3,4‑二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物与流程

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本申请是2012年11月02日提交的发明名称为“3,4-二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物”的第201280065915.x号(国际申请号pct/us2012/063415)中国专利申请的分案申请。

交叉引用

本申请要求2011年11月3日提交的美国申请序列号61/555,450和2012年3月27日提交的美国申请序列号61/616,363的优先权，该美国申请特此通过引用整体并入。

发明背景

尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(lesch-nyhansyndrome)、凯-赛二氏综合征(kelley-seegmillersyndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。

技术实现要素：

在某些实施方案中，本文提供了一种用于降低人的血清尿酸水平的化合物，其中该化合物是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

在所述用途的化合物的一些实施方案中，向人施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，向人施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向人施用约40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，向人施用约20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向人施用少于20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，向人施用约5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，向人施用少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，向人施用约2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，向人施用少于2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向人施用约1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在所述用途的化合物的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低约2mg/dl。

在所述用途的化合物的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约60％。

在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约50％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约30％。

在某些实施方案中，所述化合物用于治疗或预防以异常的组织或器官尿酸水平为特征的病状。在一些实施方案中，该病状是痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)缺乏症或其组合。在特定实施方案中，该病状是痛风。

在所述用途的化合物的某些实施方案中，向人施用有效治疗痛风的第二药剂。在一些实施方案中，该第二药剂是urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。在某些实施方案中，该urat1抑制剂是2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇或非布索坦(febuxostat)。

在某些实施方案中，本文提供了降低人的血清尿酸水平的方法，其包括向人施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，该方法包括施用少于100mg、少于50mg/天、约40mg/天、约20mg/天、少于20mg/天、约5mg/天、少于5mg/天、约2mg/天、少于2mg/天或约1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少0.8mg/dl、至少1mg/dl、至少2mg/dl或至少3mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或至少3mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或2mg/dl。

在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、约20％、约40％或约60％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％、至少20％、至少30％、约40％或约50％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％、至少20％、约20％或约30％。

在一些实施方案中，该方法用于治疗或预防以异常的组织或器官尿酸水平为特征的病状。在某些实施方案中，该病状是痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)缺乏症或其组合。在特定实施方案中，该病状是痛风。

在某些实施方案中，该方法进一步包括施用有效治疗痛风的第二药剂。在一些实施方案中，该第二药剂是urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。在某些实施方案中，该urat1抑制剂是2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇或非布索坦。

在某些实施方案中，本文提供了化合物在制备用于降低人血清尿酸水平的药物中的用途，其中该化合物是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

在化合物在药物制备中的用途的一些实施方案中，向人施用少于100mg/天、少于50mg/天、约40mg/天、约20mg/天、少于20mg/天、约5mg/天、少于5mg/天、约2mg/天、少于2mg/天或约1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在化合物在药物制备中的用途的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少0.8mg/dl、至少1mg/dl、至少2mg/dl或至少3mg/dl。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或至少3mg/dl。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或约2mg/dl。

在化合物在药物制备中的用途的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、约20％、约40％或约60％。在某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％、至少20％、至少30％、约40％或约50％。在一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％、至少20％、约20％或约30％。

在化合物在药物制备中的用途的某些实施方案中，该药物用于治疗或预防以异常的组织或器官尿酸水平为特征的病状。在一些实施方案中，该病状是痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)缺乏症或其组合。在特定实施方案中，该病状是痛风。

在化合物在药物制备中的用途的某些实施方案中，该药物与有效治疗痛风的第二药剂一起施用。在一些实施方案中，该第二药剂是urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。在某些实施方案中，该urat1抑制剂是2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，该黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇或非布索坦。

具体而言，本发明涉及：

1.一种用于降低人的血清尿酸水平的化合物，其中该化合物为2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

2.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

3.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

4.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用约40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

5.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用约20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

6.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

7.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用约5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

8.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

9.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用约2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

10.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。

11.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用约1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

12.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

13.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。

14.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

15.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。

16.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

17.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

18.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

19.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

20.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

21.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

22.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平降低约2mg/dl。

23.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。

24.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。

25.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。

26.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。

27.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。

28.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。

29.根据段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约60％。

30.根据段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％。

31.根据段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。

32.根据段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。

33.根据段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。

34.根据段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约50％。

35.根据段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。

36.根据段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。

37.根据段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。

38.根据段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约30％。

39.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中所述化合物用于治疗或预防以异常的组织或器官尿酸水平为特征的病状。

40.如段39所述的用途的化合物，其中所述病状是痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)缺乏症或其组合。

41.如段40所述的用途的化合物，其中所述病状是痛风。

42.根据前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中向人施用有效治疗痛风的第二药剂。

43.如段42所述的用途的化合物，其中所述第二药剂是urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。

44.如段43所述的用途的化合物，其中所述urat1抑制剂为2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其药学上可接受的盐。

45.如段43所述的用途的化合物，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇或非布索坦。

附图说明

本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述了利用本发明原理的说明性实施方案的详细描述和附图，将会更好地理解本发明的特征和优点，在附图中：

图1a示出了在实施例3所述的试验期间事件日程表的示意图。

图1b示出了在实施例5所述的试验期间事件日程表的示意图。

图2a示出了第1组(2mg，禁食)在给药后0-72小时所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl)。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图2b示出了第1组(2mg，禁食)在给药后0-72小时所测得的血清尿酸从基线改变的％。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图3a示出了第2组(5mg，禁食)在给药后0-72小时所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl)。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图3b示出了第2组和第3组(5mg，分别为禁食和进食)在给药后0-72小时所测得的血清尿酸从基线改变的％。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图4a示出了第4组和第5组(20mg，分别为禁食和进食)在给药后0-72小时所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl)。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图4b示出了第4组和第5组(20mg，分别为禁食和进食)在给药后0-72小时所测得的血清尿酸从基线改变的％。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图5a示出了第6组(40mg，禁食)在给药后0-72小时所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl)。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图5b示出了第6组(40mg，禁食)在给药后0-72小时所测得的血清尿酸从基线改变的％。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

图6a示出了第1组、第2组、第4组和第6组在给药(分别为2mg、5mg、20mg和40mg，全部禁食)后0-72小时所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl)。

图6b示出了第1组、第2组、第4组和第6组在给药(分别为2mg、5mg、20mg和40mg，全部禁食)后0-72小时所测得的血清尿酸从基线改变的％。

图7a示出了第7组中的12名受试者(1mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl；对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-12取平均值)，如实施例6a所述。

图7b示出了第7组中的12名受试者(1mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的血清尿酸从基线改变的％(对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-12取平均值)，如实施例6a所述。

图8a示出了第8组中的10名受试者(5mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl；对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-10取平均值)，如实施例6b所述。

图8b示出了第8组中的10名受试者(1mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的血清尿酸从基线改变的％(对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-10取平均值)，如实施例6b所述。

图9a示出了第9组中的11名受试者(10mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的绝对血清尿酸浓度(mg/dl；对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-11取平均值)，如实施例6c所述。

图9b示出了第9组中的11名受试者(10mg，每天一次，10天)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的血清尿酸从基线改变的％(对安慰剂-受试者1、2和3取平均值；并对活性剂-受试者4-11取平均值)，如实施例6c所述。

图10a示出了第7组、第8组和第9组(分别为1mg、5mg和10mg，每天一次，10天，合并安慰剂组)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的平均绝对血清尿酸浓度(mg/dl)，如实施例6所述。

图10b示出了第7组、第8组和第9组(分别为1mg、5mg和10mg，每天一次，10天，合并安慰剂组)在标定时间点(第0-9天——每天给药一次，加上第10-13天，给药后)所测得的血清尿酸从基线改变的平均％，如实施例6所述。

发明详述

本发明的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。通过参考阐述了其中利用本发明原理的说明性实施方案的以下详细描述，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解。

尽管已在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到众多变化、改变和替代。应当理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且因此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制所述主题。

某些药学术语

术语“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用。如本文使用的，它们是指罹患病症的个体等，涵盖哺乳动物和非哺乳动物。这些术语均不需要个体处于医学专业人员的医护和/或监督下。哺乳动物是哺乳动物纲中的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴的物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一些实施方案中，个体是哺乳动物。在优选的实施方案中，个体是人。

本文使用的术语“治疗”及其他语法等同物包括减轻、减退或缓解疾病或病状或其一种或多种症状，预防额外的症状，缓解或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或终止疾病或病状的症状，并且意在包括预防。这些术语进一步包括获得治疗益处和/或预防益处。所谓治疗益处是指所治疗的潜在病症的根除或缓解。另外，治疗益处通过一种或多种与潜在病症相关的生理症状的根除或缓解而获得，从而在个体中观察到改善，尽管该个体仍被该潜在病症所困扰。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的个体或向即使尚未诊断为疾病但报告了该疾病的一种或多种生理症状的个体施用组合物。

术语“约”通常是指本领域技术人员将会认为等同于所列的数值的数字范围(例如，具有相同的功能或结果)。在许多情况下，术语“约”可包括四舍五入为最接近的有效数的数字。在优选的情况下，术语“约”意指在给定值或范围的10％以内。

本文使用的术语“施用”、“给药”及类似术语是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法结合使用的给药技术。在优选的实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。

本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效的量”是指至少一种所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一或多种症状。结果可以是疾病的指征、症状或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他期望的变化。举例而言，用于治疗用途的“有效量”是包含2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的组合物提供疾病的临床上显著的减轻所需要的量。适当的“有效”量在个体与个体之间可能不同。在任何个别的情况下，适当的“有效”量可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。

本文中与制剂、组合物或成分结合使用的术语“可接受的”是指对所治疗个体的一般健康状况没有持续的有害作用。

本文使用的术语“药学上可接受的”是指不会消除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的生物活性或性质且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，可向个体施用该材料而不会导致不期望的生物效应或者不会与含有它的组合物中的任何组分以有害方式相互作用。

本文使用的术语“前药”是指在向个体施用和随后吸收后，经由诸如通过代谢途径的转化等某些过程转化成有活性的或活性更强的物质的药物前体。因此，该术语涵盖在向接受者施用后能够直接或间接地提供2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学活性代谢物或残余物的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的任何衍生物。一些前药在前药上存在使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦该化学基团从前药上裂解和/或修饰，即生成活性药物。前药通常是有用的，因为在某些情形下它们可能比母体药物更易于给药。例如，它们可通过口服给药而成为生物可用的，而母体药物则不行。尤其青睐的衍生物或前药是当向个体施用时提高2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的生物可用性(例如，通过使口服的化合物更易于吸收至血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的游离酸和碱的生物有效性且在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可与无机或有机碱和无机及有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。这些盐可在最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使处于游离碱形式的经纯化的化合物分别与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。

本文使用的术语“药物组合物”是指任选地与至少一种药学上可接受的化学成分(例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等)混合的生物活性化合物。

本文使用的术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。

本文使用的术语“药物组合”、“施用额外的疗法”、“施用额外的治疗剂”及类似术语是指由混合或组合超过一种活性成分而得到的药物疗法，且包括此类活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和至少一种辅剂以单一实体或剂量的形式同时向个体施用。术语“非固定组合”是指2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和至少一种辅剂作为单独的实体同时、并行或以可变间隔时限依次向个体施用，其中这样的施用提供两种或更多种化合物在个体体内的有效水平。这些组合也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。

本文使用的术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同物或类似术语意在涵盖向单一个体施用选定的治疗剂，且意在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸将与其他药剂共同施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多种药剂以使药剂和/或其代谢物同时存在于动物中。其包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物在不同时间施用，和/或以存在这两种药剂的组合物施用。因此，在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和其他药剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和其他药剂混合于组合物中。

本文使用的术语“代谢物”是指当2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸代谢时形成的该化合物的衍生物。

本文使用的术语“活性代谢物”是指当2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。

本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可使化合物产生特定结构变化。举例而言，细胞色素p450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化经活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基上的转移。关于代谢的进一步的信息可自thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,mcgraw-hill(1996)获得。

给药方式

在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸单独给药或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂在药物组合物中联合给药。给药可通过能使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠内途径(包括经口、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂及直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外及皮下)、吸入、经皮、经黏膜、舌下、颊部及局部(包括表皮外、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，但最合适的途径可取决于例如接受者的病状和病症。仅举例而言，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可局部施用至需要治疗的区域，例如，通过在手术期间进行局部输注、局部施涂(如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物，所述植入物由例如多孔、无孔或凝胶状材料制成，包括膜，如硅橡胶(silastic)膜，或纤维。也可通过直接注射于病变组织或器官的部位进行给药。

在一些实施方案中，适于口服给药的制剂以如下形式提供：离散单元，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。在一些实施方案中，活性成分以大丸剂、药糖剂或糊剂形式提供。

可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的密封软胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制处于诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。用于口服给药的所有制剂应为适于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可含有活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭剂核心具有合适的包衣。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可添加至片剂或糖锭剂包衣中以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，药物制剂配制成用于通过注射例如通过快速浓注或连续输注来肠胃外给药。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型(例如在安瓿或多剂量容器中)提供。组合物可采用诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制用剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有合适的稳定剂或增加2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的药剂。

药物制剂也可配制为迟效制剂(depotpreparation)。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射而施用。因此，例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可与适合的聚合或疏水性物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶衍生物，例如配制为微溶盐。

对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。这样的组合物可包含处于诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中的活性成分。

药物制剂也可配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常规栓剂基质。

药物制剂可局部给药，即非全身性给药。这包括将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸外部施涂于表皮或口腔以及将其滴入耳、眼和鼻中，以使化合物不明显进入血流中。相比之下，全身性给药是指经口、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。

适于局部给药的药物制剂包括适于穿过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于眼、耳或鼻给药的滴剂。用于局部给药时，活性成分按重量计可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而，其可占制剂的多达10％w/w，但优选地占制剂的小于5％w/w，更优选0.1％至1％w/w。

用于经吸入给药的药物制剂方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾喷雾剂的适宜装置来递送。加压包可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送经计量的量来确定。或者，对于经吸入或吹入给药而言，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如具有合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型来提供，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可借助于吸入器或吹入器从其施用粉末。

应当理解，除了上文具体提及的成分外，考虑到所讨论的制剂的类型，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸还可包含本领域中常规的其他药剂，例如，适于口服给药的制剂可包含调味剂。

制剂

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可在诸如脂质体的囊泡中递送。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸也可在控制释放系统中递送，或者控制释放系统可置于治疗目标附近。在一个实施方案中，可使用泵。

本文所述的药物组合物也可含有处于适于口服使用的形式的活性成分，例如作为片剂、含锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。预期口服使用的组合物任选地根据已知方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以便提供药学上精致且可口的制剂。片剂含有活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。例如，这些赋形剂可以是：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以没有包衣或通过已知技术包覆包衣以遮蔽药物味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可酌情使用水溶性味道遮蔽物质，如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时物质，如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。供口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。

水性悬浮液含有活性物质与适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水以及各种有机溶剂。必要时，药物组合物可含有其他成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此，对于口服给药，含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可连同诸如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐的各种崩解剂以及诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶的粘合剂一起使用。另外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂通常适用于制片目的。类似类型的固体组合物也可以在软和硬填充明胶胶囊中使用。因此，优选的物质包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当希望将水性悬浮液或酏剂用于口服给药时，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及需要时与乳化剂或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合的稀释剂组合。

油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供可口的口服制剂。可通过添加诸如丁基羟基茴香醚或α-生育酚的抗氧化剂来保存这些组合物。

适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂由上文已提及的那些物质来举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存这些组合物。

药物组合物也可处于水包油型乳液的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可以用诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。

药物组合物可为无菌可注射水溶液的形式。可采用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏液以及等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂也可以是活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油型微乳液。例如，可首先将活性成分溶解于大豆油与卵磷脂的混合物中。接着将油性溶液引入水与甘油的混合物中并进行处理以形成微乳液。可通过局部快速浓注将可注射溶液或微乳液引入个体的血流中。或者，可能有利的是以维持2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液。为维持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。这类装置的一个实例为delteccadd-plus^tm5400型静脉内泵。药物组合物可为用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸也可用于制备注射剂。

药物组合物也可以以用于药物的直肠给药的栓剂形式给药。可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，该非刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将会在直肠中熔融从而释放药物。此类物质包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

对于局部使用，可使用含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文中所用的局部应用可包括口洗剂和含漱剂。

药物组合物可经由局部使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式给药，或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片给药。对于以经皮递送系统形式给药，在整个给药方案中，剂量给药当然是连续的而非间歇性的。

制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可通过制药领域中熟知的任何方法制备。所有方法包括使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或此两者均一且密切地结合，然后在需要时使产物成形为所需的制剂来制备所述制剂。

剂型

药物组合物，例如，可为适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部给药的形式，如软膏或乳膏；或适于直肠给药的形式，如栓剂。药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物可包括常规的药用载体或赋形剂以及作为活性成分的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。另外，它可包括其他医用或药用药剂、载体、佐剂等。

示例性的胃肠外给药形式包括2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸在无菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可以适当地缓冲。

剂量

所施用的药物组合物的量首先取决于所治疗的哺乳动物。在向人类个体施用药物组合物的情况下，日剂量通常由处方医师确定，其中剂量一般根据以下因素而变化：个体的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况及反应，个体症状的严重性，所治疗的确切适应症或病状，所治疗的适应症或病状的严重性，给药时间，给药途径，组合物的处置，排出率，药物组合，以及处方医师的裁量。另外，给药途径也可根据病状及其严重性而变化。优选地，药物组合物为单位剂型的形式。以这样的形式，制剂再分成含有适量(例如，有效达到所需目的的量)的活性成分的单位剂量。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内。在一些情况下，可以以小于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到这种情况下的最佳效果。为方便起见，可将总日剂量分开并在需要时在一天当中逐份施用。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及(如适用)其他治疗剂和/或疗法的施用量及频率将根据主治医师(内科医师)在考虑如上所述的这些因素后的判断来调整。因此，药物组合物的给药量可广泛变化。

给药可以以低于约50mg/kg体重/天的量来进行(以单次或分次剂量给药)。具体治疗剂量可包括例如低于约1000mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸，优选地包括例如低于约250mg。单位剂量的制剂中2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的量可根据具体应用从低于约500mg、优选从低于约100mg、更优选从低于约50mg或从低于5mg起变化或调整。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经足够，而在其他情况下可能在不引起任何有害副作用下采用更大的剂量，例如通过将这种更大的剂量分成若干小剂量，以供在一整天内给药。在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不是唯一治疗的联合应用中，可施用较低的量并且仍具有治疗或预防效果。

在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸每天施用一次。在其他实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸一天施用两次。在一些实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸与食物一起施用。在其他实施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不与食物一起施用。

在题为“降低血清尿酸水平的方法”的部分以及实施例中所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的治疗性给药可用于治疗本文所述的任何疾病。

联合疗法

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药可以作为单一疗法施用，或与另一种或多种疗法联合施用。

例如，通过佐剂的施用可提高疗效(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但与另一治疗剂联合时，对个体的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例而言，通过施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)可提高个体体验到的益处。仅举例而言，在痛风的治疗中，通过也向个体提供另一种用于痛风的治疗剂可获得增加的治疗益处。或者，其他一种或多种疗法可包括但不限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、将敷布施用于病变区域、休息、改变饮食等。不管所治疗的疾病、病症或病状如何，个体所体验到的总体益处可以是两种疗法或治疗剂的益处的加和，或者个体可能体验到协同益处。

在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸与其他治疗剂联合施用的情况下，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不必与其他治疗剂在同一药物组合物中施用，而可因不同的物理及化学特征而通过不同途径施用。例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可经口施用以产生及维持其良好的血液水平，而其他治疗剂可以静脉内施用。因此，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可与其他治疗剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)、依次施用或分开给药。初始施用可根据本领域已知的已经确立的方案进行，然后，基于所观察到的效果，熟练的临床医师可对剂量、给药方式及给药次数进行修改。

其他治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对个体的状况及适当治疗方案的判断。在一些实施方案中，其他药剂为urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(pnp)抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体(glut)抑制剂、glut-9抑制剂、溶质运载蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(slc2a9)抑制剂、有机阴离子转运体(oat)抑制剂、oat-4抑制剂或其组合。在某些情况下，urat1为介导尿酸盐转运的离子交换剂。在某些情况下，urati介导近端小管中的尿酸盐转运。在某些情况下，urati将在近端小管中的尿酸盐交换为乳酸盐及烟酸盐。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步氧化为尿酸。在某些情况下，黄嘌呤脱氢酶催化黄嘌呤、nad⁺和h2o转化为尿酸盐、nadh和h⁺。在一些实施方案中，其他药剂为2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸、别嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸)、fyx-051(4-(5-吡啶-4-基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、醋氨酚、类固醇、非固醇类抗炎药(nsaid)、促肾上腺皮质激素(acth)、秋水仙素、糖皮质激素、雄激素、cox-2抑制剂、ppar促效剂、萘普生、司维拉姆、诺美婷(sibutmaine)、曲格列酮、吡格列酮(proglitazone)、另一种尿酸降低剂、氯沙坦、纤维酸、苯碘达隆、水杨酸盐(salisylate)、氨氯地平(anlodipine)、维生素c或其组合。

疾病

本文描述了对罹患疾病的个体治疗所述疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

本文还描述了对处于发展疾病的风险中的个体预防所述疾病或延迟其发作的方法，其包括向所述个体施用有效量的组合物以预防所述疾病或延迟其发作，该组合物包含2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。

本文进一步描述了用于预防或治疗人类或其他哺乳动物中异常尿酸水平发挥作用的任何疾病或病症的方法，该疾病或病症包括但不限于：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合。本文所公开的方法扩展至这种用途及2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸在制备治疗这类疾病或病症的药物中的用途。进一步地，本文所公开的方法扩展至向人类施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸以便治疗任何这样的疾病或病症。

可根据本发明的方法用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的个体包括，例如，已诊断为患有痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合的个体。

在一些实施方案中，向具有异常尿酸水平的个体施用足以调节异常尿酸水平(例如至医学上可接受的水平)的量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体显示出异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平超出医学上可接受的范围(即高尿酸血症)。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体显示出异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平在女性个体中超过360μmol/l(6mg/dl)或在男性个体中超过400μmol/l(6.8mg/dl)。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体显示出异常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超出医学上可接受的范围(即高尿酸尿症)。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体显示出异常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超过800mg/天(在男性个体中)和大于750mg/天(在女性个体中)。

在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患心血管病症。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和/或心肌梗塞。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)显示出(a)c反应蛋白(crp)水平高于约3.0mg/l；(b)高半胱氨酸水平高于约15.9mmol/l；(c)ldl水平高于约160mg/dl；(d)hdl水平低于约40mg/dl；和/或(e)血清肌酐水平高于约1.5mg/dl。

在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患糖尿病。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患i型糖尿病。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患ii型糖尿病。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患胰腺中胰岛β细胞减少。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患胰岛素抗性和/或胰岛素敏感性降低。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)显示出(a)空腹血糖水平≥126mg/dl；(b)葡萄糖耐量试验后2小时血糖水平≥200mg/dl；和/或(c)高血糖症的症状及偶测血糖水平≥200mg/dl(11.1mmol/l)。

在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患代谢综合征。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患(a)糖尿病、糖耐量减低、空腹血糖降低和/或胰岛素抗性，(b)以下中的至少两个：(i)血压：≥140/90mmhg；(ii)血脂异常：甘油三酯(tg)：≥1.695mmol/l，且高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)≤0.9mmol/l(男性)，≤1.0mmol/l(女性)；(iii)向心性肥胖：腰:臀比>0.90(男性)；>0.85(女性)，和/或身体质量指数>30kg/m²；及(iv)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20mg/min或白蛋白:肌酐比≥30mg/g。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患胰岛素抗性(即，非糖尿病个体中的空腹胰岛素值的前25％)，和(b)以下中的至少两个：(i)向心性肥胖：腰围≥94cm(男性)，≥80cm(女性)；(ii)血脂异常：tg≥2.0mmol/l和/或hdl-c<1.0mmol/l，或因血脂异常而接受治疗；(iii)高血压：血压≥140/90mmhg或抗高血压药物治疗；及(iv)空腹血糖≥6.1mmol/l。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)显示出以下中的至少三个：(a)腰围增加：人类≥40英寸(男性)和≥35英寸(女性)；(b)甘油三酯升高：≥150mg/dl；(c)hdl降低：<40mg/dl(男性)和<50mg/dl(女性)；(d)血压升高：≥130/85mmhg或使用高血压药物治疗；及(e)空腹葡萄糖水平升高：≥100mg/dl(5.6mmol/l)或使用高血糖症药物治疗。

在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)罹患肾病或肾功能衰竭。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)显示少尿症(尿产生减少)。在一些实施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治疗的个体(1)显示出异常尿酸水平，且(2)每天产生少于400ml的尿(成人)，产生少于0.5ml/kg/h的尿(儿童)，或产生少于1ml/kg/h的尿(婴儿)。

尿酸

在某些情况下，来源于食物或组织周转(细胞核苷酸经历连续周转)的嘌呤(腺嘌呤、鸟嘌呤)在人体中代谢成为其最终氧化产物，尿酸。在某些情况下，鸟嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下又进一步氧化为尿酸；腺苷转化为肌苷，肌苷进一步氧化为次黄嘌呤。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，且进一步氧化为尿酸。在某些情况下，作为反向过程的一部分，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hgprt)拯救鸟嘌呤和次黄嘌呤。

在某些情况下，尿酸的酮式与烯醇式保持平衡，烯醇式在生理ph值下丢失一个质子形成尿酸根。在某些情况下，(例如在血清条件(ph7.40，37℃)下)，约98％的尿酸被离子化为尿酸单钠盐。在某些情况下，尿酸盐是强还原剂和有效的抗氧化剂。在人类中，血浆中约一半抗氧化能力来自尿酸。

在某些情况下，大部分尿酸溶解于血液中并传递至肾，在肾中其通过肾小球过滤及肾小管分泌而排出。在某些情况下，相当一部分尿酸被肾小管再吸收。尿酸转运系统的一种特别特征在于，尽管肾小管功能的净活动为尿酸再吸收，但分子在其通过肾单位期间同时被分泌及再吸收。在某些情况下，再吸收在近端小管的s1及s3段中占优势而分泌在s2段中占优势。在某些情况下，双向转运导致抑制尿酸转运的药物减少而不是增加尿酸的排泄，从而降低其治疗效用。在某些情况下，成年人中的正常尿酸水平(5.1+/-0.93mg/dl)接近尿酸盐溶解度的极限值(在37℃下为约7mg/dl)，这产生精妙的生理性尿酸盐平衡。在某些情况下，女性的正常尿酸范围比男性范围低约1mg/dl。

高尿酸血症

在某些情况下，高尿酸血症的特征在于血液尿酸水平持续长时间地高于正常水平。在某些情况下，血液尿酸盐水平增加可归因于尿酸产生增加(约10-20％)和/或尿酸的肾排泄减少(约80-90％)。在某些情况下，高尿酸血症的病因可包括：

·肥胖症/体重增加

·酒精过量饮用

·饮食中嘌呤摄入过量(食物，如贝类、鱼卵、扇贝、金麦豌豆(peaslentils)、菜豆及红肉，尤其是内脏—脑、肾、肚、肝)

·某些药物，包括低剂量阿司匹林、利尿剂、烟酸、环孢菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、某些高血压药物及某些癌症化疗剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂

·特定疾病状态，尤其是与高细胞转换率相关的疾病状态(如恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癣)，也包括高血压、血红蛋白病症、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、各种肾病、骨髓增生性病症及淋巴组织增生性病症、甲状旁腺功能亢进、肾脏病、与胰岛素抗性及糖尿病相关的病状，和移植接受者中的病状，也可能包括心脏病

·遗传性酶缺陷

·肾功能异常(例如atp转换增加，肾小球尿酸盐过滤减少)

·暴露于铅(铅中毒或“铅中毒性痛风”)。

在某些情况下，高尿酸血症可能无症状，但与以下病状有关：

·痛风

·痛风性关节炎

·泌尿道中的尿酸结石(尿石症)

·尿酸在软组织中的沉积(痛风石)

·尿酸在肾中的沉积(尿酸性肾病)

·肾功能受损，可能引起慢性及急性肾功能衰竭

痛风

患病率

痛风的患病率在过去的二十年中有所增加，在美国影响到20岁及20岁以上人群中的多达2.7％，总共有510余万美国成年人患病。痛风在男性中比在女性中更常见(3.8％或340万男性对比1.6％或170万女性)，男性通常在40多岁及50多岁时发病(但痛风发作可能在青春期后出现，能观察到尿酸水平增加)。观察到痛风的患病率在1990年至1999年期间从千分之2.9增至千分之5.2，大多数增加出现在65岁以上的人群中。痛风发作在女性绝经期之后更常见。在某些情况下，痛风是关节炎最常见的一种形式，占所有关节炎病例的约5％。在某些情况下，肾功能衰竭和尿石症出现在10-18％的患有痛风的个体中，并且是该疾病的发病率及死亡率的常见原因。

主要病因

在大多数情况下，痛风与高尿酸血症有关。在某些情况下，对于任何指定的血浆尿酸盐浓度，罹患痛风的个体比无痛风个体少排泄约40％的尿酸。在某些情况下，尿酸盐水平增加直至达到饱和点。在某些情况下，当达到饱和点时，出现尿酸盐结晶沉淀。在某些情况下，这些硬化的结晶沉积物(痛风石)在关节和皮肤中形成，造成关节炎症(关节炎)。在某些情况下，在关节液(滑液)中和/或关节滑膜(滑液膜)中形成沉积物。这些沉积物的常见区域为大脚趾、脚、踝和手(较少见区域包括耳和眼)。在某些情况下，受累关节周围的皮肤变红且发亮，同时受累区域压痛且触痛。在某些情况下，痛风发作的频率增加。在某些情况下，未经治疗的急性痛风发作导致永久性关节损伤和残疾。在某些情况下，尿酸盐的组织沉积导致：急性炎症性关节炎、慢性关节炎、尿酸盐结晶在肾实质中沉积及尿石症。在某些情况下，痛风性关节炎的发病率在血清尿酸盐水平为7至8.9mg/dl的个体中增加5倍且在水平>9mg/dl(530μmol/l)的个体中增加可达50倍。在某些情况下，患有痛风的个体发生肾功能不全和晚期肾病(即“痛风性肾病”)。在某些情况下，痛风性肾病的特征在于慢性间质性肾病，其由尿酸单钠在髓质中沉积而促发。

在某些情况下，痛风包括急性、单关节、炎症性关节炎的疼痛性发作、尿酸盐结晶在关节中的沉积、尿酸盐结晶在肾实质中的沉积、尿石症(结石在泌尿道中的形成)和肾石病(肾结石的形成)。在某些情况下，继发性痛风在患有癌症，尤其是白血病的个体中发生，并且在患有其他血液病症(例如红细胞增多症、髓样化生等)的个体中发生。

症状

在某些情况下，痛风发作发生极快，首次发作常常在夜晚出现。在某些情况下，症状包括突发性严重关节疼痛及关节区域极度压痛、关节肿胀及关节周围皮肤呈亮红或紫色。在某些情况下，发作罕见地持续5-10天，在发作之间无症状。在某些情况下，发作变得更频繁且可持续较长时间，当病症未加以控制时尤其如此。在某些情况下，发作损害患病关节，导致僵硬、肿胀、运动受限和/或持续性轻度至中度疼痛。

治疗

在某些情况下，通过减少尿酸的产生来治疗痛风。在某些情况下，通过增加尿酸的排泄来治疗痛风。在某些情况下，利用以下药物来治疗痛风：urat1、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(pnp)抑制剂、尿酸转运体(urat)抑制剂、葡萄糖转运体(glut)抑制剂、glut-9抑制剂、溶质运载蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(slc2a9)抑制剂、有机阴离子转运体(oat)抑制剂、oat-4抑制剂或其组合。一般而言，痛风治疗的目标为i)减少急性发作的疼痛、肿胀和持续时间，及ii)预防以后发作及关节损伤。在某些情况下，使用治疗组合成功地治疗痛风发作。在某些情况下，痛风是最易治疗的关节炎形式之一。

i)治疗痛风发作。在某些情况下，与痛风急性发作相关的疼痛和肿胀可用以下药物处理：例如醋氨酚、类固醇、非固醇类抗炎药(nsaid)、促肾上腺皮质激素(acth)或秋水仙素。在某些情况下，适当的药物使痛风在12至24小时内得到控制并且在几天之后停止治疗。在某些情况下，药物与休息、流体摄取增加、冰敷、抬高和/或保护累及区域结合使用。在某些情况下，上述治疗并不预防复发性发作，并且不影响异常尿酸代谢的潜在病症。

ii)预防以后发作。在某些情况下，使血清尿酸水平降至饱和水平以下是预防再次痛风发作的目标。在一些情况下，通过减少尿酸产生(例如别嘌呤醇)或用排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆)增加尿酸排泄来实现此目标。

在某些情况下，别嘌呤醇抑制尿酸形成，导致血清和尿中的尿酸水平均降低并且在2至3个月以后变得完全有效。

在某些情况下，别嘌呤醇为次黄嘌呤的结构类似物(不同之处仅在于第7位和第8位处的碳与氮原子的转位)，其抑制黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶为负责次黄嘌呤转化为黄嘌呤及黄嘌呤转化为尿酸的酶。在某些情况下，其代谢成为相应的黄嘌呤类似物——别黄嘌呤(羟嘌呤醇)，后者也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。在某些情况下，别黄嘌呤尽管在抑制黄嘌呤氧化酶上更有效，但因口服生物利用度较低而在药学上不太被接受。在某些情况下，已有关于使用别嘌呤醇由于超敏反应、骨髓抑制、肝炎和血管炎而导致致命反应的报道。在某些情况下，副作用的总发生率可以是用该药物治疗的所有个体的20％。在引入别嘌呤醇之后的20年中，尿酸代谢病症的治疗没有明显进展。

在某些情况下，排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆)增加尿酸排泄。在某些情况下，丙磺舒使肾小管分泌的尿酸增加，并且当长期使用时，动员尿酸盐的体内储存。在某些情况下，25-50％用丙磺舒治疗的个体未能实现血清尿酸水平降至<6mg/dl。在某些情况下，对丙磺舒不敏感是由药物耐受不良、伴随的水杨酸盐摄取及肾损伤而引起的。在某些情况下，三分之一的个体发生对丙磺舒的耐受不良。在某些情况下，排尿酸剂的给药也导致尿结石、胃肠道梗阻、黄疸及贫血。

铅中毒或“铅中毒性痛风”

在某些情况下，过度暴露于铅(铅中毒)导致“铅中毒性痛风”，这是一种铅诱发的高尿酸血症，原因在于铅抑制肾小管尿酸盐输送而导致尿酸的肾排泄减少。在某些情况下，超过50％的罹患铅性肾病的个体患有痛风。在某些情况下，铅中毒性痛风的急性发作在膝中比在大脚趾中更常出现。在某些情况下，肾病在铅中毒性痛风中比在原发性痛风中更常见且更严重。在某些情况下，治疗由使个体避免进一步暴露于铅、使用螯合剂移除铅及控制急性痛风性关节炎和高尿酸血症组成。在某些情况下，铅中毒性痛风的特征在于其发作频率比原发性痛风低。在某些情况下，铅相关性痛风出现在绝经前女性中，其较少出现非铅相关性痛风。

莱-萘二氏综合征

在某些情况下，莱-萘二氏综合征(lns或萘恩综合征)在100,000例活产中约有一例患病。在某些情况下，lns由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hgprt)的遗传性缺乏造成。在某些情况下，lns为x连锁的隐性疾病。在某些情况下，lns存在于新生男婴中。在某些情况下，该病症导致严重痛风、肌肉控制不良及中度精神发育不全，其在出生后的第一年中出现。在某些情况下，该病症也导致在出生第二年开始出现自残行为(例如咬唇及手指、撞头)。在某些情况下，该病症也在关节中导致痛风样肿胀及严重的肾问题。在某些情况下，该病症导致神经学症状，包括扮鬼脸、非自主扭动以及类似于亨廷顿病中所见的手臂及腿的重复运动。患有lns的个体预后不良。在某些情况下，未经治疗的患有lns的个体的预期寿命短于约5年。在某些情况下，经治疗的患有lns的个体的预期寿命长于约40岁。

高尿酸血症及其他疾病

在某些情况下，高尿酸血症见于患有心血管疾病(cvd)和/或肾病的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于出现以下情况的个体中：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高和/或c反应蛋白水平升高。在某些情况下，高尿酸血症见于患有肥胖症(例如向心性肥胖)、高血压、高脂血症和/或空腹血糖降低的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于患有代谢综合征的个体中。在某些情况下，痛风性关节炎指示急性心肌梗死的风险增加。在一些实施方案中，向个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于降低与高尿酸血症有关的疾病或病状的相关临床事件的可能性，该疾病或病状包括但不限于：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高和/或c-反应蛋白水平升高。

一个实施方案提供一种治疗或预防个体中以异常的组织或器官尿酸水平为特征的病状的方法，包括向该个体施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。另一个实施方案提供该方法，其中该病状为痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hprt)缺乏症或其组合。另一个实施方案提供该方法，其中该病状为痛风。

另一个实施方案提供该方法，进一步包括施用有效治疗痛风的第二药剂。另一个实施方案提供该方法，其中第二药剂为urat1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。另一个实施方案提供该方法，其中第二药剂为2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸、别嘌呤醇、非布索坦、fyx-051或其组合。

在一些实施方案中，向罹患需要用利尿剂治疗的疾病或病状的个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，向罹患需要用利尿剂治疗的疾病或病状的个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸，其中该利尿剂引起尿酸盐的肾潴留。在一些实施方案中，该疾病或病状为充血性心力衰竭或原发性高血压。

在一些实施方案中，向个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于改善运动性或改善生活质量。

在一些实施方案中，向个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于治疗或减少癌症治疗的副作用。

在一些实施方案中，向个体施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于降低顺铂的肾毒性。

降低血清尿酸水平的方法

在一些实施方案中，本文提供了通过施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸来降低血清尿酸水平的方法。在一些实施方案中，降低哺乳动物的血清尿酸水平的方法包括施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，降低人的血清尿酸水平的方法包括向人施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于100mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些实施方案中，该方法包括施用少于50mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用少于150mg、少于125mg、少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于45mg、少于40mg、少于35mg、少于30mg、少于25mg、少于20mg、少于10mg或少于5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于2mg或少于1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用不超过150mg、不超过125mg、不超过100mg、不超过90mg、不超过80mg、不超过70mg、不超过60mg、不超过50mg、不超过45mg、不超过40mg、不超过35mg、不超过30mg、不超过25mg、不超过20mg、不超过10mg或不超过5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该用于降低血清尿酸水平的方法包括施用不超过2mg或不超过1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在某些实施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该方法包括施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在其他实施方案中，该方法包括施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用约150mg、约125mg、约100mg、约90mg、约80mg、约70mg、约60mg、约50mg、约45mg、约40mg、约35mg、约30mg、约25mg、约20mg、约10mg或约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该用于降低血清尿酸水平的方法包括施用约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或约0.5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在一些实施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些实施方案中，该方法包括施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用少于150mg/天、少于125mg/天、少于100mg/天、少于90mg/天、少于80mg/天、少于70mg/天、少于60mg/天、少于50mg/天、少于45mg/天、少于40mg/天、少于35mg/天、少于30mg/天、少于25mg/天、少于20mg/天、少于10mg/天或少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于2mg/天或少于1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用不超过150mg/天、不超过125mg/天、不超过100mg/天、不超过90mg/天、不超过80mg/天、不超过70mg/天、不超过60mg/天、不超过50mg/天、不超过45mg/天、不超过40mg/天、不超过35mg/天、不超过30mg/天、不超过25mg/天、不超过20mg/天、不超过10mg/天或不超过5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该用于降低血清尿酸水平的方法包括施用不超过2mg/天或不超过1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在某些实施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用约40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该方法包括施用约20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在其他实施方案中，该方法包括施用约5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些实施方案中，该降低血清尿酸水平的方法包括施用约150mg/天、约125mg/天、约100mg/天、约90mg/天、约80mg/天、约70mg/天、约60mg/天、约50mg/天、约45mg/天、约40mg/天、约35mg/天、约30mg/天、约25mg/天、约20mg/天、约10mg/天或约5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些实施方案中，该用于降低血清尿酸水平的方法包括施用约4mg/天、约3mg/天、约2mg/天、约1mg/天或约0.5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低至少4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低至少4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低约0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低约0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低约1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低约2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平降低约3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低约0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低约0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低约1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低约2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平降低约3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低约0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低约0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低约1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低约2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平降低约3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平降低约4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少60％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小时之后，血清尿酸水平从基线降低约60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小时之后，血清尿酸水平从基线降低约60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小时之后，血清尿酸水平从基线降低约60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约60％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时、48小时、54小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时或120小时，血清尿酸水平从基线降低约70％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少5％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少8％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少15％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少10％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸之后，血清尿酸水平从基线降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些实施方案中，在施用约40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小时之后，血清尿酸水平从基线降低至少20％。

试剂盒

本文所述的化合物、组合物及方法提供用于治疗病症如本文所述的病症的试剂盒。这些试剂盒包含处于容器中的一种或多种本文所述的化合物或组合物，且任选地包含教导根据本文所述的各种方法和方式使用该试剂盒的说明书。这些试剂盒也可包括信息，如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等等，其指示或确定该组合物的活性和/或优点，以及/或者其描述对于医疗服务提供者有用的给药、施用、副作用、药物相互作用或其他信息。此类信息可基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究以及基于人类临床试验的研究。本文所述的试剂盒可被提供、销售和/或推广至健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方人员(formularyofficial)等。在一些实施方案中，也可直接向消费者销售试剂盒。

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于诊断和用作研究试剂。例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸单独或与其他化合物组合可在差示和/或组合分析中用作阐明在细胞及组织内表达的基因的表达模式的工具。作为一个非限制性实例，将用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式与未用化合物处理的对照细胞或组织进行比较，并且分析所产生的模式的差示基因表达水平，因为这些模式涉及到例如所研究的基因的疾病相关性、信号传导路径、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能。可在存在或不存在影响表达模式的其他化合物的情况下对受刺激或未受刺激的细胞进行这些分析。

除用于人类治疗外，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其制剂可用于伴侣动物、外来动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。

实施例

以下所提供的实施例和制备进一步阐明并例示本发明。以下实施例的范围不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制备

如美国临时专利申请61/355,491和pct/us11/40585中所述以及如以下所述制备2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

步骤a

在130℃下，将3-溴-4-氯吡啶(10.0g，52mmol)和硫化钠(12.2g，156mmol)在dmf(100ml)中的混合物搅拌2小时。在冰水浴中冷却该混合物，并在剧烈搅拌下滴加hcl水溶液(6n，45ml)。所得黄色糊状物在水浴(80℃)上使用旋转蒸发浓缩至干。所得黄色固体用甲醇(4×50ml)萃取，浓缩合并的萃取物，得到黄色固体(9.5g，96％)。

步骤b

在60℃下，将3-溴吡啶-4-硫醇(步骤a，4.75g，25mmol)、2-溴异丁酸乙酯(9.75g，50mmol)和碳酸钠(7.95g，75mmol)在dmf(50ml)中的混合物搅拌1小时。反应混合物在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。用水(2×100ml)和饱和氯化钠(100ml)洗涤有机层。用乙酸乙酯(2×100ml)反萃取水性洗涤液。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过正相色谱法(含0-25％乙酸乙酯的己烷的梯度)纯化，得到呈浅黄色油状的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(6.6g，88％)。

步骤c

向(4-氰基萘-1-基)硼酸和pd(dppf)cl2的混合物中添加2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯在thf、乙腈和碳酸钠中的溶液。通过氮气鼓泡1分钟使所得混合物脱气，并在微波辐射下加热至150℃维持30分钟。将混合物加载至isco加样柱上，并且在isco柱上用含0-100％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。

步骤d

向2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯中加入甲醇和氢氧化钠，并在环境温度下搅拌2小时。通过旋转蒸发缩减体积。在搅拌下向残余物中加入hcl(6n水溶液)，直至ph6，导致形成白色沉淀物，通过过滤分离该沉淀物。用水洗涤固体，风干，并在真空下干燥(p2o5)过夜，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm13.22(bs,1h),8.61(s,1h),8.34-8.39(m,2h),8.02(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.74-7.79(m,2h),7.60(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.44-7.53(m,2h),1.61(s,3h),1.54(s,3h)。

ms(m/z),m+1,349.14

实施例2：采用urat1-模型试验的评估

如atcc所述，使hek293人胚肾细胞(atcc#crl-1573)在emem组织培养基中，在5％co2及95％空气气氛下繁殖。如制造商所述，使用l2000转染试剂(invitrogen)，用模型urat1构建体转染hek293细胞。24小时后，将经转染的细胞分至10cm组织培养板中并生长1天，之后用含有最终浓度为0.5mg/ml的g418(gibco)的新鲜生长培养基置换该培养基。约8天后选择抗药性集落，并接着检测¹⁴c-尿酸转运活性。将hek293/urat1-模型细胞以每孔125,000个细胞的密度接种于已用聚-d-赖氨酸包被的96孔板上。

使细胞在培养箱中在37℃下生长过夜(20-26小时)。使培养板达到室温，并用250μl洗涤缓冲液(125mm葡糖酸钠、10mmhepesph7.3)洗涤一次将培养基洗出。将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或载体与¹⁴c-尿酸一起添加于测定缓冲液中，使得最终浓度为125μm尿酸且比活性为54mci/mmol。测定缓冲液为125mm葡糖酸钠、4.8mm葡糖酸钾、1.2mm磷酸二氢钾、1.2mm硫酸镁、1.3mm葡糖酸钙、5.6mm葡萄糖、25mmhepes，ph7.3。培养板在室温下温育10分钟，然后用50μl洗涤缓冲液洗涤3次，并用250μl洗涤缓冲液洗涤3次。添加microscint20闪烁液并在室温下温育培养板过夜至平衡。然后在topcount读板器上读取培养板，得到ec50值。(参见enomoto等人，nature,2002,417,447-451和anzai等人，j.biol.chem.,2004,279,45942-45950)。

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸根据以上对于urat-1模型所述的方案进行检测。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的ec50值≤0.05μm。

实施例3：单一剂量的i期临床试验

根据以下所述的临床试验对2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行研究。

研究

在健康成年男性志愿者中进行随机的、双盲的、以安慰剂为对照的i期研究，以评价单一剂量的urat1抑制剂的安全性、耐受性、药代动力学和初步食物影响。

目的

评价以单一剂量口服片剂后的安全性、耐受性、药代动力学和排尿酸作用以及食物对生物利用性的影响。

研究计划/研究设计

受试者按以下剂量接受单一口服剂量的活性剂或安慰剂：

第1组：2mg(禁食)；

第2组：5mg(禁食)；

第3组：5mg(进食)；

第4组：20mg(禁食)[前哨(sentinel)给药]；

第5组：20mg(进食)；

第6组：40mg(禁食)

研究内容

受试者

48名受试者分成6个剂量组，每组8名受试者，以3:1的比例随机接受活性剂(每组6名)或安慰剂(每组2名)。所有研究程序都是相同的，不论受试者是接受活性剂还是安慰剂。受试者参与的总持续时间，包括筛选期，为约2-4周，并且在整个研究期间从每名受试者中采集的血液总体积<500ml(少于无偿献血中通常采集的量)。

研究药物

5mg和20mg，活性剂和安慰剂，包装在35粒装hdpe瓶中的片剂，存放在受控的室温(15-30℃)下。安慰剂片剂被设计成与活性剂片剂相匹配——相同大小、形状、味道和颜色，并含有相同的辅料。2mg以口服溶液给药。

参与标准

入选标准：

健康成年男性，年龄18-45岁，体重>50kg，并且bmi为18-30kg/m²。

所有实验室参数(化学、血液、尿分析)均在正常范围内；sua≥5mg/dl。

受试者无临床上显著的疾病，并通过了正常的身体检查，包括正常的血压(90-140/50-90mmhg)、心率(50-100bpm)、体温(35.0-37.5℃)和呼吸速率(8-20bpm)，并且无心电图异常。

排除标准：

在给药1周以内患有任何疾病，或hiv、hepb或hepc阳性。

有肾结石，显著的代谢、血液、肺部、心血管、胃肠道、神经系统、肝脏、肾脏、泌尿系统、精神病症，心脏异常的病史，或最近3个月内动过大手术。

在之前的3个月内捐献过血液或血浆，或接受过研究性治疗。

在之前的14天内接受过任何药物治疗，包括处方药/otc药或草药制剂。

有药物成瘾、过量饮酒、大量饮用咖啡因史，在之前的30天内使用过烟草产品，和/或拒绝在研究期间戒烟、戒酒、戒咖啡因。

拒绝在研究期间避免剧烈运动。

对研究性产品中的任何成分具有变态反应或超敏反应的受试者。

研究活动概要/事件日程表

图1a示出了事件日程表的示意图。

筛选访问：第-21天至第-3天

获得书面知情同意书后，对受试者进行筛选以确认研究资格。

预治疗：第-2天至第-1天

受试者在给药前约48小时获准进入cru，并继续留在该中心直至所有研究评价完成，期间在适当的时间供应标准化的餐食。

在从给药前24小时开始的第-1天进行以下事项：

按以下间隔采集尿液(总采集量)：-24至-18、-18至-12、-12至0小时；

于-24、-18和-12小时采集血清样品。

治疗期：第1天至第4天

在治疗期间进行以下事项：

·第1天上午向受试者施用约240ml的室温水。

禁食：受试者在过夜禁食>10小时后给药，并保持禁食直至给药后>4小时。

进食：受试者过夜禁食>10小时，随后在用完标准的中等脂肪的早餐(没有高果糖谷物糖浆)后30分钟给药。

·血浆样品采集于：

-0.5(给药前)；

0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、54、60和72小时(给药后)

·给药后4小时采集另外的血浆样品(20ml)(代谢物检测)

·按以下间隔采集尿液样品(总采集量)：

给药后0至6、6至12、12至24、24至36、36至48、48至60和60至72小时。

·血清样品采集于：

给药后0小时(给药30分钟以内)、6、12、24、30、36、48、54、60和72小时。

冷冻(-20℃)并储存pd样品；来自某一给定受试者的所有样品在一次分析运行中进行分析。

研究结束

受试者继续留在研究地点，直至第4天上午采集完所有计划内的样品。受试者在所有研究相关程序和评价完成后离开。

受试者于第8±1天返回研究地点接受随访，进行体检、生命体征、ecg、安全性实验室检测、ae和伴随用药。

不良事件、严重不良事件，以及从试验中排除

不良事件(ae)是与使用药物相关的任何不良医疗事件，不论是否被认为与药物有关。不良事件在整个研究中持续监测。

ae的严重程度应被认定为轻度、中度、重度或危及生命的。ae与研究药物的关系应被认定为不相关、不太可能或可能的。

严重不良事件(sae)是导致以下结果的任何ae：死亡、危及生命的ae、住院、持续或显著的残疾/失能或基本破坏了行使正常生命功能的能力，或者先天性异常/出生缺陷。

受试者可以因违反协议、严重的ae、临床上显著的实验室参数变化或应受试者的要求而退出。在给药后退出的受试者不予替换。

结果的评价

对药代动力学(pk)、药效学(pd)以及安全性与不良事件进行评价。所有具有可评价的pk数据的给药受试者组成pk群体。所有给药受试者组成安全性群体。所有采样时间与给药的开始(受试者服用第一片)相关。

实施例4a：第1组的单一剂量临床试验结果。

根据如实施例3所述的临床试验，对2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行研究。

第1组(2mg，禁食)中八名受试者的结果如下所示。受试者1和2接受安慰剂；受试者3-8接受活性剂。

给药后0-72小时的绝对sua浓度(mg/dl)如下表所示，并以图形的形式在图2a中呈现。

给药后0-72小时的sua(从基线)改变的％如下表所示，并以图形的形式在图2b中呈现。

实施例4b：第2组的单一剂量临床试验结果