本发明属于利血平、盐酸肼屈嗪和环戊噻嗪等制剂领域，具体涉及到利血平及其制备方法。
背景技术：
：一种吲哚型生物碱。分子式c33h40n2o9。存在于萝芙木属多种植物中，在催吐萝芙木中含量最高可达1%。无色棱状晶体。熔点264~265℃(分解)，比旋光度-117.7°(氯仿，c=1)。易溶于氯仿、二氯甲烷、冰醋酸，能溶于苯、乙酸乙酯，稍溶于丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸和柠檬酸的稀水溶液。利血平的溶液放置一定时间后变黄，并有显著的荧光，加酸和曝光后荧光增强。利血平是一个弱碱，它的盐酸盐为无色晶体，熔点224℃(分解);吡啶复合物为黄色结晶，熔点183~186℃(分解)。利血平能降低血压和减慢心率，作用缓慢、温和而持久，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药。广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药。降压作用起效慢，但作用持久。还可与其他降压药合用，用于重度与晚期或急性高血压。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定性好，避免对胃造成损害的复方四嗪利血平片，既能提高其生物利用度，降低血压，还能降低生产成本。为此，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的复方四嗪利血平片肠溶片及其制备方法，其特征在于，由片芯、和糖衣层组成，其中片芯包括利血平、盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪、维生素b1、维生素b6、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、淀粉、糊精、硬脂酸镁、乙醇；糖衣衣层包括滑石粉、蔗糖、明胶、胭脂红和柠檬黄。该片由下列重量百分比的组分制成：利血平0.02-0.03%盐酸肼屈嗪1.0-1.5%环戊噻嗪0.02-0.03%维生素b11.0%维生素b61.0%氢氯噻嗪1.0-2.0-%盐酸异丙嗪1.0-2.0%氯化钾30%-40%芦丁5.0%磷酸氯喹2.0-3.0%淀粉10-15%糊精20-25%%硬脂酸镁1.0%乙醇适量糖包衣处方为：滑石粉80-85g蔗糖60-65g柠檬黄15-20g胭脂红70-80g其优选处方为：利血平0.03%盐酸肼屈嗪1.0%环戊噻嗪0.025%维生素b11.0%维生素b61.0%氢氯噻嗪1.5%盐酸异丙嗪1.0%氯化钾30%芦丁5.0%磷酸氯喹2.5%淀粉12%糊精20%硬脂酸镁1.0%乙醇55%糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖65g柠檬黄20g胭脂红70g所述糖衣层中滑石粉、蔗糖、明胶、胭脂红和柠檬黄重量配比为1.5：1.0：0:5：1.0：0.3本发明的肠溶片中在片芯和肠溶衣层中间还加入衣层糖衣层，能够增加活性成分复方四嗪利血平片的稳定性，发明人通过大量实验筛选出滑石粉、蔗糖、明胶、胭脂红和柠檬黄作为糖衣层的包衣材料。本发明肠溶片可采用常规的压片、包衣技术制备。称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。在其中一些实施方案，本发明所述的复方四嗪利血平片，其中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。在其中一些实施方案，本发明所述的复方四嗪利血平片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、氯化钾、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或几种。在其中一些实施方案，本发明所述的复方四嗪利血平片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。在其中一些实施方案，本发明所述的复方四嗪利血平片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。本发明的有益效果是：1.该制剂中通过加入利血平，提高了复方四嗪利血平片的溶出速度，其生物利用度显著提高；2.该制剂中通过该方法包衣后，提高了复方四嗪利血平片的稳定性，避免了其对胃粘膜的刺激；3.具体实施方式下边结合实施例，对本发明的一种复方四嗪利血平片及其制备方法进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。实施例1复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.03g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.025g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖65g柠檬黄20g胭脂红70g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。实施例2复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.02g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.03g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖65g柠檬黄20g胭脂红70g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。实施例3复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.03g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.03g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖65g柠檬黄20g胭脂红70g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。比较实施例1复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.03g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.025g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉75g蔗糖70g柠檬黄15g胭脂红75g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。比较实施例2复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.03g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.02g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖60g柠檬黄20g胭脂红80g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。比较实施例3复方四嗪利血平片1000片的处方为：利血平0.03g盐酸肼屈嗪1.0g环戊噻嗪0.025g维生素b11.0g维生素b61.5g氢氯噻嗪1.5g盐酸异丙嗪1.0g氯化钾30g芦丁5.0g磷酸氯喹2.5g淀粉12g糊精20g硬脂酸镁1.0g乙醇约15g糖包衣处方为：滑石粉80g蔗糖60g柠檬黄20g胭脂红80g制备方法：称将配方量的氯化钾、芦丁、维生素b1和维生素b6过80-100目筛，称量后，分别按比例等量混合，加入适量乙醇溶液，制粒，干燥2小时，过20目筛，加入糊精，混匀，再加入盐酸肼屈嗪、环戊噻嗪混合2-3分钟，在加入磷酸氯喹、盐酸异丙嗪混合10分钟后制粒，在加入45%乙醇，混合过16目筛网，在加入硬脂酸镁混合30分钟，出料，进入中间站，待检验。计算重量，压片，包糖衣，晾片分装。实施例4稳定性试验及结果1.加速稳定性试验光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用hplc法进行含量测定。hplc的条件是：色谱柱：ods-c18柱（200×4.6mm,5um），以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（体积比30:70）；检测波长：254nm流速：1.0ml/min；进样量：20µl；采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1.结果表明本发明的复方四嗪利血平片中活性成分利血平的稳定性明显优于对比实施例。表1加速稳定性试验含量测定结果（%）2.3.长期稳定性试验温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用hplc法进行含量测定。hplc的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（试验测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的复方四嗪利血平片中活性利血平的稳定性明显优于对比实施例。表2长期稳定性试验含量测定结果（%）实施例5生物利用度对四只大鼠（均为雄性示量）进行口服给药，对他们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的复方四嗪利血平片（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为20.00µg/只（以利血平片计），每次给药的间隔时间喂7天。给予药物后，在不同时间点下采集血样，并进行利血平片最大血液浓度（cmax）与生物利用度（auc0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。下表3提供了对四只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的血平片所得的平均结果。由表可知，本发明复方四嗪利血平片（实施例3）的利血平片最大血药浓度和生物利用度明显高于对比实施例。表3生物利用度的比较（10.0µg，n=3）实施例3比较实施例1比较实施例2比较实施例3cmax（ng/ml）1.35±0.710.75±0.360.37±0.241.13±0.27auc0→48（ng*h/ml）14.7±2.648.4±3.188.2±2.9611.1±2.23当前第1页12