本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸鲁拉西酮的药物溶液及其制备方法。
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：精神分裂症(schizophrenia)是一组病因未明的重性精神病，目前全球发病人数高达2400万，患者在发作时往往丧失独立生活能力，且自杀率高，此外还伴有肥胖、高血压、糖尿病和心血管疾病等。尽管近年来在精神分裂症治疗方面取得了卓越成就，但仍有30％患者的症状无法缓解，康复者中有60％在2年内会因某些原因导致复发。随着现代社会压力增大，精神分裂症患者越来越多，其治疗药物的市场需求也越来越大。鲁拉西酮(lurasidone)是一种新型非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(fda)批准其上市，商品名为其治疗精神分裂症的确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺d2和5-羟色胺2a受体的拮抗作用有关。目前上市的鲁拉西酮仅有普通片，包括20mg、40mg、60mg、80mg、120mg五种规格。吞咽困难或归因于害怕窒息而引起的吞咽困难在所有年龄组中都是常见的，对于精神分裂患者则是尤为突出的问题。而适于口服给药的鲁拉西酮药物溶液则可显著改善上述问题，能够符合患有精神分裂症患者的特定需要。同时口服溶液还具有药效发挥快、生物利用度高的特点，更有利于此类疾病的治疗。而在医生为患者设计剂量方案时也具有更大的灵活性。但制备鲁拉西酮口服溶液的困难在于鲁拉西酮是一种难溶性药物，其在水中溶解度相当小，因此极大的阻碍了其液体制剂的发展。中国专利(cn102688189a)中公开了一种鲁拉西酮药物组合物及其制备方法，制备方法为将鲁拉西酮溶解在适量的多羟基醇中，加入水，加入其他添加剂，补加多羟基醇至处方全量，再对所得液体组合物进行灭菌或除菌，密封包装，即得。中国专利(cn101198331a)中还公开了一种溶液型制剂，其含有鲁拉西酮游离形式或其可药用酸加成盐作为活性成分，其通过加入至少一种选自苄醇、n,n-二甲基乙酰胺、乳酸、无水乙醇和丙二醇的物质使活性成分增溶。以上两种技术方案主要是采用加入大量有机溶剂进行增溶，但是，大量的有机溶剂加入可能会对患者服用后造成伤害，例如产生局部刺激，溶血，神经毒性等，因此，溶液中有机溶剂的种类及用量等需要严格限制。另外，有机溶剂的大量加入在生产中也受到限制，具有较大的安全隐患，对生产操作人员的健康也会造成伤害。中国专利(cn102793701a)中公开了一种注射用无菌粉末的组合物，其主要由卢拉西酮(即鲁拉西酮)及其药学上可接受的盐和羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精组成，制备过程为将卢拉西酮或其药学上可接受的盐和环糊精在水中搅拌溶解，过滤后冷冻干燥制得。但事实证明，如果简单的通过加入环糊精或其衍生物进行增溶来制备鲁拉西酮口服溶液存在一系列问题，尤为突出的是制备过程困难，需要长时间搅拌加热促进其溶解，这会加快药物降解，增加工艺时间和能源消耗；ph值稳定能力差，易导致溶解度大幅改变。针对现有技术存在的不足，提供一种具备良好物理及化学稳定性的口服溶液，且制备工艺经济合理，适于产业化，可以让患者灵活服用的鲁拉西酮口服液体制剂是非常有必要的。技术实现要素：为了解决现有鲁拉西酮溶液中鲁拉西酮溶解速度慢、ph值稳定能力差以及溶液的物理、化学性质不稳定等问题之一，本发明提供了以下技术方案：本发明提供了一种适于口服给药的药物溶液，其包含盐酸鲁拉西酮、环糊精或其衍生物、山梨醇以及氨基酸、和作为液体载体的水。所述环糊精或其衍生物与山梨醇的用量比优选在1:0.4～1，更优选1:0.5～0.9，最优选1:0.5。所述的盐酸鲁拉西酮溶液的浓度为2～20mg/ml，为了方便患者的服用，优选为4～15mg/ml，更优选为4～8mg/ml。所述的药物溶液中，所使用的环糊精或其衍生物可以为羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)或璜丁基醚-β-环糊精一种或两种，优选为羟丙基-β-环糊精。所述的药物溶液中，羟丙基-β-环糊精的浓度为200mg/ml～400mg/ml，优选为250mg/ml～350mg/ml，更优选为200～300mg/ml。所述的药物溶液制备中，为了提高难溶性盐酸鲁拉西酮的溶解速度，考察了一系列助溶物质，发现其对溶解度速度并没有改善，申请人在实验中偶尔发现加入山梨醇能够显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解速度；在不加入山梨醇时，盐酸鲁拉西酮在含有羟丙基-β-环糊精的酸性水介质中溶解非常缓慢，需要长时间搅拌并加热才能溶解完全。但我们发现加入山梨醇时，其溶解速度明显提高，尤其是当环糊精或其衍生物与山梨醇的用量比在1:0.4～1，更优选1:0.5～0.9，最优选1:0.5，其溶解速度大幅增加至少增加3倍。同时进一步发现在相应羟丙基-β-环糊精的用量的前提下，山梨醇加入量控制在80mg/ml～200mg/ml浓度范围内，尤其为100mg/ml～180mg/ml，特别是为120～150mg/ml，盐酸鲁拉西酮的溶解速度增加更快。所述的药物溶液中，所使用的氨基酸为甘氨酸、精氨酸和半胱氨酸，优选为半胱氨酸，其能显著改善盐酸鲁拉西酮溶液的物理及化学稳定性。当所述的药物溶液中氨基酸的用量为5mg/ml～20mg/ml，优选为10mg/ml～16mg/ml，更优选为10～12mg/ml，盐酸鲁拉西酮溶液的稳定性更好。针对一些特殊患者群体，他们还喜欢在服用前加入一些流体稀释，从而改善口感，如饮用水、牛奶、橙汁等。然而盐酸鲁拉西酮的溶解度会随ph值的变化而受到影响。因此，当用此类流体稀释时，溶液的ph值发生变化，将导致其析出，而大幅影响其生物利用度。我们发现包含半胱氨酸的盐酸鲁拉西酮溶液具有更优良的ph缓冲能力，服用前加入上述流体适量，ph值变化不明显，可以避免盐酸鲁拉西酮及其盐析出而降低生物利用度和影响口感。此外，半胱氨酸的加入能抑制盐酸鲁拉西酮被氧化，在前期的试验中显示，盐酸鲁拉西酮原料药在适量30％双氧水中放置0.5h，有关物质即增加了10％左右，不加入任何抗氧剂的盐酸鲁拉西酮溶液在恶劣条件(60℃，4500±500lx)放置14天后，有关物质即达到3％左右。而在加入适量半胱氨酸后，盐酸鲁拉西酮溶液在恶劣条件(60℃，4500±500lx)放置14天后，有关物质仅在0.3％左右。所述的药物溶液可以控制ph值为3.5～4.1，具有上述ph的盐酸鲁拉西酮溶液不仅有着良好的溶解度，还具有更好的稳定性和优良的口感。为了进一步调整溶液的ph值，可以通过添加至少一种选自乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸的有机酸；还可以向其中加入一些碱性物质，其可以是枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、氢氧化钠，加入碱性物质可以更好的控制溶液的ph值，从而使所述溶液具备更好的ph稳定性。盐酸鲁拉西酮有强烈的苦味，并且其治疗所需剂量较高，会使整个溶液在口感上具有强烈的不舒适感。而甜味剂与香精的加入则可以较好的掩盖其不良口感，因此，所述的药物溶液中还可以加入甜味剂与香精适量。所述的甜味剂可选自工业上使用的任何可食用甜味剂，如阿司帕坦，三氯蔗糖、乙酰磺氨酸钾、甜菊苷等。所述的香精可选自工业上使用的任何可食用香精，包括天然香精和人造香精，如草莓香精、桔子香精、苹果香精、柠檬香精等。所述的口服溶液中，可以加入适量可以用于口服液的防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等的一种或多种。如果溶液中加入相应的防腐剂，为了增加防腐剂溶解速度，可以考虑加入适量的丙二醇或甘油促进其溶解。为了提高其溶解速度，可以考虑对盐酸鲁拉西酮进行了微粉化处理，处理后其粒径优选为0.1～20μm，更优选为0.1～10μm。所述的药物溶液制备方式如下：1、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌均匀得溶液1；2、将环糊精或其衍生物溶解于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入氨基酸、有机酸，搅拌至溶解得溶液2；3、将含有活性成分的溶液1在搅拌下缓慢加入到环糊精或其衍生物的溶液2中，搅拌至澄清，根据需要，加入碱性物质的溶液，调节ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积，过滤上述溶液，灌装，即得；4、根据需要，在步骤1中加入适量防腐剂；5、根据需要，在步骤2中加入适量甜味剂和香精。具体实施方式以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。试验例1照下表各处方，称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌均匀后得溶液1；在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸和枸橼酸搅拌至溶解得溶液2；将含有活性成分的溶液1在搅拌下缓慢加入到溶液2中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节至规定ph值，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，即得。按要求测定各项指标：因为盐酸鲁拉西酮口服溶液产品的合理浓度定为4mg/ml(浓度太低服用体积过大，浓度太高口感不佳且易析出结晶)，因此，仅加入hp-β-cd而溶液ph值没有达到要求，亦无法获得满意的盐酸鲁拉西酮增溶效果。在改善hp-β-cd的增溶效果后，为解决制备溶液时溶解时间过于冗长，我们又发现加入一定量的山梨醇可以大幅提高制备时原料的溶解速度。由于盐酸鲁拉西酮的溶解度对溶液的ph值变化非常敏感，因此我们还发现加入一定量的半胱氨酸可以使其ph值更加稳定，使缓冲能力加强，让溶液具备可稀释后再饮用的特性。实施例1处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮2羟丙基-β-环糊精200山梨醇80甘油20半胱氨酸5枸橼酸5枸橼酸钠*3.2甜菊苷200对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.8草莓香精0.2纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、甜菊苷、草莓香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例2处方：*所述苹果酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、苹果酸、阿斯帕坦、草莓香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入苹果酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例3处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮8羟丙基-β-环糊精300山梨醇150丙二醇10半胱氨酸15乳酸2氢氧化钠*1.2乙酰璜胺酸钾20对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.2柠檬香精0.5纯水适量*所述氢氧化钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、苹果酸、阿斯帕坦、草莓香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入苹果酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例4处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮10羟丙基-β-环糊精300山梨醇120丙二醇20半胱氨酸12酒石酸8酒石酸钠*4.9三氯蔗糖2对羟基苯甲酸甲酯1.2对羟基苯甲酸丙酯0.12桔子香精1纯水适量*所述酒石酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、酒石酸、三氯蔗糖、桔子香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入酒石酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例5处方：*所述氢氧化钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、乙酰磺胺酸钾、苹果香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入氢氧化钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例6处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮20羟丙基-β-环糊精400山梨醇100丙二醇10半胱氨酸20乳酸4枸橼酸钠*6.1三氯蔗糖5对羟基苯甲酸甲酯1.5对羟基苯甲酸丙酯0.5苹果香精0.75纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、乳酸、三氯蔗糖、苹果香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例7处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮8璜丁基-β-环糊精275山梨醇90丙二醇10半胱氨酸16苹果酸7.5苹果酸钠*4.6甜菊素100对羟基苯甲酸甲酯1.7对羟基苯甲酸丙酯0.3橙味香精1纯水适量*所述苹果酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、苹果酸、甜菊素、橙味香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入苹果酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例8处方：*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌均匀后得溶液12、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、三氯蔗糖、苹果香精，搅拌至溶解得溶液2。3、将含有活性成分的溶液1在搅拌下缓慢加入到溶液2中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例9处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮8羟丙基-β-环糊精300山梨醇150丙二醇10半胱氨酸15酒石酸10酒石酸钠*5.1阿司帕坦10对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.2桔子香精0.2纯水适量*所述酒石酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、酒石酸、阿司帕坦、桔子香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入酒石酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例10处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮10羟丙基-β-环糊精350山梨醇100丙二醇10半胱氨酸20枸橼酸10枸橼酸钠*6.9乙酰磺胺酸钾20对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.2柠檬香精0.2纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、乙酰磺胺酸钾、柠檬香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例11处方：*所述苹果酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、苹果酸搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入苹果酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。实施例12处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮4羟丙基-β-环糊精200山梨醇100半胱氨酸12枸橼酸7.5枸橼酸钠*3.1纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌均匀后得溶液1。2、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸搅拌至溶解得溶液2。3、将含有活性成分的溶液1在搅拌下缓慢加入到溶液2中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例1处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮4羟丙基-β-环糊精250山梨醇120丙二醇10枸橼酸5枸橼酸钠*2.9三氯蔗糖10对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.2苹果香精0.5纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液2。3、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入枸橼酸、三氯蔗糖、苹果香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例2处方：*所述酒石酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入酒石酸、阿司帕坦、桔子香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入酒石酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例3处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮10羟丙基-β-环糊精350山梨醇100丙二醇10枸橼酸10枸橼酸钠*6.9乙酰磺胺酸钾20对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.2柠檬香精0.2纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入丙二醇中搅拌，澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀后得溶液23、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入枸橼酸、乙酰磺胺酸钾、柠檬香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到溶液3中，搅拌至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例4处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮2羟丙基-β-环糊精200甘油20半胱氨酸5枸橼酸5枸橼酸钠*3.2甜菊苷200对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.8草莓香精0.2纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、甜菊苷、草莓香精，搅拌至溶解得溶液2。3、将溶液1加入到溶液2中，搅拌状态下加入盐酸鲁拉西酮，至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例5处方：*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入甘氨酸、枸橼酸、甜菊苷、草莓香精，搅拌至溶解得溶液2。3、将溶液1加入到溶液2中，搅拌状态下加入盐酸鲁拉西酮，至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。对比实施例6处方：组成mg/ml盐酸鲁拉西酮2羟丙基-β-环糊精200甘油20精氨酸5枸橼酸5枸橼酸钠*3.8甜菊苷200对羟基苯甲酸甲酯1对羟基苯甲酸丙酯0.8草莓香精0.2纯水适量*所述枸橼酸钠的确切用量可以进行适当调整，以将ph调节到3.5至4.1即可。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入精氨酸、枸橼酸、甜菊苷、草莓香精，搅拌至溶解得溶液2。3、将溶液1加入到溶液2中，搅拌状态下加入盐酸鲁拉西酮，至澄清后加入枸橼酸钠溶液调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液，灌装。溶解度测定照上述实施例1-12中各非活性成分用量，投入过量的盐酸鲁拉西酮(＞30g)，按下述制备方法，制备口服溶液，批量：1000ml/批。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，溶解于适量的甘油或丙二醇中，搅拌澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀得溶液2。3、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、选自乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸的一种或几种物质以及甜味剂和香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液3中，连续搅拌2小时后，加入选自枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、氢氧化钠的一种或几种物质的溶液,调节其ph至3.5～4.1，并补加纯化水至最终体积。过滤上述溶液。取上述溶解度研究中各处方溶液，照含量项下方法测定各实施例饱和溶解度，结果见表1.含量测定：照高效液相色谱法(《中国药典》2015版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ultimatexb-c18250mm×4.6,5μm或等效柱)；以乙腈-0.005mol/l磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节ph至7.0)(85:15)为流动相；检测波长230nm，柱温30℃，流速1.0ml/min；理论板数按盐酸鲁拉西酮峰计算不低于2000。稀释剂：乙腈-水(60:40)测定法精密量取上述溶液5ml，置100ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另取盐酸鲁拉西酮对照品约10mg，置50ml量瓶中，加稀释剂适量超声溶解，放冷至室温，稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置10ml量瓶中，稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照品溶液；同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。表1各实施例饱和溶解度从上表可以看出，加以过量的盐酸鲁拉西酮，各实施例所能溶解的最大盐酸鲁拉西酮的量都远高于实施例中目标浓度，有力保证了产品在后续放置过程中的稳定性。溶解时间测定照上述实施例1-12和对比实施例1-4中各盐酸鲁拉西酮与非活性成分用量，按下述制备方法，制备口服溶液，批量：1000ml/批。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，溶解于适量的甘油或丙二醇中，搅拌澄清后得溶液1。2、称取处方量山梨醇及部分纯化水(约20％～30％)，搅拌溶解并微热，加入盐酸鲁拉西酮原料微粉，搅拌至均相后加入溶液1，搅拌均匀得溶液2。3、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、选自乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸的一种或几种物质以及甜味剂和香精，搅拌至溶解得溶液3。4、将含有活性成分的溶液2在搅拌下缓慢加入到环糊精溶液3中，立即开始计时，至肉眼观察完全澄清后停止计时，记录搅拌时间，具体见表2.照上述对比实施例4中各盐酸鲁拉西酮与非活性成分用量，按下述制备方法，制备口服溶液，批量：1000ml/批。1、称取对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙脂，加入甘油中搅拌，澄清后得溶液1。2、在另一容器中，溶解羟丙基-β-环糊精于部分纯化水中(约30％～40％)，溶解后，加入半胱氨酸、枸橼酸、甜菊苷、草莓香精，搅拌至溶解得溶液2。3、将溶液1加入到溶液2中，搅拌状态下加入盐酸鲁拉西酮开始计时，至澄清后停止计时，记录搅拌时间，具体见表2.表2各实施例溶解时间从上表可以看出，未采用山梨醇的对比实施例4溶解时间，明显慢于加入山梨醇的实施例1-12。流体稀释后的ph稳定状态测定取实施例1-12和对比实施例1-4中口服溶液，采用饮用水进行稀释，测定稀释前后溶液ph值，并记录。稀释方法：取实施例1-12和对比实施例1-3中口服溶液各5ml，加入50ml量瓶中，饮用水稀释至刻度，摇匀，测定ph值，并记录至表4中。(测定饮用水ph为6.91)表4各实施例稀释后ph考察结果从上表可以看出，对比实施例1-3在稀释后ph波动范围远大于实施例1-12。有关物质测定取实施例1-12,对比实施例1-4中口服溶液，分别于常规条件(温度：25℃；光照：无)与恶劣条件(温度：60℃；光照：4500±500lx)下放置14天，分别于7天，14天考察有关物质。结果见表5。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ultimatexb-c18150mm×4.6,5μm或等效柱)；流动相a为400ml的0.005mol/l磷酸盐缓冲液(ph7.0)和100ml乙腈溶液，流动相b为乙腈；流速为每分钟0.7ml(调节流速使得鲁拉西酮的保留时间在30-35min)，按下表进行线性梯度洗脱。柱温为25℃，检测波长为230nm，理论板数按盐酸鲁拉西酮峰计不低于5000。稀释剂：乙腈-水(60:40)测定法精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使盐酸鲁拉西酮峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。表5各实施例有关物质考察结果当前第1页12