本发明涉及一种通窍化栓颗粒及其制备方法，属于中药制剂技术领域。
背景技术：
中风又称脑卒中、脑血管意外，是各种血管性病因引起的脑部局灶性损害的综合征，其中缺血性中风占中风患者的80％。中风是老年人的常见病、多发病，亦是威胁人类健康的常见病、多发病，该病具有发病急、发展快、变化多、发病率高，死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多的“四高一多”特点。中风发病率随年龄的增大而显著升高，发达国家65岁以上的老年人口的比例增加，而发展中国家在今后20年内60岁以上的老年人口的比例将增加1倍，这种情况加剧了中风发病的增长。中风的病死率在近几十年内虽略有下降，但仍然居高不下。在世界范围内中风为第二大高病死率疾病，28天内病死率男性为15％～49％，女性为18％～57％，在中国病死率男性为28％，女性为37％。而在中风的存活者当中，只有10％的病人可完全恢复正常功能，48％的病人遗有偏瘫，22％的病人无法行走，24％～53％的病人完全或部分生活不能自理，给患者家庭和社会带来沉重负担。近年来，随着人口老年化程度的加剧，中风已成为一个备受关注的社会问题，因此，治疗中风药物具有较大的药品需求市场。因此，治疗中风药物具有较大的药品需求市场。中医药及民族医药在中风先兆期、恢复期、后遗症的康复治疗及防止中风再次发作，减轻致残机率和因残疾所带来的后果方面有独特效果，使残疾者的残存功能和潜在能力在治疗后获得最大的发挥，获得生活能力和工作能力，重返家庭和社会，平等地享受人类的各种权利，提高生活质量有其独道疗效和特色。因此，为了更好地发挥民族药材资源的特色，扩大其使用领域并对其民族医药及民族药材资源进行综合利用。同时亦为临床医生及患者提供了安全、有效、质量可控的药物。这为通窍化栓颗粒的研究开发奠定了良好的市场基础。本品处方来源于我省少数民族民间验方，亦是医院临床用方，具有很好的临床应用基础，通过相关大量文献检索，处方中药味在治疗中风的均有临床研究应用，部分药味在已有国家标准品种中均有应用，且各药味均无特殊不良反应。立项前通过专利检索，通窍化栓颗粒处方、工艺和剂型均无人申请专利，不存在有专利权属状态，另通过其他查新亦无相关文献报道
技术实现要素：
本发明的目的是：提供一种通窍化栓颗粒及其制备方法，以克服现有技术的不足。
本发明的技术方案
一种通窍化栓颗粒，它主要由下列质量份的原料药制成：大血藤350-450份，飞龙掌血350-450份，天麻150-250份，水菖蒲250-350份，血三七250-350份，水蛭50-150份，狗脊250-350份，黄芪300-350份。
前述的通窍化栓颗粒中，原料药的用量优选为大血藤400g，飞龙掌血400g，天麻200g，水菖蒲300g，血三七300g，水蛭100g，狗脊300g，黄芪333.3g。
前述的通窍化栓颗粒中，取水蛭粉粹成细粉，并通过80-100目过筛，备用；将上述其余药材加水煎煮3次，滤过；然后合并滤液，滤液减压浓缩至60℃相对密度为1.32.-1.35的浸膏，然后加入水蛭粉及适当辅料混匀、制粒、干燥、整粒即得。
前述的通窍化栓颗粒中，煎煮加入水量为对应药材的8倍，每次煎煮时间为1.5小时。
前述的通窍化栓颗粒中，合并滤液吼，将滤液静置过夜，取其上清液再进行减压浓缩工序。
前述的通窍化栓颗粒中，所述减压浓缩的环境条件为-0.06～-0.08mpa，80℃。
前述的通窍化栓颗粒中，所述辅料包括可溶性淀粉和阿斯巴甜。。
与现有技术相比较，本发明的通窍化栓颗粒由通窍化栓汤为基础研制的治疗脑卒中的制剂，通窍化栓汤是源于贵州苗族地区人民在与疾病作斗争的漫长历史过程中创造、经过长期实践而成的治疗中风病的一良方。其组方由大血藤、飞龙掌血、土三七、金毛狗脊等苗药组成。具有活血化瘀，舒筋活络之效。在中风病的治疗中显示出明显优势，临床应用表明该复方制剂对治疗缺血性脑血管病有较好的疗效。
附图说明
附图1是本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面对本发明进一步的详细说明，但不作为对本发明的任何限制。
1、制备工艺
1.1处方
1.2制备工艺
【制法】以上八味药材，取水蛭粉碎成细粉，备用；其余七味药材加8倍量水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液，减压浓缩(-0.06～-0.08mpa，80℃)至相对密度为1.32～1.35(60℃)的浸膏，加入水蛭粉及可溶性淀粉350g、阿斯巴甜10g，混匀，制粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。
1.3工艺流程图，见附图1
2、生产工艺研究
2.1药材鉴定与前处理
(1)大血藤：本品为木通科植物大血藤sargentodoxacuneata(oliv.)rehd.etwils.的干燥藤茎。秋、冬二季采收，除去侧枝，截断，干燥。
(2)飞龙掌血(见血飞)本品为芸香科植物飞龙掌血t0ddaliaasiatica(l.)lam.干燥根皮。全年均可采挖。挖取根，洗净，剥取根皮，晒干。本品亦为我省少数民族用药。
(3)天麻本品为兰科植物天麻gastrodiaelatabl.的干燥块茎。立冬后至次年清明前采挖，立即洗净，蒸透，敞开低温干燥。
(4)水菖蒲本品为天南星科植物菖蒲acoruscalamusl.的根茎，全年均可采挖，洗净泥沙，除去须根，鲜用或晒干。本品亦为我省少数民族用药。
(5)血三七本品为菊科植物菊叶三七gynurajaponica(thunb.)juel的新鲜或干燥根茎，夏、秋二季采挖，除去杂质，洗净，鲜用或干燥。本品亦为我省少数民族用药。
(6)水蛭本品为水蛭科动物蚂蟥whitman、水蛭hirudonipponicawhitman或柳叶蚂蟥whitmanac-ranulatawhitman的干燥全体。夏、秋二季铺捉，用沸水烫死，晒干或低温干燥。
(7)狗脊本品为蚌壳蕨科植物金毛狗脊cibotiumbarometz(l.)j.sm.的干燥根茎。秋、冬二季采挖，除去泥沙，干燥；或去硬根、叶柄及金黄色绒毛，切厚片，干燥，为“生狗脊片”；蒸后晒至六、七成干，切厚片，干燥，为“熟狗脊片”。
(8)黄芪本品为豆科植物蒙古黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜荚黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根和根头，晒干。
(9)可溶性淀粉本品呈白色或微黄色粉末，无结块，无肉眼可见的外来杂质。
2.2工艺路线确定
2.2.1药材提取方式确定
结合处方中各药材的性质和临床应用特点，本制剂提取部分决定采用水提法，并用水提浸膏进行了药理实验，以确定水提工艺的合理性。
2.2工艺研究
2.2.1药材粉碎工艺考察：本品处方中水蛭含有活血成分水蛭素、多种氨基酸及微量元素具有抗凝血及改善微循环的作用，以粉末入药，实验研究表明，其粉碎后过100目的出粉率均在98％以上，收率理想。故制剂中我们以净药粉投料，并选择过80目筛为工艺参数。
2.2.2水提工艺优选
2.2.2.1因素水平确定：影响水提的因素主要有以下几个方面：加水量、提取时间、提取次数等。因此我们对这三个主要因素进行了3因素3水平的正交考察，以优选最佳工艺参数。正交试验的因素水平表见表：
表1水提正交试验因素水平表
2.2.2.2指标选择以提取物中天麻素的提取量作为正交试验评价指标；处方中药材还含有酚类、萜类、生物碱等脂溶性活性成分，为了充分反映提取效果，我们测定提取物中的天麻的含量，并以其作正交试验评价指标；另外，干膏收率也是评价提取效果的常规指标，它直接影响日服剂量和单服剂量的规定，故规定这个指标的权衡分为30分。本试验拟采用综合评分法进行工艺条件优选，天麻素为方中有效成分，能直接反映提取效果，故规定这个指标的权衡分为70分。
2.2.2.3样品制备：取1/10处方量药材，部分药材经水煎煮提取后，药液用300目滤布过滤后，浓缩并定容至100ml。备用。
2.2.2.4干膏收率测定：精密取浓缩后的药液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置干燥器中放置30分钟，称重，计算干膏收率。
表9水提正交试验结果表
注：干膏收率评分＝(干膏收率/最大干膏收率)×30
天麻素提取量评分＝(天麻素提取量/最大天麻素提取量)×70
综合评分＝干膏收率评分+天麻素提取量评分
表10水提方差分析表
注：f0.05(2,2)＝19.00；f0.01(2,2)＝99.00
从表9、10分析结果可知，各因素作用主次为b＞c＞a；b因素有显著性差异，a因素中a2＞a3＞a1，所以选择a2；b因素中b1＞b2＞b3，所以选择b1；c因素中c1＞c2＞c3，所以选择c1，因此最佳工艺为a1b1c1。考虑到生产成本，所以以加8倍量水，提取3次，每次提取1.5小时。
2.3、浓缩工艺研究浓缩方法通常有两种，即为常压浓缩和减压浓缩。根据生产条件，为了尽量多的保留有效成分，减少浓缩时间，降低浓缩时药液温度，本品水提液采用减压浓缩。
2.3.1浓缩工艺研究：水煎液浓缩通常有两种方法，即常压浓缩和减压浓缩，我们对这两种方法作了比较试验。试验结果表明，减压浓缩对水提液中总黄酮的提取量破坏最小，且减压浓缩所需时间短，结合试验结果，我们将本工艺中的浓缩方式定为减压浓缩，其工艺参数为：-0.06～-0.08mpa，80℃；浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的浸膏。
2.3.2制粒工艺研究：试验过程中，考虑到处方中水蛭以生粉入药，我们将取浓缩后的浸膏与水蛭细粉，再加适量的淀粉和阿司巴甜，混匀后干燥，打粉，用90％乙醇制粒，试验结果表明，此方法无法制粒，由于油性太大。后将稠浸膏与适量的淀粉混匀后干燥，粉碎，再与水蛭细粉和阿司巴甜混合，加90％乙醇制粒，在50℃的温度下干燥，结果颗粒抗潮能力较好。因此，制粒就用此工艺。
2.4制剂成型工艺研究
2.4.1内容物休止角测定：取减压干燥的稠浸膏与适量的淀粉和阿司巴甜混匀后干燥，粉碎，再与水蛭细粉混合，加乙醇制粒，在50℃的温度下干燥，整粒后采用固定漏斗法测定其休止角，测定结果表明，本品颗粒流动性良好，适于复合膜包装。
2.4.2内容物临界相对湿度测定：经测定，本品颗粒的临界相对湿度约为60％，所以在生产本品时，颗粒贮存环境的相对湿度只要控制在60％以内即可，这个条件一般gmp车间均能达到。
2.5中试研究结果和质量检测结果
2.5.1中试研究及工艺验证
取3批10倍以上处方药材，按上述制剂工艺进行中试生产及工艺验证，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测。
中试验证结果
中试生产结果表明，本产品各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合产业化生产。
2.6评价
本品提取工艺采用水提法，由水提干浸膏的初步药效学试验结果和成品药理学试验结果可知，本品药理作用明显、安全性好，说明本品工艺合理。工艺研究和中试研究表明，本品工艺稳定,过程可控,说明工艺可行。
综上所述，以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其效物界定。