用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法与流程

本申请为分案申请，原申请的申请日为2010年12月23日，申请号为201080066943.4(pct/us2010/062068)，发明名称为“用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法”。

本申请根据35usc119(e)要求于2010年3月22号提交的美国临时申请申请第61/316,263号的权益，所述申请的全部内容通过引用结合于本文中。

发明领域

在不同的实施方案中，本发明涉及用于治疗各种激素依赖的病况的组合物和方法，所述组合物和方法避免了肝毒性。在数个实施方案中，本发明涉及具有减少的肝毒性的19-去甲类固醇孕酮受体调节剂。在另一个实施方案中，本发明涉及尤其避免抗孕酮(antiprogestin)的首过代谢的将抗孕酮给予有需要的患者的方法。

发明背景

已良好证明类固醇激素孕酮对生殖系统的作用。例如，孕酮对于建立和保持妊娠极其重要并对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统之外的组织的作用已报道但较少良好表征。

抗孕酮——抑制孕酮作用的化合物，在生育以及多种病况和疾病(例如乳腺癌和子宫内膜异位(endometriosis))的药物调节的用途中具有相当潜力。第一种报道的抗孕酮米非司酮(ru486)，为对孕酮受体和糖皮质激素受体两者具有强亲和力并具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性的许多19-去甲睾酮(nortestsosterone)衍生物之一。还已合成了基于19-去甲睾酮骨架的多种抗孕酮。

有几个缺点与已知的抗孕酮的使用相关，使其对于长期给药较不理想。若可改良与抗孕酮治疗相关的这些和其它限制，则会在激素依赖的病症的治疗中产生重要进展。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供了具有强烈的抗孕酮活性、极小的抗糖皮质激素活性和减少的肝毒性的新类固醇。更特别地，本发明提供了具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：r¹可在对位、邻位或间位并为包括但不限于以下的官能团：烷基；烯基；环烷基；环烯基；芳基；h；ch3so；ch3so2；酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；烷氧基(例如-och3、-o(ch2)2ch3、-o-ch2-ch=ch2)；硫代烷氧基；硫代烷基(例如-sch3)酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)；si(ch3)3；；；；其中x和y为酰基的；或优选包含至少一个氮原子的杂环(例如氮杂环丙烷基(或)、氮杂环丙烯基(azirinyl)(或)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙氧基吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、吡咯()、哌啶基、乙氧基哌啶基、吡啶基()、吗啉基、乙氧基吗啉基、嗪基、哌嗪基()、取代的哌嗪基(、)、二嗪基和唑例如吡唑())。r²为包括但不限于以下的官能团：氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(akoxy)(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基(cypionyloxy)、s-烷基、s-cn、s-酰基和-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)在内的官能团。r³为包括但不限于以下的官能团：烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)和酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基。r⁴为包括但不限于氢和烷基的官能团。最后，x为包括但不限于以下的官能团：=o、其中r5为氢或烷基的=n-or5、oh、ch2、oalk1和ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基(aralalkyl)，条件是若r¹在对位并且为-och3、-sch3、-nc4h8、-nc5h10、-nc4h8o、-cho、-ch(oh)ch3、-coch3、-o(ch2)2nc4h8或-o(ch2)2nc5h10，则x不为=o或=n-or5，其中r5为氢或烷基。

在相关的实施方案中，本发明提供了一种方法，其中通式i的化合物(或包含通式i的化合物的药物组合物)用于治疗需要此类治疗的患者中的多种激素(即雌激素和/或孕酮)依赖的病况。在相关的实施方案中，长期给予通式i的化合物以治疗慢性的激素依赖的病况。在另一个相关的实施方案中，通过包括口服给予(即给予受试者的胃肠道)在内的任何途径来给予通式i的化合物。在优选的实施方案中，通式i的化合物给予至阴道粘膜用于慢性的激素依赖的病况的长期治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供了给予一种或多种抗孕酮的组合物(或包含一种或多种抗孕酮的药物组合物)的方法，其避免了肝毒性。所述抗孕酮可为任何抗孕酮(例如所述抗孕酮可为选择性孕酮受体调节剂(sprm)、通式i的化合物或抑制孕酮作用的任何其它化合物)，只要抗孕酮以有效治疗孕酮依赖的病况的量给予。

在相关的实施方案中，提供了一种治疗需要此类治疗的患者中多种激素依赖的病况的方法，所述方法包括通过避免首过代谢的途径给予包含一种或多种抗孕酮的组合物。优选所述组合物通过选自以下的途径给予：皮肤、舌下/口腔、血管内、肌内、皮下、吸入、直肠、阴道、子宫内和局部。最优选地，所述组合物局部给予阴道粘膜用于一种或多种激素依赖的病况的治疗。

可通过本发明的组合物治疗的激素依赖的病况包括但不限于：子宫内膜异位及其相关疼痛、子宫内膜异位症(adenomyosis)、卵巢子宫内膜瘤、痛经、内分泌激素依赖的肿瘤、子宫纤维瘤、子宫内膜过度增殖、卵巢癌、子宫颈癌和乳腺癌。本发明的组合物还可用于诱导月经、引产和避孕。

附图简述

图1阐述了在比格犬(beagle)中按25mg剂量口服给予和阴道给予cdb-4124或cdb-4453后cmax(峰值血清浓度)和曲线下面积(auc)的比较。

图2阐述了在口服给予12.5mg、25mg和50mg剂量的cdb-4124后对proellex(cdb-4124)和其单脱甲基化代谢产物cdb-4453观察到的真实cmax以及3mg、6mg和9mg剂量的预测cmax。图2还阐述了在阴道给予12.5mg、25mg和50mg剂量的cdb-4124后，对proellex(cdb-4124)及其单脱甲基化代谢产物cdb-4453观察到的真实cmax。

图3阐述了在皮下注射和口服给予cdb-4124后雌二醇预处理的幼兔中对孕酮诱导的子宫内膜增殖的抑制的对比。

图4比较在存在孕酮的情况下当口服递送时对比当递送至雌二醇预处理的幼兔的阴道粘膜时三种剂量的cdb-4124的抗孕酮作用，如通过mcphail指数的减少所测量。单独用孕酮治疗(溶媒对照)提供促孕酮活性的基线测量。

发明详述

尽管本发明能够以不同的形式体现，但作出几个实施方案的以下描述，条件是本公开内容应认为是本发明的例证，且不意图将本发明限于所阐述的特定实施方案。标题仅出于便利而提供且不应理解为以任何方式限制本发明。任何标题下阐述的实施方案可与任何其它标题下阐述的实施方案组合。

应理解的是可由本文出示的数字或数据中的任一个形成的任何范围、比例和比例的范围表示本发明的另外的实施方案。这包括含或不含有限上限和/或有限下限的可形成的范围。因此，技术人员应理解许多此类比例、范围和比例的范围可明确来源于本文出示的数据和数字并且全部表示本发明的实施方案。

在公开和描述本发明化合物、组合物和方法之前，应理解的是本文所用术语仅出于描述特定的实施方案的目的而并非意指限制。必须指出的是，除非上下文另外明确指出，否则本说明书和附加的权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指物。

定义

术语“口服”给予意指活性剂在被设计为摄取，即被设计为递送至胃肠系统用于吸收的制剂中。

术语“有效剂量”意指足以治疗特定病况的组合物有效组分的量。

术语“选择性孕酮受体调节剂”意指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。所述化合物在一些组织中(例如在乳房组织中)作为孕酮受体拮抗剂起作用并在其它组织中(例如在子宫中)作为孕酮受体激动剂起作用。

本文所用术语“治疗”是指任何孕酮依赖的病症或疾病的任何治疗，并且包括但不限于：抑制病症或疾病、阻止病症或疾病的发展；缓解病症或疾病，例如导致病症或疾病的消退；或缓解由病症或疾病引起的病况、缓解病症或疾病的症状。

涉及孕酮依赖的病症或疾病的术语“防止”或“预防”，意指若病症或疾病未发生，则预防病症或疾病发展的发病，或者若已存在病症或疾病，则防止病症或疾病进一步发展。例如，本发明的组合物可用于防止肿瘤的复发。由于随后扩繁至临床上可检测的肿瘤的肿瘤细胞的残留微观群或巢所致，可发生肿瘤的复发。

术语“孕酮激动剂”意指结合孕酮受体并模拟天然激素作用的化合物。

术语“孕酮拮抗剂”意指结合孕酮受体并抑制孕酮作用的化合物。

本文所用关于雌性中的激素水平的术语“未实质减少的”意指在给予本发明的组合物期间激素水平保持在正常范围之内。因此，认为可存在激素水平的某种减少，只要激素水平保持在正常范围之内。

本文所用关于雌性中的激素水平的术语“未实质增加的”意指在给予本发明的组合物期间激素水平保持在正常范围之内。因此，认为可存在激素水平的某种升高，只要激素水平保持在正常范围之内。

化合物

在一个方面，本发明提供了具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐：

i。

在式i中，r¹可在对位、邻位或间位并为包括但不限于以下的官能团：-ch(oh)ch3、烷基；烯基；环烷基；环烯基；芳基；h；ch3so；ch3so2；酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)；烷氧基(例如-och3、-o(ch2)2ch3、-o-ch2-ch=ch2)；硫代烷氧基；硫代烷基(-sch3)、酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)；si(ch3)3；；；；其中x和y为酰基的；和优选包含至少一个氮原子的杂环(例如氮杂环丙烷基(或)、氮杂环丙烯基(或)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基(-nc4h8)、取代的吡咯烷基(例如甲氧基吡咯烷基、乙氧基吡咯烷基)、吡咯()、哌啶基(-nc5h10)、取代的哌啶基(例如-o(ch2)2nc5h10)、吡啶基()、吗啉基(nc4h8o)、取代的吗啉基(例如乙氧基吗啉基)、嗪基、哌嗪基()、取代的哌嗪基(例如、)、二嗪基和唑例如吡唑())。r²为包括但不限于以下的官能团：氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基、s-烷基、s-cn、s-酰基和-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)在内的官能团。r³为包括但不限于以下的官能团：烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)和酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基。r⁴为包括但不限于氢和烷基的官能团。最后，x为包括但不限于以下的官能团：=o、其中r5为氢或烷基的=n-or5、oh、ch2、oalk1和ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基，条件是若r¹在对位并且为-och3、-sch3、-nc4h8、-nc5h10、-nc4h8o、-cho、-ch(oh)ch3、-coch3、-o(ch2)2nc4h8和-o(ch2)2nc5h10，则x不为=o或其中r5为氢或烷基的=n-or5。

在一个优选的实施方案中，提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r¹在对位并为-och3、-sch3、-nc4h8(吡咯烷子基)、-nc5h10(哌啶子基)、-nc4h8o(吗啉代)、-cho、-ch(oh)ch3、-coch3、-o(ch2)2nc4h8(甲氧基吡咯烷子基)或-o(ch2)2nc5h10(乙氧基哌啶子基苯基)；r²为氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基、s-烷基、s-cn、s-酰基和-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括以下的官能团：烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)；r³为烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)或酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基；r⁴为氢或烷基；并且x为oh、ch2、oalk1或ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基。

在另一个优选的实施方案中，提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹在间位或邻位并为-och3、-sch3、-nc4h8(吡咯烷子基)、-nc5h10(哌啶子基)、-nc4h8o(吗啉代)、-cho、-ch(oh)ch3、-coch3、-o(ch2)2nc4h8(甲氧基吡咯烷子基)或-o(ch2)2nc5h10(乙氧基哌啶子基苯基)；r²为氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基、s-烷基、s-cn、s-酰基和-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括以下的官能团：烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)；r³为烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)或酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基；r⁴为氢或烷基；并且x为=o、其中r5为氢或烷基的=n-or5、oh、ch2、oalk1或ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基。

在又一个优选的实施方案中，提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹在对位并为烷基；烯基；环烷基；环烯基；芳基；h；ch3so；ch3so2；硫代烷氧基；si(ch3)3；；；；其中x和y为酰基的；氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基吡咯烷基、乙氧基吗啉基、嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基或二嗪基；r²为氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基、s-烷基、s-cn、s-酰基或-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)在内的官能团；r³为烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)或酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基；r⁴为氢或烷基；并且x为=o、其中r5为氢或烷基的=n-or5、oh、ch2、oalk1或ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基。

在又一个优选的实施方案中，提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹在间位或邻位并为烷基；烯基；环烷基；环烯基；芳基；h；ch3so；ch3so2；硫代烷氧基；si(ch3)3；；；；其中x和y为酰基的；氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、甲氧基吡咯烷基、乙氧基吗啉基、嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基或二嗪基；r²为氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、环丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、环戊烷丙氧基、s-烷基、s-cn、s-酰基或-oc(o)r⁶，其中r⁶为包括烷基、烷氧基烷基(例如-ch2och3)或烷氧基(-och3)在内的官能团；r³为烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)或酰氧基，条件是r³不为乙酰氧基或丙炔基；r⁴为氢或烷基；并且x为=o、其中r5为氢或烷基的=n-or5、oh、ch2、oalk1或ocoalk2，其中alk1和alk2为c1-c8烷基或c7-c15芳烷基。

无论在邻位、间位或对位，特别优选的r¹取代基为-cho、-coch3以及优选包含至少一个氮原子的杂环，特别是-nc5h10(哌啶子基)。

特别优选的r²取代基为烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)和h。

特别优选的r³取代基为烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)、丙酰氧基、甲酰氧基和甲氧基甲基。

特别优选的r⁴取代基为烷基，优选甲基。

通式i的化合物可通过常规的合成化学技术来合成，包括用于合成美国专利第6,861,415号和第6,900,193号中所公开的化合物的那些技术，所述专利各自内容通过引用结合于本文中。具体而言，可将美国专利第6,861,415号的图1、图2和图3和美国专利号的图1-图11中所述的合成方案与本领域已知的合成技术联合用于合成本发明的化合物。

通式i的化合物在c11β具有苯基，其在邻位、间位或对位(即在通式i的位置r¹)被以下官能团取代，所述官能团在给予所述化合物时不能经代谢而产生伯胺。例如，在c11β位具有二甲基氨基苯基的化合物在给予时经历脱烷基化而在c11β位产生伯胺苯胺(-苯基-nh2)。所述脱烷基化以两个步骤发生：首先，二甲基氨基苯基相对快速地单脱甲基为单甲基氨基苯基；第二，以相对慢的反应，移除剩下的烷基以形成伯胺。在不受理论所束缚的情况下，认为苯胺或取代的苯胺(苯基-nrh)基团可作为反应性亲核体起作用，所述反应性亲核体通过蛋白加合物的形成促成在已接受这些化合物的患者中的不利肝反应，特别是当以相对高剂量长期给予时。此外，r¹不为不同于自身被伯胺、仲胺或叔胺取代的伯胺、仲胺或叔胺的官能团。因此本发明的化合物意外地可用于激素依赖的病症的长期治疗。

通式i的化合物在c17α位置(即在通式i的位置r³)还不为乙酰氧基或丙炔基。在不受理论所束缚的情况下，认为这些部分，当存在于c17α位置时，可在给予后代谢为醇，其可促成在已给予此类化合物的患者中蛋白加合物的形成和肝毒性。

在相关的实施方案中，本发明涉及通过给予一种或多种如上所述的通式i化合物(或包含一种或多种通式i的化合物的药物组合物)来治疗孕酮依赖的病况的方法。通式i的化合物并不期望在已接受这些化合物的患者中促成不良肝反应，因此依照本发明的该方面，可通过包括但不限于口服(即给予至胃肠道)、舌下/口腔、血管内、肌内、皮下、吸入、粘膜(例如直肠或阴道)和局部途径的任何途径给予。在优选的实施方案中，包含一种或多种通式i的化合物的组合物按至少25mg/天，更优选按至少50mg/天的剂量口服给予至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个月或更多个月的时间以治疗激素依赖的病况。

方法

本发明还提供了给予抗孕酮用于治疗激素(例如孕酮)依赖的病况的方法，所述方法避免肝毒性。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗孕酮依赖的病况的方法，所述方法通过口服给予具有除氨基、n-单烷基氨基、n-二烷基氨基或被氨基、n-单烷基氨基或n-二烷基氨基取代的官能团之外的c11β取代基的任何类固醇抗孕酮来进行。例如类固醇抗孕酮的c11β取代基不为n,n-二烷基氨基芳基、n-单烷基氨基芳基和氨基芳基。具有除氨基、n-单烷基氨基、n-二烷基氨基或被氨基、n-单烷基氨基或n-二烷基氨基取代的官能团之外的c11β取代基的类固醇抗孕酮，可按至少25mg/天，更优选至少50mg/天的剂量口服给予至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个月或更多个月。具有除氨基、n-单烷基氨基、n-二烷基氨基或被氨基、n-单烷基氨基或n-二烷基氨基取代的官能团之外的c11β取代基的代表性类固醇抗孕酮包括：cdb-4119(17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-21-硫代乙酰氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)、cdb-4239(17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)、cdb-4241(17α,21-二乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)、cdb-4176(17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)、cdb-4363(17α-乙酰氧基-11β-(4(n-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)和美国专利第6,861,415号和第6,900,193号中公开的其它化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗激素(例如孕酮)依赖的病况的包含一种或多种抗孕酮的组合物的非口服给予。依照本发明的该方面的抗孕酮可为包括上述通式i的化合物在内的任何已知的抗孕酮。本发明的该方面部分地起因于以下出人意料的发现：某些19-去甲睾酮衍生的抗孕酮或19-去甲孕酮衍生的抗孕酮在治疗浓度对肝可表现出毒性效应，限制了其临床用途。特别地，已发现接受了抗孕酮/sprmcdb-4124的治疗性口服(即用于摄取)剂量的长期每日给予的患者表现出肝毒性。通过对口服摄取cdb-4124后的患者进行药代动力学研究检测到大量cdb-4124的单脱甲基化代谢产物，提示cdb-4124在肝中经历了显著的首过代谢，提供了肝损伤的机会。

在优选的实施方案中，本发明涉及组合物的非口服给予，所述组合物包含具有除氨基、n-单烷基氨基、n-二烷基氨基或被氨基、n-单烷基氨基或n-二烷基氨基取代的官能团之外的c11β取代基的类固醇抗孕酮，例如但不限于cdb-4119、cdb-4239、cdb-4241、cdb-4176和cdb-4363。这些化合物具有不期望在肝中形成蛋白加合物的c11β取代基，并通过经由非口服给予所述化合物规避首过代谢来进一步避免有毒的肝脏效应。在相关的实施方案中，所述化合物以与口服给予时所述化合物的治疗有效剂量相比相对低的治疗有效剂量非口服地给予。例如，当局部给予阴道粘膜时，治疗有效剂量可少于50mg/天、少于40mg/天、少于30mg/天、少于20mg/天、少于10mg/天、少于5mg/天、5mg/天-50mg/天、5mg/天-40mg/天、5mg/天-30mg/天、5mg/天-20mg/天或5mg/天-10mg/天。在另一个相关的实施方案中，所述化合物的有效量少于全身给予时的有效量，例如当局部给予阴道粘膜时有效量可为全身给予以治疗子宫内膜异位、子宫纤维瘤和位于该区域的其它疾病时的有效量的1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9和甚至1/10。

无论是通过口服途径递送还是通过非口服途径递送，如上所述的通式i的化合物预期表现出减少的肝毒性或无肝毒性，使其当经由包括但不限于口服、舌下/口腔、血管内、肌内、皮下、吸入、粘膜(例如直肠或阴道)和局部途径的任何给予途径给予时适用于治疗各种孕酮依赖的病况。

包括上述通式i的化合物的抗孕酮的非口服给予相对于相同化合物的口服给予可减少肝毒性。优选地，所述抗孕酮通过避免首过代谢的途径(例如但不限于静脉内、肌内、舌下和粘膜(例如阴道、子宫内或直肠)途径)来给予。

抗孕酮可为抑制孕酮受体的任何化合物例如特异性孕酮受体调节剂(sprm)，只要所述抗孕酮具有低的糖皮质激素活性。优选地，所述抗孕酮具有低的雌激素/抗雌激素活性致使在给予抗孕酮之后患者中的血清雌激素水平基本被保留。

就下述各种实施方案而言，本发明的组合物可包含一种或多种上述通式i的化合物，在该情况下所述组合物可口服或非口服地给予。或者，所述组合物可包含除上述通式i的那些之外的任何抗孕酮，在该情况下所述组合物通过避免抗孕酮的首过代谢的途径来给予。

在本发明的一个实施方案中，将本发明的组合物给予乳腺癌患者以治疗乳腺癌。在优选的实施方案中，所述患者为人类女性并且乳腺癌表达人雌激素受体(her)或人孕酮受体(hpr)并且更优选表达her和hpr两者。

在本发明的相关实施方案中，本发明的组合物给予具有对抗雌激素治疗抵抗的一种或多种肿瘤的乳腺癌患者以治疗该乳腺癌。例如，本发明的化合物尤其可用于治疗患者的他莫昔芬抵抗的乳腺癌。

在本发明的相关实施方案中，将本发明的组合物给予患有选自以下的病症的患者以治疗所述病症：原位管癌(dcis)、粘液(muscinous)(胶样)癌、乳腺髓样癌、乳腺乳头状癌、腺样囊性癌(acc)、乳头佩吉特病(paget’sdiseaseofthenipple)、炎性乳腺疾病、纤维腺瘤和纤维囊性乳房疾病。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予进行雌激素治疗的雌性以防止雌性中乳腺癌的发展。

在相关的实施方案中，所述组合物通过避免首过代谢的(非口服)途径来给予，所述途径选自：舌下/口腔、血管内、肌内、皮下、吸入、粘膜(例如直肠、子宫内或阴道)和局部途径。在优选的实施方案中，本发明的组合物以透皮贴剂、凝胶剂或软膏剂的形式给予乳腺癌患者，所述透皮贴剂、凝胶剂或软膏剂直接施用于胸部(例如于乳头或乳晕)以治疗乳腺癌。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以抑制子宫内膜增殖。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以抑制子宫内膜增殖。

在本发明的相关实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以治疗子宫内膜异位。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗子宫内膜异位。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性以治疗痛经。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗痛经。

在本发明又一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性以治疗子宫纤维瘤。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗子宫纤维瘤。

在本发明另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以治疗子宫内膜异位症。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗子宫内膜异位症。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以治疗子宫内膜瘤。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗子宫内膜瘤。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以治疗卵巢癌。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗卵巢癌。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性患者以治疗子宫颈癌。在优选的实施方案中，将本发明的组合物阴道给予患者以治疗子宫颈癌。

在特别优选的实施方案中，将本发明的组合物通过被设计以提供将抗孕酮局部递送至患部的非口服给予途径给予患有子宫内膜异位、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌或子宫颈癌的患者。所述抗孕酮可配制至合适的制备物中用于此类非口服局部给予。例如，所述抗孕酮可配制为(但不限于)长效注射剂(例如基于固体或油基的皮下或肌内长效注射剂)，其被设计以在长时间内缓慢释放抗孕酮；阴道内制备物(例如圆环状释放激素的阴道环)；阴道栓剂；阴道丸剂；子宫内制备物例如子宫内装置(iud)或基质制备物；可植入药物递送装置；局部凝胶或透皮贴剂。优选地，将所述抗孕酮掺入阴道环、子宫长效制剂、阴道栓剂等中，其保持了抗孕酮的缓慢但持续的释放，此为局部而非全身有意义的。

在优选的实施方案中，子宫内膜异位、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌或子宫颈癌通过给予包含抗孕酮的阴道内制备物至需要此类治疗的患者的阴道来治疗。应理解的是所述抗孕酮从与阴道内制备物直接接触的阴道粘膜吸收。阴道内环为优选的阴道内制备物，并且可被设计为提供抗孕酮在子宫中的持续释放。插入期可为例如1-3个月，之后所述制备物可被新制备物代替以提供持续的长期治疗。

在另一个的优选实施方案中，子宫内膜异位、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌或子宫颈癌通过给予包含抗孕酮的阴道丸剂或阴道栓剂至需要此类治疗的患者的阴道来治疗。所述阴道丸剂和阴道栓剂可通过熟知的方法用常用于此类制备物的生产中的添加剂(例如稀释剂、粘合剂和栓剂基质)来生产。

在另一个优选实施方案中，子宫内膜异位、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、卵巢癌或子宫颈癌通过给予包含抗孕酮的子宫内制备物至需要此类治疗的患者的子宫腔来治疗。所述子宫内制备物可为提供抗孕酮在子宫中的持续释放的基质制备物。子宫内制备物的插入期可为约6个月，之后可移除所述制备物并插入新制备物以便实现所述病症的长期治疗。所述子宫内制备物可通过利用以下物质的常规方法来生产：基质(例如包括但不限于以下的聚合物：硅橡胶、乙烯乙酸乙烯酯、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物或胶原)、惰性子宫内装置和任选合适的交联剂和/或释放促进剂例如聚山梨酯60、聚山梨酯80、甘油、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯。基质制备物可为单层或双层的。子宫内制备物的形式并不限制，但足以具有对在子宫中的局部给予合适的形式。

在本发明的另一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性以在雌性中诱导月经。

在本发明又一个实施方案中，将本发明的组合物给予有需要的雌性以引产。

在本发明又一个实施方案中，将本发明的组合物作为避孕剂给予有需要的雌性。

包含如上所述通式i的化合物的组合物，可适于延长的口服给予，因为这些化合物预期表现出减少的肝毒性或无肝毒性。或者，抗孕酮(例如通式i的化合物)可通过避免首过代谢的途径长期给予并因此减少或消除通过肝的代谢。因此，本发明的组合物可在不导致有毒的肝脏效应的长期基础之上给予。优选地，所述化合物仅具有低的糖皮质激素受体结合活性并因此不干扰糖皮质激素受体的功能。因此，本发明的组合物还可与减少的副作用(例如情绪波动、疲劳和体重减轻)相关，所述副作用通常存在于使用对糖皮质激素受体具有高亲和力的抗孕酮时。优选地，本发明的化合物还具有低的雌激素、抗雌激素和抗雄激素活性，或基本无雌激素、抗雌激素和抗雄激素活性。

在一个实施方案中，包含一种或多种抗孕酮的本发明的组合物以对治疗激素依赖的病况有效的量，给予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更多天的给药期。所述组合物还可给予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月的给药期。所述组合物还可给予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的给药期。在给药期期间，所述组合物可每天或定时(例如每两天、每两个月等)给予。所述组合物还可间断给予。例如，所述组合物可给予1、2、3、4、5个月或更多个月的给药期，接着停药一段时间，随后给予1、2、3、4、5个月或更多个月的给药期，诸如此类。

在一个实施方案中，所述组合物间隔给予使得受试者在至少一个断药期期间行经。预期该方法避免了与增厚或停滞的子宫内膜相关的不良作用，其可伴随孕酮拮抗剂的延长治疗，例如点滴出血(spotting)、突破性出血、子宫内膜过度增殖或子宫内膜癌。至少一个停药期，并优选每个停药期具有对使受试者行经足够的长度。更优选地，在每个停药期期间使受试者行经。在特别优选的实施方案中，所述组合物每天给予持续四个月的给药期，随后是停药期(在此期间受试者行经)，随后是另一个四个月的给药期，诸如此类。

在一个实施方案中，美国专利第6,861,415号和第6,900,193号中公开的类固醇化合物中的任一种可通过避免首过代谢的途径给予患者。在优选的实施方案中，所述类固醇化合物为具有以下结构式的cdb-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)：

cdb-4453(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4-n-甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)——cdb-4124的单脱甲基化衍生物，已证明具有甚至低于其母体的抗糖皮质激素活性。attardi等,2002,mol.cell.endocrin.188:111-123，其内容通过引用结合于本文中。因此，在碳11的11β-位具有单甲胺取代的苯环的19-去甲睾酮或19-去孕酮衍生的抗孕酮，例如cdb-4453，为用于本发明的方法的优选化合物中的一类；然而，由于已出乎意料地发现这些化合物及其二脱甲基化代谢产物，当口服给予时导致有毒的肝脏效应，这些化合物应通过避免首过代谢的途径来给予。例如，当通过避免首过代谢的途径给予时化合物21-甲氧基-11β-(4-n-甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮是优选的化合物，美国专利第6,861,415号和第6,900,193号中公开的化合物(其中r¹为-nhch3)亦是如此。

当通过避免首过代谢的途径给予时本方法可用的其它化合物包括但不限于以下化合物：

米非司酮(mifepristone)(ru-486；11β-[4n,n-二甲基氨基苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮)、利洛司酮(lilopristone)(11β-(4n,n-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17-((z)-3-羟丙烯基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)、奥那司酮(onapristone)(11β-(4n,n-二甲基氨基苯基)-17α-羟基-17-(3-羟丙基)-13α-雌甾-4,9-二烯-3-酮)、阿索立尼(asoprisnil)(苯甲醛,4-[(11β,17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4,9-二烯-11-基]-1-(e)-肟；j867)、其代谢产物j912(4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1e)-肟)以及de4332283和de4332284中所述的其它化合物，以及cdb-2914(17α-乙酰氧基-11β-(4-n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮)以及stratton等,2000,hu.reprod.15:1092-1099中所述的其它化合物。

还考虑用于本发明的是jnj-1250132和allan等,2006,steroids71:949-954中所述的其它化合物；zhi等,1998,j.med.chem.41:291-302中所述的5-芳基-1,2-二氢苯并吡喃并[3,4-f]喹啉；zhang等的美国专利第6,509,334号、第6,566,358号和第6,713,478号中所述的1,4-二氢-苯并[d][1,3]嗪-2-酮；fensome等的美国专利第6,391,907号中所述的1,3-二氢-吲哚-2-酮；ulrich等的美国专利第6,417,214号中所述的2,3-二氢-1h-吲哚；zhang等的美国专利第6,380,235号中所述的苯并咪唑酮及其类似物；collins等的美国专利第6,339,098号中所述的2,1-苯并异噻唑啉2,2-二氧化物；santilli等的美国专利第6,306,851号和第6,441,019号中所述的环氨基甲酸酯和环酰胺；zhang等的美国专利第6,369,056号中所述的环尿素和环酰胺衍生物以及zhang等的美国专利第6,358,948号中所述的喹唑啉酮和苯并嗪衍生物。

可用于本发明的其它抗孕酮包括但不限于：(6α,11β,17β)-11β-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4’,5’-二氢螺[雌甾-4,9-二烯-17,2’(3’h)-呋喃]-3-酮(org-31710)和美国专利第4,871,724号中所述的其它化合物；(11β,17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17,23-环氧-19,24-二氢降胆烷-4,9,20-三烯-3-酮(org-33628)；(7β,11β,17β)-11-(4-二甲基氨基苯基-7-甲基]-4’,5’-二氢螺[雌甾-4,9-二烯-17,2’(3’h)-呋喃]-3-酮(org-31806)和美国专利第4,921,845号中所述的其它化合物；zk-112993以及michna等,1992,j.steroidbiochem.molec.biol.41:339-348中所述的其它化合物；org-31376；org-33245;org-31167；org-31343；ru-2992；ru-1479；ru-25056；ru-49295；ru-46556；ru-26819；lg1127；lg120753；lg120830；lg1447；lg121046；cgp-19984a；rti-3021-012；rti-3021-022；rti-3021-020；rwj-25333；zk-136796；zk-114043；zk-230211；zk-136798；zk-98229；zk-98734和zk-137316。

另外考虑用于本发明的为美国专利第5,728,689号中所述的11β-芳基-4-雌烯例如(z)-11β-[(4-二甲基氨基)苯基)]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌甾-4-烯-3-酮；美国专利第5,843,933号和第5,843,931号中所述的11β-芳基-雌烯衍生物；美国专利第5,693,628号中所述的11-苯甲醛肟-雌甾-二烯衍生物例如4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(e)-肟；美国专利第5,576,310号中所述的11-苯甲醛肟-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌甾二烯衍生物例如4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(e)-[o-(乙氨基)羰基]肟；wo99/45023中所述的s-取代的11β-苯甲醛肟-雌甾-4,9-二烯-碳酸硫酯例如4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(e)-[o-(乙基硫代)羰基]肟；de19652408、de4434488、de4216003、de4216004和wo98/24803中所述的类固醇酯例如(z)-6’-(4-氰基苯基)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4’h-萘并[3’,2’,1’;10,9,11]雌甾-4-烯-3-酮；wo98/34947中所述的氟化17α-烷基链类固醇例如11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮；美国专利第5,292,878号中所述的17-螺呋喃-3’-亚基类固醇例如11β-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲-17,23-环氧-17α-胆烷-4,9,20-三烯-3-酮；(z)-11β,19-[4-(3-吡啶基)-o-亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄甾烯-3-酮和美国专利第5,439,913号中所述的其它化合物；美国专利第5,446,036号中所述的13-烷基-11-β-苯基甾烷例如11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13-雌甾-4,9-二烯-3-酮；美国专利第4,921,845号中所述的11-芳基类固醇例如4’,5’-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌甾-4,9-二烯-17β,2’(3’h)-呋喃]-3-酮；美国专利第4,829,060号、第4,814,327号和第5,089,488号中所述的11-β-芳基-雌甾二烯类；美国专利第5,739,125号、第5,407,928号和第5,273,971号中所述的11-β-芳基-4,9-甾烷二烯类(gonadiens)和11-β-芳基-13-烷基-4,9-甾烷二烯类；ep289073中所述的11-β-芳基-6-烷基(或烯基或炔基)类固醇；美国专利第5,093,507号中所述的10-β,11-β-桥接类固醇；美国专利第5,244,886号中所述的11-β-芳基-14-β-类固醇；美国专利第5,095,129号、第5,446,178号、第5,478,956号和第5,232,915号中所述的19,11-β-桥接类固醇；美国专利第5,684,151号中所述的1-芳基磺酰基、芳基羰基和1-芳基膦酰-3-苯基-1,4,5,6-四氢哒嗪；美国专利第5,753,655号中所述的1-芳基磺酰基、芳基羰基和芳基硫代羰基哒嗪子基衍生物；美国专利第5,688,808号、第5,693,646号、第5,693,647号、第5,696,127号、第5,696,130号和第5,696,133号中所述的1,2-二氢-[1,2-g]喹啉衍生物和1,2-二氢-苯并吡喃-[3,4-f]喹啉衍生物；kang等,2007,bioorg.med.chem.lett.15:907-910中所述的衍生自(8s,13s,14r)-7-氧杂-雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮1的氧杂-类固醇6和kang等,2007,bioorg.med.chem.lett.17:2531-2534中所述的7-氧杂-类固醇4。

另外考虑用于本发明的为具有美国专利第4,386,085号、第4,447,424号、第4,519,946号和第4,634,695号中公开的通式的19-去甲类固醇和19-去甲-d-同系类固醇，所述专利各自通过引用以其整体结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为具有美国专利第4,536,401号中公开的式i的11β-芳基雌甾二烯，所述专利的全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为具有美国专利第4,780,461号中公开的式i的13α-烷基-甾烷，所述专利全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为具有美国专利第4,609,651号中公开的通式i的11β-芳基雌甾二烯，所述专利全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为美国专利第5,728,689号的式i的11β-芳基-4-雌烯，所述专利全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为美国专利第5,843,933号和第5,843,931号的式i的11β-芳基-4-雌烯衍生物，所述专利各自通过引用以其整体结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为美国专利第4,921,845号中公开的11-芳基类固醇，所述专利的全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为美国专利第5,739,125号的式i的11β-芳基-甾烷-4,9-二烯-3-酮，所述专利的全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为美国专利第5,407,928号的式i的11β-芳基-甾烷-4,9-二烯，所述专利的全部内容通过引用结合于本文中。

另外考虑用于本发明的为kang等,bioorg.med.chem.lett.,17(4):907-910(2007)中公开的氧杂-类固醇6化合物。

可依照本发明应用的抗孕酮化合物可利用本领域已知的合成化学技术(例如美国专利第6,861,415号中公开的那些)来合成。应理解的是在反应条件下某些官能团可干扰其它的反应物或试剂并因此可能需要暂时保护。保护基团的使用描述于‘有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)’,第2版,t.w.greene和p.g.m.wutz,wiley-interscience(1991)。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含抗孕酮(例如如上所述的通式i的化合物)的药学上可接受的盐。根据处理条件，所获得的盐化合物可呈中性或盐的形式。盐的形式包括水合物和其它的溶剂化物并且还包括晶体多晶型物。依照本发明可使用这些终产物的游离碱和盐两者。

酸加成盐可以本身已知的方式用碱性试剂例如碱或通过离子交换转化为游离碱。获得的游离碱还可与有机酸或无机酸形成盐。

在酸加成盐的制备中，优选使用合适地形成药学上可接受的盐的这样的酸。此类酸的实例为：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯乙酸、扁桃酸、alogenbensenesulfonic酸、甲苯磺酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。依照本发明可使用所有的晶体形式多晶型物。

还可依照本发明使用碱加成盐并且可以常规方式通过将游离酸形式与足量的所需碱接触以产生盐来制备。所述游离酸形式可通过将盐的形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生。药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、钙、镁等。合适的胺的实例为氨基酸例如赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡萄糖胺等。

本发明的组合物可以适合口服(仅在如上所述通式i的化合物的情况下)、舌下/口腔、胃肠外、透皮、跨粘膜(例如阴道或直肠)或局部给予的一个或多个剂量单位的形式来制备。胃肠外给予包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。

在又一个实施方案中，本发明的组合物配制为直肠栓剂，其可包含栓剂基质，包括但不限于可可脂或甘油酯。

在又一个实施方案中，本发明的组合物包含抗孕酮和生物黏附载体，例如美国专利第4,615,697号中所述的那些，所述专利通过引用结合于本文中。所述生物黏附载体可呈凝胶剂、霜剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂或薄膜的形式或者呈可黏附至阴道粘膜的任何其它药学上可接受的形式。

本发明的组合物还可配制用于吸入，其可呈包括但不限于以下的形式，可作为干燥粉剂给予的溶液剂、混悬剂或乳剂或呈用抛射剂(例如二氯氟甲烷或三氯氟甲烷)的气溶胶的形式。

本发明的组合物还可配制用于透皮递送，例如配制为霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、含药硬膏剂、贴剂或膜。此类组合物可包含任何合适的赋形剂，例如渗透促进剂等。

本发明的组合物还可配制用于胃肠外给予，其包括但不限于通过注射或持续输注给予。用于注射的制剂可在油性溶媒或含水溶媒中呈混悬剂、溶液剂或乳剂的形式。此类组合物还可以粉剂的形式提供用于用包括但不限于灭菌无热原水、wfi等的合适溶媒复溶。

本发明的组合物还可配制为长效制备物，其可通过植入或通过肌内注射来给予。此类组合物可用合适的聚合物质或疏水物质(例如作为可接受油中的乳剂，)、离子交换树脂配制或配制为微溶的衍生物(例如，配制为微溶的盐)。

本发明的组合物还可配制为脂质体制备物。脂质体制备物可包括穿透目标细胞或角质层并与细胞膜融合从而导致脂质体的内含物递送至细胞内的脂质体。例如可使用例如yarosh的美国专利第5,077,211号、redziniak等的美国专利第4,621,023号或redziniak等的美国专利第4,508,703号中描述的那些脂质体。

本发明的组合物可呈固体剂量单位的形式，例如片剂(例如混悬片剂、咀嚼混悬片剂、快速分散片剂、可咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂等)、胶囊形片剂、胶囊剂(例如软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂)、粉剂(例如包装的粉剂、可分散粉剂或泡腾粉剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖锭、丸剂、颗粒体、微粒剂、包封的微粒剂、粉末气溶胶制剂，或合理地适合给予的任何其它固体剂型。

片剂可依据许多相关的、熟知的药学技术中的任一种来制备。在一个实施方案中，片剂或其它固体剂型可通过应用包括但不限于以下的一种方法或方法的组合的过程来制备：(1)干燥混合法、(2)直接压片法、(3)碾磨法、(4)干燥或无水制粒法、(5)湿制粒法或(6)融合法。

片剂制备的湿制粒法中的各个步骤典型地包括：成分的碾磨和筛分、干燥粉末的混合、湿法块化、制粒和最终的碾磨。干法制粒涉及将粉末混合物在重型旋转式压片机上压缩成粗制片剂或“预压片(slug)”。接着预压片通过碾碎操作(通常通过穿过振荡制粒机)破碎成颗粒。所述各个步骤包括粉末的混合、压缩(压制药片)和碾磨(预压片的还原或成粒)。典型地，任一步骤不涉及湿的粘合剂或水分。

在另一个实施方案中，固体剂型可通过将抗孕酮与一种或多种药物赋形剂混合以形成基本均质的预制剂混合物来制备。接着所述预制剂混合物可细分并任选进一步处理(例如压缩、包封、包装、分散等)成任何所需的剂型。

压制片剂可通过将本发明的粉末或颗粒化组合物压制来制备。术语“压制片剂”通常是指适合口服摄取的普通的未包衣片剂，其通过单一压缩或通过预压轻打并接着最终的压缩来制备。本发明的片剂可包衣或以其它方式复合以提供供应改善的处理或储藏特征的优点的剂型。在一个实施方案中，选择任何此类包衣以使在受试者的给药后本发明组合物的治疗作用的起始基本未延迟。本文所用术语“混悬片剂”是指在置于水中后快速崩解的压制片剂。

本发明的组合物的合适的液体剂型包括：溶液剂、含水或油性的混悬剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、液体气溶胶制剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂等。此类组合物还可配制为用于在使用前用水或其它合适的溶媒复溶的干燥产品。

在一个实施方案中，液体或半固体组合物在保持在室温、冷藏(例如约5-10℃)温度或冷冻温度下的密封容器中储藏约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间后，具有至少约90%、至少约92.5%、至少约95%或至少约97.5%的其中存在的原始抗孕酮化合物。

本发明的组合物可根据需要包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文术语“赋形剂”意指本身并非治疗剂的、用作用于将治疗剂递送至受试者的载体或溶媒或者加入药物组合物中以改善其处理或储藏性质或者允许或促进组合物的单位剂量的形成的任何物质。赋形剂通过阐述且不限制的方式包括：稀释剂、崩解剂、结合剂、胶粘剂(例如生物胶粘剂)、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面改性剂或表面活性剂、香味剂、助悬剂、乳化剂、无水溶媒、防腐剂、抗氧化剂、胶粘剂、调节ph和渗透性的试剂(例如缓冲剂)、防腐剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、味觉掩蔽剂、着色剂或染料、渗透促进剂和加入以改善组合物的外观的物质。

本发明的组合物中任选应用的赋形剂可为固体、半固体、液体或其组合。包含赋形剂的本发明的组合物可通过药学中任何已知的技术来制备，所述技术包括将赋形剂与药物或治疗剂混合。

本发明的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。合适的稀释剂说明性地包括(单独或以组合)：乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)；淀粉(包括直接可压缩淀粉和水解淀粉(例如，celutab^tm和emdex^tm))；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(例如，cerelose^tm2000)和葡萄糖一水合物；磷酸氢钙二水合物；基于蔗糖的稀释剂；糖果店用糖；一碱式硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；粒状乳酸钙三水合物；葡萄糖结合剂；肌醇；水解谷类固体；直链淀粉；纤维素(包括微晶纤维素、α-纤维素和无定形纤维素的食品级来源(例如，rexcel^tm)和粉末纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯基吡咯烷酮等。此类稀释剂，若存在的话，总计构成所述组合物总重量的约5%-约99%、约10%-约85%或约20%-约80%。优选所选的任何一种或多种稀释剂表现出合适的流动性质并且，当需要片剂时，表现出可压缩性。

超粒度微晶纤维素的使用(即，干燥步骤后将微晶纤维素加入湿法制粒的组合物中)可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。

本发明的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂，特别是对于片剂、胶囊剂或其它的固体制剂。合适的崩解剂单独或以组合地包括淀粉，包括淀粉羟乙酸钠(例如penwest的explotab^tm)和预胶化的玉米淀粉(例如，national^tm1551、national^tm1550和colocorn^tm1500)、粘土(例如，veegum^tmhv)、纤维素例如纯化的纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如fmc的ac-di-sol^tm)、藻酸盐、交聚维酮和树胶例如琼脂胶、瓜耳胶、黄原胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和西黄蓍胶。

崩解剂可在组合物的制备期间的任何合适的步骤，特别是在制粒步骤之前或在压缩之前的润滑步骤期间加入。此类崩解剂，若存在的话，总计构成所述组合物的总重量的约0.2%-约30%、约0.2%-约10%或约0.2%-约5%。

本发明的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的结合剂或胶粘剂作为赋形剂，特别是对于片剂制剂。此类结合剂和胶粘剂优选赋予正被片剂化的粉末足够的粘聚力以允许正常的加工操作例如筛分、润滑、压缩和包装，但仍允许在摄入后崩解片剂和吸收组合物。合适的结合剂和胶粘剂单独或以组合地包括：阿拉伯胶、西黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于，预胶化的淀粉(例如，national^tm1511和national^tm1500)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(例如，tylose^tm)；藻酸和藻酸盐；硅酸镁铝；peg；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯吡咯酮(例如聚乙烯吡咯酮k-15、k-30和k-29/32)；聚甲基丙烯酸酯；hpmc；羟丙基纤维素(例如klucel^tm)和乙基纤维素(例如，ethocel^tm)。此类结合剂和/或胶粘剂，若存在的话，总计构成所述组合物总重量的约0.5%-约25%、约0.75%-约15%或约1%-约10%。

本发明的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的湿润剂作为赋形剂。可用作本发明组合物中的湿润剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶、丁二酸二辛酯磺酸钠、聚氧乙烯烷基苯基醚、例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单甘油酯和二甘油酯(例如，gattefossé的labrasol^tm)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(20)鲸蜡基硬脂醚(cetostearylether)，聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐酯，如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如，ici的tween^tm80)、丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，gattefossé的lauroglycol^tm)、月桂基硫酸钠、脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺、甘油基脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐酯，例如山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯和山梨糖醇酐单硬脂酸酯、四丁酚醛及其混合物。此类湿润剂，若存在的话，总计构成所述组合物总重量的约0.25%-约15%、约0.4%-约10%或约0.5%-约5%。

本发明的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘附剂和/或助流剂)作为赋形剂。合适的润滑剂单独或以组合地包括甘油基behapate(例如，compritol^tm888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁(硬脂酸镁)、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，sterotex^tm)；胶体二氧化硅；滑石粉；蜡；硼酸；苯甲酸钠；醋酸钠；延胡索酸钠；氯化钠；dl-亮氨酸；peg(例如，carbowax^tm4000和carbowax^tm6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。此类润滑剂，若存在的话，总计构成所述组合物总重量的约0.1%-约10%、约0.2%-约8%或约0.25%-约5%。

合适的抗粘附剂包括滑石粉、玉米淀粉、dl-亮氨酸、月桂基硫酸钠和金属硬脂酸盐。滑石粉是例如用于减少制剂粘附于设备表面并且还用于减少混合物中的静电的抗粘附剂或助流剂。一种或多种抗粘附剂，若存在的话，构成所述组合物总重量的约0.1%-约10%、约0.25%-约5%或约0.5%-约2%。

助流剂可用于促进固体制剂的粉末流动。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、淀粉、滑石粉、三碱式磷酸钙、粉末纤维素和三硅酸镁。胶体二氧化硅是特别优选的。

本发明的组合物可包含一种或多种消泡剂。二甲硅油是说明性的消泡剂。消泡剂，若存在的话，构成所述组合物总重量的约0.001%-约5%、约0.001%-约2%或约0.001%-约1%。

本发明所用说明性抗氧化剂包括但不限于：丁羟甲苯、丁羟茴醚、焦亚硫酸钾等。一种或多种抗氧化剂，若需要的话，在本发明的组合物中典型地以约0.01%-约2.5%、例如约0.01%、约0.05%、约0.1%、约0.5%、约1%、约1.5%、约1.75%、约2%、约2.25%或约2.5%重量的量存在。

在各种实施方案中，本发明的组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇、苯乙铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸或其组合。典型地，所述任选的防腐剂以约0.01%-约0.5%或约0.01%-约2.5%重量的量存在。

在一种实施方案中，本发明的组合物任选包含缓冲剂。缓冲剂包括减少ph变化的试剂。用于本发明的各种实施方案的缓冲剂的说明性类别包括ia族金属的盐，包括例如ia族金属的碳酸氢盐、ia族金属的碳酸盐、碱金属缓冲剂或碱土金属缓冲剂、铝缓冲剂、钙缓冲剂、钠缓冲剂或镁缓冲剂。合适的缓冲剂包括任何前述物质的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、醋酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，例如磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、硼酸钠或硼酸钾、醋酸钠或醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钠或碳酸钾。

合适的缓冲剂的非限制性实例包括：氢氧化铝、氢氧化镁、甘氨酸铝、醋酸钙、碳酸氢钙、硼酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠、无水氢氧化铝凝胶、醋酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicatealuminate)、氧化镁、邻苯二甲酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钾、硼酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸钾、多磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、磷酸钠、多磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成水滑石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨基丁三醇。(部分基于themerckindex,merck&co.rahway,n.j.(2001)中提供的列表)。此外，以上提及的缓冲剂的任何两种或更多种的组合或混合物可用于本文所述的药物组合物。一种或多种缓冲剂，若需要的话，在本发明的组合物中以约0.01%-约5%或约0.01%-约3%重量的量存在。

在不同的实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种增加粘度的物质。增加粘度的说明性物质包括但不限于甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素、角叉菜胶、卡巴普和/或其组合。典型地，一种或多种增粘剂，若需要的话，在本发明的组合物中以约0.1%-约10%或约0.1%-约5%重量的量存在。

在各种实施方案中，本发明的组合物包含“感官影响剂(organolepticagent)”以改善组合物的感官特性。本文术语“感官影响剂”是指可改善本发明的组合物的风味或气味，或帮助掩蔽本发明的组合物的令人不快的风味或气味的任何赋形剂。此类物质包括甜味剂、调味剂和或味觉掩蔽剂。合适的甜味剂和/或调味剂包括使药物组合物变甜或提供香味给药物组合物的任何物质。任选的感官影响剂典型地在本发明的组合物中以约0.1mg/ml-约10mg/ml、约0.5mg/ml-5mg/ml或约lmg/ml的量存在。

说明性甜味剂或调味剂包括但不限于：阿拉伯胶糖浆、茴香脑、茴香油、芳香酏剂、苯甲醛、苯甲醛酏剂、环糊精、葛缕子、葛缕子油、小豆蔻油、小豆蔻籽、小豆蔻醑剂、小豆蔻酊、樱桃汁、樱桃糖浆、肉桂、肉桂油、肉桂水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、可可、可可糖浆、芫荽油、右旋糖、圣草、圣草流浸膏、圣草糖浆、芳香剂、乙酸乙酯、乙基香草醛、茴香油、姜、姜流浸膏、姜油树脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麦芽糊精、甘油、甘草、甘草酏剂、甘草提取物、甘草纯提取物、甘草流浸膏、甘草糖浆、蜂蜜、等醇酏剂、薰衣草油、柠檬油、柠檬酊、甘露醇、水杨酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙、酏剂、苦橙、油、橙花油、橙花水、橙油、橙皮、苦橙皮、甜橙皮、酊剂、橙皮醑剂、橙皮糖浆、薄荷、薄荷油、薄荷醑剂、薄荷水、苯乙基醇、覆盆子汁、覆盆子糖浆、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、加强的(stronger)、糖精、糖精钙、糖精钠、菝葜糖浆、菝葜、山梨糖醇溶液、留兰香、留兰香油、蔗糖、三氯半乳蔗糖、糖浆、百里香油、妥卢香脂、妥卢香脂糖浆、香草、香草酊、香草醛、野樱桃糖浆或其组合。

说明性味觉掩蔽剂包括但不限于环糊精、环糊精乳剂、环糊精颗粒、环糊精复合物或其组合。

说明性助悬剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪。

说明性乳化剂包括但不限于：卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯和阿拉伯胶。非水溶媒包括但不限于：可食用油、杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇和乙醇。

前述赋形剂可具有本领域已知的多种作用。例如淀粉可用作填充剂和崩解剂。以上赋形剂的分类不应理解为以任何方式限制。

本发明的组合物可以任何方式给予，所述方式包括但不限于：口服、胃肠外、舌下、透皮、直肠、跨粘膜、局部、经吸入、经口腔给予或其组合。胃肠外给予包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内、关节内、脑池内和心室内。

用于治疗中所需的组合物的治疗有效量随所需活性的时间长度以及待治疗患者的年龄和情况等变化，并最终通过主治医师确定。但是一般而言，应用人治疗的剂量范围典型地为每日约0.001mg/kg-约500mg/kg，例如每日约1μg/kg-约1mg/kg或每日约1μg/kg-约100μg/kg。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量为约1-100mg，优选约2-80mg。可调整剂量方案以提供最佳的治疗应答。所需剂量可方便地以单一剂量给予，或以合适间隔作为多个剂量给予，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。

作为说明地，本发明的组合物可给予受试者以提供受试者约1μg/kg-约1mg/kg体重的量的抗孕酮，例如约1μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg或约1mg/kg体重的量的抗孕酮。

接受用本发明组合物进行的治疗的患者应常规地监控其血清雌激素和糖皮质激素的水平。

提供以下非限制性实例以帮助理解本发明的教导。

实施例1.本发明的制剂可制备为片剂

为了得到用于实践本发明的片剂，可将以下成分一起压进压片机中：

10.0mg21-甲氧基-11β-(4-n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮

140.5mg乳糖

69.5mg玉米淀粉

2.5mg聚-n-乙烯基吡咯烷酮

2.0mg氧相二氧化硅

0.5mg硬脂酸镁

为了得到用于实践本发明的油性制备物，例如可将以下成分混合在一起并装入安瓿中：

10.0mg21-甲氧基-11β-(4-n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮

343.4mg蓖麻油

608.6mg苯甲酸苄酯

实施例2.测量抗孕酮的体外结合亲和力

竞争性结合测定用胞质溶胶制备物进行。

为测量与兔孕酮受体(pr)和糖皮质激素受体(gr)的结合，分别从雌二醇预处理的幼兔的子宫或胸腺制备胞质溶胶。对于与兔子宫pr的结合，将包含兔子宫pr的胞质溶胶制备于tegmd缓冲液(10mmtris，ph7.2、1.5mmedta、0.2mm钼酸钠、10%甘油、1mmdtt)中并与6nm1,2-[³h]孕酮(nenlifescienceproducts;52ci/mmol)孵育；按2-100nm的浓度加入试验化合物。对于与兔胸腺gr的结合，将胞质溶胶制备于tegmd缓冲液中并与6nm6,7-[³h]dex(nen；35或40ci/mmol)孵育；按2-100nm的浓度加入试验化合物。

为了测量与人孕酮受体-a(rhpr-a)或孕酮受体-b(rhpr-b)的结合，制备了来自感染有表达hpr-a或hpr-b的重组杆状病毒的sf9昆虫细胞的胞质溶胶提取物。sf9胞质溶胶(制备于包含以下蛋白酶抑制剂的tegmd缓冲液中：100μg/ml杆菌肽、2μg/ml抑酶肽、94μg/ml亮抑酶肽、200μg/ml胃蛋白酶抑制剂a)与6.8nm1,2,6,7,16,17-[³h]孕酮(nen；143ci/mmol)孵育；按1-100nm的浓度加入试验化合物。

在4c下孵育过夜后，通过加入包被了葡聚糖的活性炭并以2100xg在4c下离心15分钟来分离结合和未结合的[³h]-类固醇。轻轻倒出来自gr测定的上清液，并在beckmanls-1800液体闪烁计数器中计数。包含pr的上清液用移液管移至24孔微量培养板中并在packardtopcount液体闪烁计数器中计数。将每分钟计数(cpm)输入packard的riasmart^tm用于ec50的计算。各试验化合物的相对结合亲和力如下计算：(标准品的ec50)/(竞争物的ec50)x100。用于pr结合测定的标准品为p4，用于gr结合测定的标准品为dex。

实施例3.测量体内抗糖皮质激素活性和孕酮拮抗剂活性

为了测量试验化合物的体内孕酮拮抗剂活性，将生长于补充有10%胎牛血清(fbs)、10u/ml青霉素g和、10μg/ml硫酸链霉素的无酚磺酞的dmem的单层培养物中的t47d-co人乳腺癌细胞，用合适的激素敏感性报告基因质粒例如pre2-tk-luc转染，pre2-tk-luc包含两个拷贝的胸苷激酶(tk)启动子上游的孕酮/糖皮质激素/雄激素应答元件和萤火虫萤光素酶(luc)报告基因。将经转染的t47d-co细胞与(预定的)最大刺激浓度的孕酮(例如p4)在不存在或存在不同浓度的试验化合物的情况下孵育20小时。用promega的萤光素酶测定系统(luciferaseassaysystem)确定luc活性并确定试验化合物的ic50。

为了测量体内糖皮质激素拮抗剂活性，将生长于补充了10%fbs和青霉素/链霉素的无酚磺酞的memα的单层培养物中的hepg2人肝母细胞瘤细胞，用合适的激素敏感性报告基因质粒例如pre2-tk-luc和gr表达质粒共转染。将已转染的hepg2细胞与(预定的)最大刺激浓度的地塞米松在不存在或存在各种浓度的试验化合物的情况下孵育20小时。通过检测luc活性来确定试验化合物的ic50。

实施例4.cdb-4124的长期每日给予与有毒的肝脏效应相关

用proellex(akacdb-4124)进行的最初研究证明了每个试验剂量的药物的功效。基于提示较高剂量抑制子宫内膜增厚和突破性子宫出血的可能性的数据，proellex的开发关注于两个最高的试验剂量25mg和50mg。无论是动物临床前研究还是欧洲女性中以较高剂量暴露长达6个月时间的小试验，均未预测在美国的不同人群中进行的iii期临床研究中表现出的肝毒性。以50mg/天的剂量口服递送的proellex，在接受该剂量的女性中的约3-4%表现出严重的肝毒性。在12.5mg时不良肝毒性信号与安慰剂无异。对于12.5mg剂量，cdb-4124及其单脱甲基化代谢产物(cdb-4453)的最大浓度为50mg剂量的25%。所有肝毒性在针对安全性随访而返回的那些女性中得到解释，包括发展肝相关的严重不良作用(sae)的那些受试者。当proellex以50mg/天口服给予时观察到的效应在频率和强度方面显著低于当proellex以25mg/天递送时观察到的效应。该观察结果通过以下事实得到进一步详细解释：在25mg/天剂量下比在50mg/天剂量下安全地实现了暴露的更长持续时间，提示较低剂量下暴露的持续时间未必导致与50mg/天剂量观察到的相同肝毒性。

至今，超过600名患者，包括患有子宫内膜异位或子宫纤维瘤的确诊病例的女性，已参与双盲和标签开放的临床试验，其中患者每天给予包含12.5mg、25mg或50mg剂量的cdb-4124(proellex)的口服胶囊剂超过一个月。在这些患者中，约500名接受了proellex而约130名接受了安慰剂。在接受proellex的患者中约190名每天接受50mg剂量的cdb-4124，约260名每天接受25mg剂量的cdb-4124，而约55名每天接受12.5mg的剂量。

时常监测参与的受试者中的肝酶。临床试验中止的肝酶水平设置为大于或等于正常值上限三倍的肝氨基转换酶的增加(≥3xuln)。

临床试验期间，发现13名受试者表现出肝酶的增加≥3xuln，但通过48小时之内的重复试验该情况仅在9名受试者中被确认。在肝酶确定增加≥3xuln的9名受试者中，7名严重升高到足以向fda报道为sae。这7名受试者中的一位每天接受25mg剂量的cdb-4124；余下6名受试者每天接受50mg剂量的cdb-4124。在肝酶确定增加≥3xuln的9名受试者中的5名中，肝酶≥3xuln持续。这5名受试者之前已用50mg的剂量给药。这些受试者之一正在接受口服药疗法用于治疗其肝脏病况。作为这些sae的结果，涉及所有剂量的cdb-4124的临床试验自愿暂停，并且随后出于安全原因被美国食品药品管理局置于临床控制。

对参与的受试者进行的药代动力学研究检测到高的cmax和在给药后1-2小时的tmax。还检测了大量的cdb-4124的单脱甲基化代谢产物，明确提示抗孕酮的首过代谢。人和动物肝细胞的原代培养物快速产生cdb-4124的单脱甲基化代谢产物，为首过代谢提供进一步证据，。cdb-4124通过肝的代谢提供了肝损伤的机会并在其达到全身循环前极大减少了抗孕酮的浓度。因此，避免首过代谢的抗孕酮给予的备选途径(例如但不限于静脉内、肌内和舌下)，应允许抗孕酮直接吸收至全身循环中并因此提供了用于治疗孕酮依赖的病况同时避免肝毒性的方法。避免首过代谢的给药途径相对于口服给药还可需要较少的每个剂量的药物以实现相同的治疗益处。

对患有由7,12-二甲基苯并蒽(dmba)诱导的乳腺肿瘤的啮齿类动物中进行了临床前研究。这些研究证明了cdb-4124的非口服递送方法的功效。特别地，通过皮下注射递送的cdb-4124在减少dmba诱导的乳腺肿瘤的数量和大小方面是有效的，这提供了观念的证据。

实施例5.cdb-4124和cdb-4453的阴道递送与口服给予相比减少全身浓度并避免首过代谢

向比格犬给予了配制为微粒化粉剂或阴道栓剂的25mg的cdb-4124或cdb-4453(cdb-4124的单脱甲基化代谢产物)。如图1所示，cdb-4124和cdb-4453，当以微粒化粉剂口服给予时，在达到峰值血浆浓度(cmax)后被快速代谢。相比之下，当相同化合物经由阴道栓剂局部给予时，药物缓慢代谢并且峰值血浆浓度(cmax)相对低。此外，药物的全身暴露当局部给予时低得多(当阴道给予对比口服给予时比较cdb-4124和cdb-4453的auc)。

将在阴道给予比格犬后得到的cdb-4124的最大循环浓度(cmax)外推至在iii期临床研究期间实际给予的12.5mg、25mg和50mg剂量的人。如图2可示，人中12.5mg剂量的cdb-4124的阴道给予的预期cmax为相同剂量在口服给予时的约6.5%，人中50mg剂量的cdb-4124的阴道给予的预期cmax为相同剂量在口服给予时的约2%。

实施例6.当口服给予时cdb-4124在子宫的生物利用度出人意料地低

为了确定局部给予时cdb-4124的低循环水平是否可具有预示功效的任何影响，进行了抗clauberg研究，其中将雌二醇预处理的幼兔通过皮下或口服给予而同时给予孕酮和不同剂量的cdb-4124。至少3名不同的受过高度训练的个体评价了免子宫的腺生长、复杂性和总体孕酮诱导的“发育”。测定各剂量下孕酮诱导的子宫内膜增殖的抑制情况(按百分比计)。如图3所示，当皮下给予cdb-4124时在少于1mg/kg的剂量下观察到最大抑制。然而，当口服给予时最大抑制需要剂量增加至约8倍(即8mg/kg)。重要的是，8mg/kg极其对应于给予实施例4中所述的女性受试者的cdb-4124的50mg/天剂量。这证明了子宫内膜的cdb-4124的有效局部浓度当口服给予药物时极大地减少，最可能是由于药物的首过代谢所致。因此，为了达到治疗作用，例如对于局限于骨盆和生殖道的适应症，当口服给予时需要cdb-4124的相对高剂量，其极其对应于实施例4中观察到有毒肝脏效应的cdb-4124的剂量。

进行了另一个抗-clauberg研究，其中将雌二醇预处理的幼兔通过阴道或口服给予而仅给予孕酮(溶媒对照)或共同给予孕酮和三种剂量的cdb-4124。测定各剂量下孕酮诱导的子宫内膜增殖的抑制。图3阐述了通过任一途径给予的渐增剂量的cdb-4124后mcphail指数的减少。最大抑制(即mcphail指数减少至1.5)当阴道给予时发生于0.2mg/kgcdb-4124，相比于当口服给予时的0.8mg/kg。该研究的数据显示cdb-4124的阴道递送表现出相同口服剂量的抗孕酮活性的四倍。

综上，所述数据表明与口服给予时的有效剂量相比可将1/4剂量的抗孕酮经阴道给予，同时仅获得口服给予的最大循环浓度的一小部分，从而避免肝毒性。例如，对50mg口服剂量的cdb-4124和12.5mg的阴道剂量观察到在子宫处相当的抗孕酮活性；然而，对12.5mg的阴道剂量观察到的cmax仅为对50mg口服剂量所观察到的cmax的2%。通过局部给药实现的药物的相对高的局部浓度允许药物的相对低剂量(相对于口服给药)，以实现局限于骨盘和生殖道的适应症(例如子宫内膜异位、子宫纤维瘤和卵巢癌)的治疗作用。由于药物在系统循环中的高浓度(以及药物的相关首过代谢)并不通过局部给药达到，所以在之前的iii期临床研究中以25和50mg剂量口服给予cdb-4124之后在小百分比的受试者中观察到的严重肝毒性的避免，是局部给予药物的出人意料的优点。相似的优点应适用于其它抗孕酮的局部给予。