本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗头痛、偏头痛的都梁滴丸的制备工艺，尤其涉及都梁滴丸的滴制成型工艺。技术背景北京同仁堂生产的“都梁丸”用于治疗头痛、偏头痛，剂型为大蜜丸，临床应用过程中存在服用剂量过多，吸收、显效较慢，服用不方便，在存贮过程中常有生虫、发霉干硬、反砂，质量较难控制等问题。再加之，偏头痛发作时疼痛剧烈难忍，需要迅速止痛治疗，而大蜜丸不具备此特性，不能满足头痛急性发作之需。由于其制剂上的局限性，该品种疗效的发挥不具备速效的特点，诸多原因限制了该传统中成药的临床使用范围，违背了宜病、宜药性的原则。基于这样一个现状，我们选择都梁丸这一由川芎白芷药对组成的复方作为基础方，根据其药物的特性将其研究开发成速效制剂—“滴丸”具有一定的现实意义。开展都梁滴丸的研制，其主要目的在于以下三个方面：(一)进一步发掘和继承祖国医药学中的宝贵遗产，并有所提高。(二)为治疗头痛、偏头痛提供高效、速效选择：一方面通过减少药物的服用量，增加患者对药物的依从性，使药物具有高效的特性；另一方面通过给药途径的改变，以提高药物发挥作用的速度，使药物具有速效的特性，从而全面提高药物疗效。(三)使制剂具有切实可行的质量控制，保证临床用药的安全有效。为了提高传统中成药都梁丸的疗效，更好满足头痛、偏头痛临床治疗需要，我们从剂型的选择、工艺路线及工艺参数的确定等多方面进行了研究。剂型的选择：北京同仁堂生产的都梁丸为大蜜丸，存在服用剂量过多，吸收、显效较慢，外观不易为患者接受，在存贮过程中常有生虫、发霉干硬、反砂等问题出现，质量较难控制。再加之，偏头痛发作时疼痛剧烈难忍，需要迅速止痛治疗，而大蜜丸不具备此特性，诸多原因限制了该传统中成药的临床使用，违背了宜病、宜药性的原则。我们根据都梁丸中白芷、川芎具有辛香走窜的特性，其药效成分可以通过舌下静脉以及口腔粘膜、呼吸道粘膜等迅速吸收发挥疗效的特点，以及头痛、偏头痛发作时需要迅速止痛的要求，遵循剂型宜病、宜药性的原则，我们选择能较好保护有效成分，有利于药效成分吸收并迅速发挥作用的具有固体分散物特性的滴丸为剂型。现有的都梁丸的制备方法为：将白芷、川芎两味药材粉碎成细粉，过筛，混匀，加炼蜜制成大蜜丸。现有制备方法主要存在的问题在于：原药材直接粉碎与蜂蜜混匀制成蜜丸，不易灭菌，在存贮过程中常有生虫、发霉干硬、反砂等问题出现，质量较难控制。服用剂量过多，吸收、显效较慢，外观不易为患者接受，再加之，偏头痛发作时疼痛剧烈难忍，需要迅速止痛治疗，而大蜜丸不具备此特性，诸多原因限制了该传统中成药的临床使用，违背了宜病、宜药性的原则。本发明根据白芷、川芎具有辛香走窜的有效成分特性，通过现代提取工艺将其有效成分充分提取，然后与聚乙二醇混合做成滴丸，质量可控，易于储存，服用方便。能通过舌下静脉以及口腔粘膜、呼吸道粘膜等迅速吸收发挥疗效，以达到头痛、偏头痛发作时需要迅速止痛的要求，符合剂型宜病、宜药性的原则。工艺路线的确定：为了提高制剂疗效，首先根据文献资料分析了白芷、川芎所含化学成分的理化性质及药理作用的研究现状，了解到它们所含各类充分对头痛、偏头痛的治疗均具有相应的作用，必须多方面考虑各类成分的综合治疗效果进行提取，只有这样才能有效保证制剂疗效。同时，我们结合剂型制备上的要求，一方面尽可能多的提取有效成分，保证原方的治疗效果，另一方面又要求我们尽可能少的提取无效成分，去除杂质，减少服药量。还要考虑尽可能降低生产成本，利于实际大生产情况。结果表明以乙醇渗漉提取减压回收，提取物中杂质少、有效成分含量高，再用聚乙二醇做基质均匀分散制成滴丸。为此，本发明研制出一种新型都梁滴丸，解决了现有都梁丸存在的不足之处，取得更好的治疗效果。都梁丸与都梁滴丸的特点比较技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗头痛、偏头痛的都梁滴丸的制备方法。本发明所述的制备方法，包括以下步骤：1)白芷的提取工艺称取白芷粗粉，加1-5倍(体积/重量比)浓度为55％～95％的乙醇置室温下浸泡6～54小时后开始渗漉，速度为2-4升/小时，期间补加4.5-6.5倍55％～95％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液，真空条件下回收乙醇，至药液体积约为乙醇用量的二十分之一，冷藏静置，收集上层油层得白芷提取物。2)川芎的提取工艺称取川芎粗粉，加1-5倍(体积/重量比)浓度为55％～95％乙醇置室温下浸泡6～54小时后开始渗漉，速度为0.5-1升/小时，期间补加2-8倍55％～95％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液，真空条件下回收乙醇，至浓缩液为稠膏状，相对密度在1.20～1.30(50℃)之间，得川芎提取物。3)称取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000加热溶化，随后加入白芷提取物和川芎提取物，在乳匀机的作用下使均匀，然后移入滴丸机储液罐，密闭并保温在80～120℃，调节液滴滴定量阀门,滴制滴头的滴出口内径1.0-3.2mm，外径2.6-5.0mm，调节滴出口与冷却液面距离为6-20cm，进行滴制，滴制温度为70-95℃，以40-70滴/min滴出的滴丸经装有10～50℃的液体石蜡的80-180cm冷却柱进行冷却，沥尽石蜡即得都梁滴丸。其中，步骤1)乙醇浓度为80-90％，乙醇的用量为药材量的4-8倍，浸泡时间为12-48小时。优选的，乙醇浓度为85％，乙醇的用量为药材量的6倍，浸泡时间为24小时。其中，步骤2)乙醇浓度为85-95％，乙醇的用量为药材量的4-8倍，浸泡时间为12-48小时。优选的，乙醇浓度为90％，乙醇的用量为药材量的4倍，浸泡时间为24小时。其中，步骤3)白芷提取物和川芎提取物：基质的重量比为1:1～5，基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，peg6000：peg4000的重量比为1-10:9-0，优选的，药物与基质的重量比为1:3～1:4，peg6000：peg4000的重量比为6:4，将peg在85～90℃的油浴上加热熔融，使成透明状，随即加入相应的白芷提取物和川芎提取物，在乳匀机的作用下使均匀，然后移入滴丸机储液罐，密闭并保温在80～85℃，调节液滴滴定量阀门(滴出口内径1.4mm，外径2.8mm)，调节滴出口与冷却液面距离为6cm，进行滴制，以50滴/min滴出的滴丸经装有10～15℃的液体石蜡的150cm冷却柱冷却，沥尽石蜡即得都梁滴丸,该都梁滴丸还可以进一步包衣。本发明的制备工艺是经过筛选得到的，实验研究过程如下：1.白芷提取条件的考察考察的条件包括：乙醇浓度、浸泡时间、溶媒用量。(药材量1000g)a.乙醇浓度：55％～95％；(55、60、65、70、75、80、85、90、95)b.浸泡时间：6～54小时；(6、12、18、24、30、36、42、48、54)c.溶媒用量：4～8倍；(4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8)选用u9(98)表的1、2、5列进行实验安排，具体实验方法：欧前胡素标准曲线的制定精密称取欧前胡素对照品4.9mg置于50ml容量瓶中用甲醇溶解定容，摇匀，精密吸取该标准液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5ml，分别置于10ml容量瓶，加甲醇稀释至刻度，摇匀，以甲醇为空白，用紫外分光光度计在254nm处进行检测。求得标准曲线为：y＝0.09497+0.05176xr＝0.9993样品的检测取白芷粗粉500g，按实验号的条件，提取得渗漉液，将渗漉液于50℃以下减压回收乙醇至无醇味，分取相当于50g药材的药液用400ml(200、100、100)乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后用甲醇定容至50ml，经0.45μm膜过滤，滤液在254nm处测定其吸收度，并以欧前胡素计算香豆素含量，结果以每g药材含量多少mg总香豆素计算。因素水平表因素123456789a556065707580859095b61218243036424854c4.04.55.05.56.06.57.07.58.0a：乙醇浓度；b：浸泡时间；c：溶媒用量倍数白芷渗漉条件考察表回归方程如下：y＝2.984+0.590a-0.46b-0.06cr＝0.5099上述结果表明，对总香豆素的提取以乙醇浓度影响最大，其次为浸泡时间和溶媒用量。上述方程的复相关系数太低，说明影响因素之间并非线性关系。根据均匀设计本身具有的特性，即最优的实验结果离优化结果往往相差不远，由表可知，以6、7号组配较为合理，可提出较多的香豆素，考虑到生产实际和降低成本，将白芷的渗漉条件定为：乙醇浓度：85％；浸泡时间：24小时；乙醇用量：药材量的6倍。经重复实验，采用该条件渗漉提取总香豆素的收率为：4.6573mg/g原药材，说明实验条件合理。2.川芎实验提取条件的考察考察的条件包括：乙醇浓度、浸泡时间、溶媒用量。乙醇浓度：55％～95％；浸泡时间：6～54小时；溶媒用量：4～8倍。选用u9(98)表的1、2、5列进行实验安排，具体实验方法：川芎嗪工作曲线的制定精密称取川芎嗪对照品4.9mg，溶于50ml甲醇中，分别精密吸取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4ml的标准液于10ml容量瓶定容，工作曲线为：y＝-38385.38+7807.13x，r＝0.9898阿魏酸工作曲线的制定精密称取阿魏酸对照品2.45mg，溶于100ml甲醇中，分别吸取2、4、6、8、10、12、14μl标准液注入液相色谱仪测定，工作曲线为：y＝-44124.43+3018023.41x，r＝0.9918。取川芎粗粉500g，按实验号的条件提取得渗漉液，将渗漉液在50℃以下减压回收乙醇至无醇味。评判公式如下：总评分＝30×x/xmax+35×y/ymax+35×z/zmaxx表示挥发油在272nm处的吸收值；y表示川芎嗪的浓度；z表示阿魏酸的浓度；xmas、ymax、zmax分别表示在九个实验条件下的最佳实验结果。因素水平表因素123456789a556065707580859095b61218243036424854c4.04.55.05.56.06.57.07.58.0a：乙醇浓度；b：浸泡时间；c：溶媒用量倍数川芎渗漉条件考察表线性回归方程如下：y＝103.932+0.602x-0.64y-1.1zr＝0.9299上述结果表明，对川芎的提取以乙醇浓度影响最大，其次为浸泡时间和溶媒用量。上述方程的复相关系数良好，说明影响为浸泡时间和溶媒用量。根据均匀设计本身具有的特性，即最优实验结果离优化结果往往相差不远，由表可知，以8号组配较为合理，可提出较多的有效成分。根据回归方程，乙醇浓度越高越好，溶媒用量在选定范围内越少越好，浸泡时间影响不大，考虑到生产实际，不便将乙醇浓度提高到95％，以及保障在打生产时能充分浸泡药材，故将川芎渗漉条件定位：乙醇浓度：90％；浸泡时间：24小时；乙醇用量：药材量4倍。3.滴制成型工艺的研究(1)基质的选择从该制剂所治疗的疾病为急性发作性疾病，就要求制备滴丸的基质具有良好的分散能力，以便增加滴丸的溶出，促进吸收；从药物性质角度考虑，有效成分不少具有挥发性和对热不稳定性，这就要求基质的熔点不能太高；从成型角度考虑，要求基质具有较大的内聚力，以便成型和减少基质用量。为此，我们选择了最常用的peg类水溶性基质peg4000、peg6000。根据研究，我们发现peg6000粘度太高，滴制时易成条状，不易成型。故选择了peg4000做为基质来确定基质与药物的配比和滴制条件。用peg6000来调整滴丸的硬度和流动性。(2)冷却剂的选择由于选定了基质为水溶性基质，故确定以最常用的液体石蜡为冷却剂，二甲基硅油也可以作为冷却剂。(3)基质与药物比例的确定我们将熔融基质与药物在乳匀机作用下混合均匀再冷却至室温，以其能否成型为判定依据，从而确定基质与药物的最低比例，试验结果见下表药物与基质的最低比例的选择比例1:11:21:31:41:5成型--±++注：-表示不能成型；±表示基本能成型；+表示成型性良好。由以上结果可知，药物与基质的最低比例在1:3～1:4之间。考虑到药物提取率有一定的波动性，我们将药物与基质配比定在25％～30％之间，根据情况控制调节产品总量一定。(4)基质滴制条件的考察影响滴丸滴制成功与否及滴丸质量的因素主要有滴头口径、滴头与冷却剂液面距离、熔融温度、滴制温度、冷却剂温度、冷却高度、滴速等。评判滴制条件的指标包括成丸与否、滴丸的圆整性、均匀性(无花斑)、重量差异。a.熔融温度、滴制温度及滴头口径的选择：根据聚乙二醇具有加热温度过高会出现颜色加深，不易凝固等特点，以及药物加入时基质温度会有所降低，我们将熔融温度定为85～90℃。滴制温度的选择主要目的是保证滴丸的均匀性和成型性，主要由药物与基质混匀后的粘度来确定，以滴出时呈均匀的液滴，而不会产生条块状滴出或不流畅、不均匀为宜，从而使滴丸的外观均匀，丸重差异得以保证。根据滴制温度选择最佳滴头口径，以所能形成丸重最大，研究结果如下表滴制温度的选择注：--表示不能滴出；-表示滴出不畅；伴随条块状滴出；+表示滴出均匀流畅。滴制滴头口径(内/外径)的选择表格中缺少(滴出口内径1.4mm，外径2.8mm)注：-表示滴出速度不能控制，成丸不均匀或不能成丸。b：冷却剂温度、柱长及滴速、滴出口与冷却液面的距离选择：冷却剂的作用主要是保证滴丸的成型，合适的冷却温度是必要的。但温度的选择也应从大生产的角度和滴丸的圆整性来考虑，冷却温度与滴出温度差不易过大，为此，我们将冷却温度定在10～15℃，通过调节冷却距离来达到成型和保证滴丸圆整。为此，我们按前面的选择的试验条件，将冷却温度定在15℃，以能有效保证成型和滴丸圆整，而滴丸不会粘结在一起，试验结果见下表:冷却距离的考察注：-表示滴丸有粘连或不能成型；+表示滴丸圆整，无粘连。滴速主要影响滴丸的丸重和丸重差异，依据选定的条件我们对滴速进行了考察，指标是取10丸进行统计，结果见下表：滴速对滴丸大小和平均丸重差异的影响由上可知，当冷却温度定在10～15℃时，冷却距离大于140cm可以得到圆整滴丸。在此条件下，滴速应该控制在每分钟50滴左右。最后对滴出口与冷却液面的距离进行了考察，结果发现，当距离为6cm时，滴丸下降速度适宜，成丸最圆整。c.滴丸硬度和圆整性的调整：我们在基质与药物配比不变和滴制条件不变的情况下，考察peg6000对滴丸硬度的影响，结果如下：peg6000与滴丸硬度和圆整性的关系表由表可知，将peg6000：peg4000d的配比确定为6:4，较适宜。通过以上研究，都梁滴丸成型工艺条件如下：将peg在85～90℃的油浴上加热熔融，使成透明状，随即加入相应的白芷提取物和川芎提取物，在乳匀机的作用下使均匀，然后移入滴丸机储液罐，密闭并保温在80～85℃，调节液滴滴定量阀门(滴出口内径1.4mm，外径2.8mm)，调节滴出口与冷却液面距离为6cm，进行滴制，以50滴/min滴出的滴丸经装有10～15℃的液体石蜡的150cm冷却柱冷却，沥尽石蜡即得都梁滴丸,该都梁滴丸还可以进一步包衣。具体实施方式通过以下具体实施例对本发明作出详细的说明，但不作为限制使用。实施例1、都梁滴丸1)白芷提取物：称取白芷粗粉9公斤，加1.5倍85％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为1.61升/小时，期间补加4.5倍85％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至药液体积约为乙醇用量的二十分之一，冷藏静置12小时，收集上层油层得白芷提取物。2)川芎提取物：称取川芎粗粉2.25公斤，加1.5倍90％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为0.40升/小时，期间补加2.5倍90％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至浓缩液为稠膏状，相对密度在1.20～1.30(50℃)之间，得川芎提取物。3)滴丸成型工艺：将重量比为6:4的peg6000和peg4000在85～90℃的油浴上加热熔融，使成透明状，随即加入上步所得的白芷提取物和川芎提取物，在乳匀机的作用下使均匀，然后移入滴丸机储液罐，密闭并保温在80～85℃，调节液滴滴定量阀门，滴制滴头的滴出口内径1.4mm，外径2.8mm，调节滴出口与冷却液面距离为6cm，进行滴制，以50滴/min滴出的滴丸经装有10～15℃的液体石蜡的150cm冷却柱冷却，沥尽石蜡即得都梁滴丸。实施例2、白芷的提取工艺称取白芷粗粉9公斤，加1.5倍85％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为2升/小时，期间补加4.5倍85％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至药液体积约为乙醇用量的二十分之一，冷藏静置12小时，收集上层油层得白芷提取物。实施例3、白芷的提取工艺称取白芷粗粉9公斤，加4.5倍85％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为4升/小时，期间补加6.5倍85％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至药液体积约为乙醇用量的二十分之一，冷藏静置12小时，收集上层油层得白芷提取物。实施例4、川芎的提取工艺称取川芎粗粉2.25公斤，加1.5倍90％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为0.5升/小时，期间补加2.5倍90％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至浓缩液为稠膏状，相对密度在1.20～1.30(50℃)之间，得川芎提取物。实施例5、川芎的提取工艺称取2.25公斤川芎粗粉，加4.5倍90％乙醇置室温下浸泡24小时后开始渗漉，速度为1升/小时，期间补加6.5倍90％乙醇，渗漉完毕后合并渗漉液于55℃以下，真空-0.06mpa～-0.09mpa条件下回收乙醇，至浓缩液为稠膏状，相对密度在1.20～1.30(50℃)之间，得川芎提取物。实施例6、滴丸成型工艺称取适量聚乙二醇4000和聚乙二醇6000(重量比为2:3)加热溶化后加入以上白芷提取物和川芎提取物，温度控制在80～85℃，滴距控制在6cm，冷却液石蜡油温度控制在10～15℃，调节液滴滴定量阀门(滴出口内径1.4mm，外径2.8mm)，每个滴头滴速控制在40滴/min，得重量0.03克的都梁滴丸10万粒。实施例7、滴丸成型工艺称取适量聚乙二醇4000和聚乙二醇6000(重量比为2:3)加热溶化后加入以上白芷提取物和川芎提取物，温度控制在100～110℃，滴距控制在20cm，冷却液石蜡油温度控制在35～45℃，调节液滴滴定量阀门(滴出口内径2.8mm，外径4.0mm)，每个滴头滴速控制在50滴/min，得重量0.03克的都梁滴丸10万粒。该都梁滴丸还可以进一步包衣。当前第1页12