衍生物的实例包括β-环糊精的单硫丁基醚和β-环糊精的单硫丙基醚。所述水不溶性药物的实例包括苯二氮卓、氯丙嗪、地西泮、甲苯比妥、美沙比妥、硝西泮和苯巴比妥。
美国专利第6,232,304号(专利文件4)公开了一种芳基杂环化合物的盐的包合配合物，其中包括，如盐，在环糊精中的齐拉西酮酒石酸盐，如磺丁基醚β-环糊精(sβecd)和羟丙基β-环糊精(hpβcd)，并且还公开了用于口服制剂和肠胃外制剂的这些包合配合物的用途。
美国专利第5,904,929号(专利文件5)公开了一种用于经粘膜或经皮施用的药物组合物，其包含一种药物和作为增溶剂的过酰化环糊精。这种药物的实例包括：抗抑郁症药物，如盐酸阿米替林、阿莫沙平、盐酸布替林、盐酸氯米帕明、盐酸地昔帕明、盐酸度硫平、盐酸多塞平、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、碳酸锂、盐酸米安色林、米那普仑、盐酸去甲替林和盐酸帕罗西汀；抗毒蕈碱剂，如硫酸阿托品和东莨菪碱；镇静剂，如阿普唑仑、盐酸丁螺环酮、盐酸利眠宁、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、盐酸氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、劳拉西泮、马扎哌汀，奥氮平，奥沙西泮，匹莫齐特，匹泮哌隆，吡拉西坦，丙嗪，利培酮，塞福太，思瑞康、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多和齐拉西酮；抗偏头痛药物，如阿尼地坦和舒马普坦；β-肾上腺素受体阻断剂，例如阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和普萘洛尔；抗帕金森症药物如甲磺酸溴隐亭(bromocryptinemesylate)、左旋多巴和盐酸司来吉兰；麻醉性镇痛剂如盐酸丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺和双氢可待因；拟副交感神经药，如加兰他敏、新斯的明、胡萝卜醇(physostymine)、他克林、多奈哌齐、ena713(艾斯能)和呫诺美林；以及血管扩张剂如氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫卓、双嘧达莫、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、氧己酮可可碱(oxpentifylline)和季戊四醇四硝酸酯。
jp-a-2006-501240(专利文件6)公开了在磺丁基醚β-环糊精(sβecd)中包含阿立哌唑的包合配合物制剂。
[文件列表]
[专利文件]
专利文件1：jp-a-2006-316052
专利文件2：美国专利第5134127号
专利文件3：美国专利第5376645号
专利文件4：美国专利第6232304号
专利文件5：美国专利第5904929号
专利文件6：jp-a-2006-501240
非专利文件1：j.szejtli，cyclodextrinsindrugformulations：partii,parmaceuticaltechnology,24-38,august,1991(j.szejtli，cyclodextrinsin药物配方：第二部分，制药技术，24-38，1991年8月)
技术实现要素：
本发明所要解决的问题
本发明旨在通过提高化合物(i)或其盐的水溶性而提供一种包含化合物(i)或其盐的水溶性药物制剂。
解决问题的方法
为了尝试解决上述问题本发明的发明人进行了多方面的研究，从而发现通过加入取代的β-环糊精而充分提高化合物(ⅰ)或其盐的水溶性，并且可以制备出其水溶性药物制剂(特别是用于注射的水溶性制剂)。
此外，本发明的发明人已经发现，化合物(i)或其盐与取代的β-环糊精形成一种包合配合物，并且所述包合配合物显示出良好的水溶性。
作为基于上述发现的进一步研究的结果而完成了本发明，并提供了以下内容。
因此，本发明涉及以下[1]-[19]。
[1]一种包含化合物(i)或其盐以及取代的β-环糊精的药物制剂。
[2]上述[1]所述的制剂，其中，所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精。
[3]上述[1]所述的制剂，其中，所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
[4]上述[1]-[3]中的任一项所述的制剂，其是一种注射用制剂。
[5]上述[1]-[4]中的任一项所述的制剂，其是一种注射用水溶性制剂。
[6]上述[5]所述的制剂，其具有3.5至5的ph值。
[7]上述[6]所述的制剂，其进一步包含酸性缓冲剂。
[8]上述[7]所述的制剂，其中，所述酸性缓冲剂是磷酸、盐酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或羟基乙酸。
[9]上述[8]所述的制剂，其中，所述酸性缓冲剂是酒石酸。
[10]上述[1]-[9]中的任一项所述的制剂，其中，所述取代的β-环糊精与化合物(i)或其盐的重量比为5:1至2000:1。
[11]上述[5]-[10]中的任一项所述的制剂，其中，化合物(i)或其盐的含量为0.1至10mg/ml。
[12]上述[1]-[11]中的任一项所述的制剂，其中，所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精，并且所述磺丁基醚β-环糊精与化合物(i)或其盐的重量比为10:1至1000:1。
[13]上述[1]-[12]中的任一项所述的制剂，其中，所述化合物(i)或其盐与取代的β-环糊精以包合配合物的形式存在。
[14]上述[13]所述的制剂，其中，以包合配合物形式存在的化合物(i)或其盐的量至少为0.2mg/ml，其是在取代的β-环糊精浓度为150mg/ml的水溶液中测定的。
[15]一种注射用水溶性制剂，其包含化合物(i)或其盐、磺丁基醚β-环糊精、酒石酸、氢氧化钠和水，并且其具有在大约4至4.6的范围内的ph值。
[16]上述[1]-[15]中的任一项所述的制剂，其是肌肉注射用制剂。
[17]一种取代的β-环糊精与化合物(i)或其盐的包合配合物。
[18]上述[17]所述的包合配合物，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精或羟丙基β-环糊精。
[19]上述[18]所述的包合配合物，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
本发明的效果
根据本发明，通过加入取代的β-环糊精可以充分地提高化合物(i)或其盐的水溶性，并且可以提供一种包含化合物(i)或其盐的水溶性药物制剂。
具体实施方式
在本发明中，包含作为活性成分的化合物(i)或其盐。
可以根据上述专利文件1中所述的方法或其类似的方法生产化合物(i)或其盐。
在本发明中可用的化合物(i)的盐没有特别限制，只要它是药理学上可接受的盐，例如，可以使用的：无机酸盐，如硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐等，草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐等。
在本发明中所述“取代的β-环糊精”包括，例如，通过改性β-环糊精的一个以上的羟基所获得的化合物，如羟烷基化(例如，羟丙基化)、磺基烷基醚化(例如，磺丁基醚化)、甲基化、羧甲基化、苄基化、聚乙二醇化(polyethyleneglycolation)、氨基乙基化(aminoethylation)等。具体地，本发明中所述“取代的β-环糊精”包括例如，一种化合物：其中，β-环糊精的一个或多个羟基被-o-ch2-ch(oh)-ch3、-o-(ch2)4-so3-等取代。
为了本发明的目的，每分子将被引入到取代的β-环糊精中的取代基的平均数目优选的是2-10，更优选地是4-9。
可以通过原本已知的方法生产所述取代的β-环糊精，并且也可以使用以以下商品名出售的市售产品，例如，“2-羟丙基-β-环糊精”(由wakopurechemicalindustries,ltd.制造)、“captisol”(由cydex制造)等。在本发明中，可以使用选自上述取代的β-环糊精中的一种或多种。
作为将用于本发明中的取代的β-环糊精，优选的是磺烷基醚β-环糊精和羟烷基β-环糊精，更优选的是磺丁基醚β-环糊精(sβecd)和羟丙基β-环糊精(hpβcd)，而且特别优选的是sβecd。
本发明的药物制剂优选以水性肠胃外制剂或注射用制剂(特别是肌内注射用制剂)的形式提供。本发明的药物制剂也可以是，例如，冷冻干燥型注射剂，口服制剂(如片剂、胶囊剂、酏剂等)，经皮剂、经粘膜剂或吸入剂等的剂量形式。
本发明中注射用制剂包括水溶性注射用制剂和冷冻干燥型注射剂。
在本发明的药物制剂(特别是水溶性注射用制剂)中，所述取代的β-环糊精与化合物(i)或其盐的重量比(取代的β-环糊精：化合物(i)或其盐)通常是5:1至2000:1，优选是10:1至1000:1，更优选是20:1至500:1。
用于抑制或防止化合物(i)或其盐在给药位点沉淀所需的取代的β-环糊精的量根据所要用的取代的β-环糊精的种类而变化。
例如，在本发明的药物制剂(特别是水溶性注射用制剂)中，当所述取代的β-环糊精是sβecd时，sβecd与化合物(i)或其盐的重量比(sβecd：化合物(i)或其盐)优选是10:1至1000:1，更优选是20:1至500:1。
由于过量的取代的β-环糊精助剂有助于化合物(i)或其盐的溶解，本发明的药物制剂中，取代的β-环糊精可以以超过与化合物(i)或其盐形成包合配合物所需的量而存在。
在本发明的药物制剂中，化合物(i)或其盐的含量取决于其剂型等而改变。例如，当它是水溶性注射用制剂时，其含量通常为大约0.1至大约10mg/ml，更优选大约0.2至大约4mg/ml。
将被装入如小瓶等容器中的本发明的水溶性注射用制剂的量优选为0.5至2ml。
在本发明的药物制剂中，所述取代的β-环糊精含量取决于其剂型等而改变。例如，当它是水溶性注射用制剂时，其含量通常为大约25至大约250mg/ml，优选地大约50至200mg/ml，更优选地为大约100至大约200mg/ml。
当本发明的药物制剂是一种水溶性注射用制剂时，从溶解性的方面，所述制剂的ph值优选是大约3.5至大约5，更优选是大约4至大约4.6，进一步优选是大约4.3。
在本发明的水溶性注射用制剂中，优选在上述范围内缓冲ph值。
用于调节或缓冲水溶性注射用制剂的ph值以使之落入上述范围内的方法没有特别限定，可以使用药物制剂领域中已知的方法。例如，使用含有酸或其盐的缓冲剂。
所述酸的实例包括磷酸、盐酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或羟基乙酸等。其中，酒石酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸是优选的，并且最优选的是酒石酸。
如果需要，可以通过加入碱，如碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选地是氢氧化钠)、或碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化镁或氢氧化钙)等，调节ph值以使之落入上述范围内。
作为本发明的水溶性注射用制剂，优选的是包含化合物(i)或其盐、sβecd、酒石酸、氢氧化钠和水且具有在大约4至4.6范围内的ph值的水溶性注射用制剂。
此外，作为本发明的水溶性注射用制剂，优选的是包含以下组分的制剂。
(1)大约0.2至大约4mg/ml的化合物(i)或其盐
(2)大约100至大约200mg/ml的sβecd
(3)大约7至9mg/ml的酸(优选酒石酸)或其盐，用于调节ph值至大约3.5至大约5的范围内
(4)碱(优选碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠)，用于进一步调节ph值至大约4至大约4.6的范围内，以及
(5)水，使总体积为1ml。
只要本发明的特征不受损害，本发明的药物制剂可以包含一种用于一般配方的一般添加剂。这种添加剂的实例包括赋形剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，矫正药，薄膜包衣剂，着色剂，芳香剂等。特别地，对于水溶性注射用制剂，可以列举其它增溶剂，例如山梨糖醇，丙二醇，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；等渗剂，如氯化钾，氯化钠，甘油等；稳定剂如依地酸钠等；抗氧化剂如抗坏血酸等；安抚剂(soothingagents)，如盐酸美普卡因，盐酸利多卡因等之类，以作为实例。
本发明的药物制剂可通过常规方法来制备，例如，在日本药典，美国药典等的制剂总则等中记载的方法。
水溶性注射用制剂的剂型可以不受特别限制地通过以下方式生产，即一种方法，其包括，例如，通过向满足如日本药典、美国药典等标准的注射用水中与缓冲剂(如酸或其盐等)和其它添加剂一起添加化合物(i)或其盐，以及取代的β-环糊精以溶解，将均匀的溶液填充至容器中，使其紧密地密封并灭菌；或者该方法包括，通过向注射用水添加上述组分以溶解，并且无菌过滤该均匀的溶液或无菌制备以得到均匀的溶液，并将所述溶液填充至容器中，并使其紧密地密封。
本发明的水溶性注射用制剂可以，例如，按如下所示专门制备。
将如酒石酸等的酸或其盐溶解于注射用水中。将取代的β-环糊精(优选sβecd)溶解在所得的水溶液中，然后溶解化合物(i)或其盐。然后，加入碱，如氢氧化钠，其它碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等，并调节所述溶液的ph值到大约3.5至大约5，优选大约4至大约4.6，更优选大约4.3，并加入水以得到所需体积。
将所得溶液通过，例如，0.22微米的膜过滤器无菌过滤，并填充在小瓶中。将小瓶紧密地密封，并最终灭菌。
在本发明的水溶性注射用制剂中，通常，化合物(i)或其盐与取代的β-环糊精形成一种包合配合物，其中化合物(i)或其盐是客体分子而取代的β-环糊精是主体分子。
本发明中，不仅包括包含化合物(i)或其盐，以及取代的β-环糊精作为包合配合物的药物制剂，也同样包括包含其物理混合物的药物制剂。
这样的包合配合物或其物理混合物被添加到各种药学上可以接受的载体(例如液体、乳剂、凝胶、粉末等)上从而得到药物制剂，其可以以各种不同的剂型提供，例如液体、乳剂、凝胶、粉末、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、气雾剂等。
在本发明中，可以预先形成化合物(i)或其盐与取代的β-环糊精的包合配合物，再加入到上述的载体中，或者将化合物(i)或其盐、以及取代的β-环糊精各自独立地加入到上述载体，然后混合，或施用以使它们在溶液中形成配合物，或者其可以在体内(在胃肠道或口腔内)形成。
本发明的药物制剂可以配制成化合物(i)或其盐和取代的β-环糊精的物理干燥的混合物，或它们的干燥的包合配合物，并且可以通过添加水而重新组成为注射用制剂。作为不同的方法，水溶性注射用制剂可以是冷冻干燥的，然后通过添加水而重新组成为注射用制剂。
当本发明的药物制剂中所包含的化合物(i)或其盐和取代的β-环糊精以包合配合物形式被包含，而且取代的β-环糊精的浓度为150mg/ml时，在所述配合物中化合物(i)或其盐的量优选为至少0.2mg/ml，更优选为4mg/ml或更少。
可以使用优选以水溶性注射用制剂的形式的本发明的药物制剂以用于人类患者中精神分裂症和相关病症(例如双相型障碍和痴呆)等的治疗。在本发明的水溶性注射用制剂中，对于成人，化合物(i)或其盐的优选剂量是每天0.05-6mg。本发明的水溶性注射用制剂优选是肌内给药，但通过皮下注射或静脉内注射也有效。
因此，本发明还提供了一种治疗精神分裂症和相关病症的方法，其包括优选地向需要治疗的病人通过肌内施用上述的水溶性注射用制剂。
在本发明的水溶性注射用制剂中，提高了化合物(i)或其盐的水溶解度，并且抑制了在给药时的析出。因此，该制剂优选通过肌内给药以用于精神分裂症和相关病症的良好的治疗。
本发明还提供了取代的β-环糊精和化合物(i)或其盐的包合配合物。所述“取代β-环糊精”和“化合物(i)或其盐”如本发明的上述药物制剂所解释。
具体实施方式
实施例
以下将参照实施例更详细地解释本发明，其不应当被解释为限制性的解释。
在实施例中，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮是化合物(i)。
按照如下方法制备一种通过目视检查基本上没有问题的无色透明的水溶性注射用制剂(化合物(i)4mg/ml，8mg/瓶)；
在不锈钢反应容器中填充适量的注射用水，然后向所述反应容器中加入酒石酸颗粒(8.58g)和磺丁基醚β-环糊精(sβecd，165g)，并且使其溶解在搅拌的水中。
向所述反应容器中加入化合物(i)(4.4g)，并且通过搅拌溶解。
向上述溶液中加入1n的水性氢氧化钠溶液以便将ph值调节到大约4.3。
在搅拌下向上述溶液添加注射用水以得到最终1.1l的体积。
通过0.22微米的膜无菌过滤上述溶液并且将其填充入无菌容器中。将上述溶液(化合物(i)8mg)装入无菌小瓶中，然后在无菌条件下将小瓶紧密地密封。
工业实用性
根据本发明，通过加入取代的β-环糊精充分提高了化合物(i)或其盐的水溶解度，并且可以提供一种包含化合物(i)或其盐的水溶性药物制剂。
本申请是基于美国临时申请第61/580708号，其内容完全并入本文中。