新型稠合嘧啶化合物或其盐的制作方法

文档序号：15746354发布日期：2018-10-23 23:18阅读：149来源：国知局

本发明涉及一种具有RET抑制活性的新型稠合嘧啶化合物或其盐，并涉及含有该化合物或盐的药物组合物。

相关专利申请的交叉参考

本申请要求2016年2月23日提交的日本专利申请第2016-031919号和2016年7月15日提交的日本专利申请第2016-140801号的优先权，在此将其全文并入作为参考。本发明涉及一种具有RET抑制活性的新型稠合嘧啶化合物或其盐，并涉及含有该化合物或盐的药物组合物。

背景技术：

体内存在有许多种蛋白激酶，已知其参与范围很广的功能调节。RET是一种识别为原癌基因的受体酪氨酸激酶。RET与源于胶质细胞系的神经营养因子(GDNF)和GDNF受体结合，形成复合物，其使得RET能够通过细胞内磷酸化信号传导发挥生理功能(非专利文献1)。一项研究报道，在正常组织中，RET在胎儿期有助于肾发育和神经形成(非专利文献2)。一些研究表明，在癌症例如肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中，RET的转位、突变和过量表达增强了其活化，从而有助于细胞生长、肿瘤形成或组织浸润(非专利文献3、4、5、6、7和8)。此外，RET已知为癌症的预后不良因子，如一些报道中所示，RET的转位及其增强的活化水平还与癌症的预后呈负相关(非专利文献9、10、11和12)。

因此，能够抑制RET活性的抑制剂被认为可以用作与RET信号传导通路异常增强相关的疾病的治疗剂。

例如，预期在涉及转位的、突变的和过量表达的RET的癌症中，施用能够特异性抑制RET的药物将会选择性地强烈抑制癌细胞的增殖，并有助于癌症患者的治疗、延长寿命和提高生活质量。

作为这些具有RET抑制活性的化合物，已知有PP1(非专利文献13)。在PP1中，对甲苯基结合于稠环嘧啶骨架。已知PP1不仅针对RET，还针对Src(非专利文献14)、c-Kit、Bcr-Abl(非专利文献15和16)等表现出高抑制活性。例如，作为副作用，Src的抑制可能导致骨形成的异常提高，而Lck的抑制可能抑制T细胞(非专利文献17和18)。由于多重激酶抑制剂不仅抑制RET，还抑制多种信号传导通路，从而抑制细胞生长和其他功能，因此抑制剂引起了关于各种可能的副作用的担忧，这会要求剂量降低和/或药物假期，从而导致RET抑制活性不足。就降低副作用的角度而言，希望得到针对RET的抑制活性高而针对其他激酶的抑制活性低的RET抑制剂。

非专利文献19和专利文献1公开了一种物质，其中环结构通过酰胺键与稠合嘧啶骨架连接。该化合物据称具有Aurora激酶抑制活性。

专利文献2公开了一种选择性抑制Tie-2、TrkA及其家族成员TrkB的吡咯并嘧啶衍生物。

专利文献3公开了一种选择性抑制Tie-2及其家族成员的吡咯并嘧啶衍生物。

专利文献4公开了一种作为钾通道调节剂的吡咯并嘧啶衍生物。

专利文献5公开了一种具有糖尿病治疗效果的吡咯并嘧啶衍生物。

专利文献6和7公开了一种抑制腺苷激酶的杂环取代环戊烷。

专利文献8公开了一种具有乙烯基或乙炔基的吡咯并嘧啶衍生物。

专利文献9公开了一种具有BTK抑制活性的稠合嘧啶衍生物。

但是，上述专利文献无一具体公开甚或暗示具有稠合嘧啶骨架的RET抑制性化合物，其含有4-位上的氨基和通过酰胺键连接的环。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2007/067781公开册

专利文献2：WO2004056830A1公开册

专利文献3：WO2005047289A1公开册

专利文献4：WO2011018894A1公开册

专利文献5：WO2015078417A1公开册

专利文献6：美国专利第5665721号

专利文献7：WO9640686A1公开册

专利文献8：WO2014184069A1公开册

专利文献9：WO2015022926A1公开册

非专利文献

非专利文献1：Lois M.Mulligan,Nature Rev.,14(3):pp.173-186,(2014)

非专利文献2：Carlos F.Ibanez,Cold Spring Harb Perspect Biol.,5(2):pp.1-10,(2013)

非专利文献3：Takashi Kohno,Nature Med.,18(3):pp.375-377,(2012)

非专利文献4：Massimo Santoro,Eur J Endocrinol.,155:pp.645-653,(2006)

非专利文献5：Marjan Zarif Yeganeh,Asian Pac J Cancer Prev.,16(6):pp.2107-2117,(2015)

非专利文献6：Albana Gattelli,EMBO Mol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)

非专利文献7：Yoshinori Ito,Surgery,138:pp.788-794,(2005)

非专利文献8：Dawn M.Dawson,J Natl Cancer Inst.,90:pp.519-523,(1998)

非专利文献9：Weijing Cai,Cancer,119:pp.1486-1494,(2013)

非专利文献10：Rossella Elisei,J Clin Endocrinol Metab.,93(3):pp.682-687,(2008)

非专利文献11：Albana Gattelli,EMBO Mol Med.,5:pp.1335-1350,(2013)

非专利文献12：Q Zeng,J.Int.Med.Res.,36:pp.656-664,(2008)

非专利文献13：Francesca Carlomagno,Cancer Res.,62(4):pp.1077-1082,(2002)

非专利文献14：Johannes Waltenberger,Circ Res.,85(1):pp.12-22,(1999)

非专利文献15：Louise Tatton,J Biol Chem.,278(7):pp.4847-4853,(2003)

非专利文献16：Markus Warmuth,Blood.101(2):pp.664-672,(2003)

非专利文献17：Carolyn Lowe,Proc Natl Acad Sci USA,90(10):pp.4485-9,(1993)

非专利文献18：Thierry Molina,Nature,357(6374):pp.161-4,(1992)

非专利文献19：McClellan WJ,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21:pp.5620-5624(2011)

非专利文献20：Front Oncol.2015Dec 21；5:278

非专利文献21：Nature Reviews Clinical Oncology,vol.9,no.2,pp.98-109,2012

技术实现要素：

技术问题

本发明的目的是提供一种选择性地强效抑制RET的新型化合物或其盐以及包括其的药物组合物。

问题的解决方案

本发明的发明人进行了广泛的研究以实现上述目的，结果发现下式(I)和(I’)表示的化合物族表现出优异的针对RET的抑制活性以及激酶选择性，可以用作用于治疗RET-相关疾病例如恶性肿瘤的药物制剂。因此，本发明得以完成。

具体地，本发明提供一种下式(I)表示的化合物或其盐：

其中在式(I)中，A为

其中R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，

Y为N或CH，并且

n为0-2的整数，

其中当n为2时，两个R¹可以彼此相同或不同；

在式A2中，基团与该基团所连接的苯基或吡啶基一起形成多环C8-C14芳烃基，或者含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的8-至14-元多环不饱和杂环基；

R²为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C3-C7环烯基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，

其条件在于，当R²所表示的各个基团具有取代基时，所述取代基不允许是可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，

取代或未取代的氨基甲酰基，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和或不饱和杂环

基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。本发明还提供一种下式(I’)所示的化合物或其盐：

其中在式(I’)中，A为

其中R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，

Y为N或CH，并且

n为0-2的整数，

其中当n为2时，两个R¹可以彼此相同或不同；

R²为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C4环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C3-C4环烯基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，

取代或未取代的氨基甲酰基，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和或不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

本发明还提供医疗用途，例如RET抑制剂、药物组合物和抗肿瘤药剂，其均包括上式(I)或(I’)表示的化合物或其盐。

发明的有益效果

本发明提供一种上式(I)或(I’)表示的新型化合物或其盐，其二者均可用作RET抑制剂。

经披露，本发明的化合物或其盐显示出优异的针对RET的抑制活性和激酶选择性。因此，本发明的化合物或其盐不会引起可以通过抑制例如RET以外的Scr、Lck、Aurora B、EGFR和类似激酶导致的副作用，可以用作用于预防和/或治疗RET-相关疾病(例如癌症)的药剂。

附图说明

图1示例说明了测试例10中随时间观察到的相对肿瘤体积变化。

图2示例说明了测试例10中随时间观察到的相对肿瘤体积变化。

图3示例说明了测试例10中随时间观察到的平均体重变化。

图4示例说明了测试例10中随时间观察到的平均体重变化。

具体实施方式

本发明的上式(I)或(I’)表示的化合物是具有稠合嘧啶骨架的化合物，在其4-位上具有氨基，并经由酰胺键具有苯环、吡啶环、或者含有苯环或吡啶环的稠环，是任何上述现有技术文献中未公开过的新型化合物。

在本说明书中，除非另外指出，*表示结合位置。例如，当式(I)或(I’)中的A为以下A1时：

A1应当是在*所示的位置处与式(I)或(I’)中的氨基甲酰基连接。

在本说明书中，上述基团也简称为基团B或者B部分。

在本说明书中，在式A2(其中基团B、Y和R¹如上文所定义)中的部分(其中基团B和Y如上文所定义)为含有式表示的苯环(Y为CH)或者吡啶环(Y为N)的多环C8-C14芳烃基，或者含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的8-至14-元多环不饱和杂环基。换言之，在A2中，基团表示具有0-2个氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的环。基团B与苯基或吡啶基一起形成多环C8-C14芳烃基，或者含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的8-至14-元多环不饱和杂环基。

在本发明书中，除非另外指出，“取代基”的例子包括氘、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基-烷基、桥接环烷基、芳烷基、烯基、环烯基、炔基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、环烷基-烷硫基、氨基、单-或二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基-烷基氨基、芳烷基氨基、芳烃基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、酰基、酰氧基、烷基硅氧基、氧代基团(oxo)、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和的杂环基、芳烃基、饱和杂环氧基、不饱和杂环氧基等。当存在有以上列举的取代基时，其数目通常为1、2或3个。

在本说明书中，“卤素”的例子包括氟、氯、溴和碘。

在本说明书中，“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、叔戊基、戊-3-基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,1,2,2-四甲基乙基、正庚基、1,1,2,2-四甲基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等；并具体地包括C1-C10烷基、C3-C10烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C3-C8烷基、C3-C6烷基等。

在本发明书中，“卤代烷基”是指具有一个或多个(例如，1-10个、1-7个或1-5个)上述卤素原子的上述烷基。例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基、单氟正丁基、单氟正戊基、单氟正己基等；并具体地包括卤代C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基等。

在本说明书中，“羟基烷基”是指具有一个或多个(例如，1-5个、1-3个或1个)羟基的上述烷基。例子包括羟基甲基、羟基乙基(1-羟基乙基或2-羟基乙基)、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等；并具体地包括羟基C1-C6烷基、羟基C1-C4烷基等。

在本说明书中，“烷氧基”是指连接有上述烷基的氧基。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基等；并具体地包括C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基等。

在本说明书中，“烷氧基烷基”是指具有一个或多个(例如，1-5个，优选1-3个，更优选1个)上述烷氧基的上述烷基。例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、2-乙氧基正丁基、4-甲氧基正丁基、5-甲氧基正戊基、6-甲氧基正己基等；并具体地包括C1-C4烷氧基C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基等。

在本说明书中，“环烷基”是指单环或多环(例如，二环或三环)饱和烃基。例子包括单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；多环环烷基，例如螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基和二螺[5.1.7⁸.2⁶]十七碳烷基；并具体地包括C3-C7环烷基、C3-C5环烷基等。在本发明中，“环烷基”应当独立于稍后所述的“桥接环烷基”而指定。因此，在本发明中，“桥接环烷基”应从“环烷基”中排除。

在本说明书中，“环烷基-烷基”是指具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)上述环烷基的上述烷基。例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等；并具体地包括C3-C7环烷基取代的C1-C10烷基、C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基等。

在本说明书中，“桥接环烷基”是指其中至少两个(例如2个或3个)饱和烃环具有至少两个与相邻的环共享的碳原子的多环(例如二环或三环)饱和烃基。例子包括二环[1.1.0]丁基(二环[1.1.0]丁-1-基或二环[1.1.0]丁-2-基)、二环[1.1.1]戊基(二环[1.1.1]戊-1-基或二环[1.1.1]戊-2-基)、二环[3.1.0]己基(二环[3.1.0]己-1-基、二环[3.1.0]己-2-基、二环[3.1.0]己-3-基或二环[3.1.0]己-6-基)、二环[2.2.1]庚基(二环[2.2.1]庚-1-基、二环[2.2.1]庚-2-基或二环[2.2.1]庚-7-基)、二环[3.1.1]庚基(二环[3.1.1]庚-1-基、二环[3.1.1]庚-2-基、二环[3.1.1]庚-3-基或二环[3.1.1]庚-6-基)、二环[4.4.0]癸基(二环[4.4.0]癸-2-基、二环[4.4.0]癸-3-基等)、金刚烷基(金刚烷-1-基或金刚烷-2-基)等；并具体地包括C4-C12桥接环烷基、C5-C10桥接环烷基等。

在本说明书中，“芳烃基”是指具有不饱和键并在环状π电子体系中具有数目4e+2个电子(e为整数1或更大)的包括碳和氢的单环或多环(例如，二环或三环)环取代基。例子包括苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢萘基等；并具体地包括C6-C14、C6-C10和C8-C14芳烃基。

在本说明书中，“芳烷基”是指具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)上述芳烃基的上述烷基。例子包括苄基、苯乙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯基甲基(三苯甲基)、萘基甲基、芴基甲基等；并具体地包括C7-C14芳烷基、C6-C14芳烃基取代的C1-C6烷基(具有一个或多个C6-C14芳烃基的C1-C6烷基)等。

在本说明书中，“烯基”是指具有至少一个(例如，1或2个，或者1个)双键的直链或支链不饱和烃基。例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-,2-或3-丁烯基、2-,3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、3-甲基-3-丁烯基等；并具体地包括C2-C6烯基、C2-C4烯基等。

在本说明书中，“环烯基”是指具有至少一个(例如，1或2个，或者1个)双键的单环或多环(例如，二环或三环)不饱和烃基。例子包括环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基和3-环戊烯-1-基)、环戊二烯基(例如，2,4-环戊二烯-1-基)、环己烯基(例如，3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，3-环庚烯-1-基)等；并具体地包括C3-C7环烯基等。

在本说明书中，“炔基”是指具有至少一个(例如，1或2个，或者1个)三键的直链或支链不饱和烃基。例子包括乙炔基、1-或2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等；并具体地包括C2-C6炔基、C2-C4炔基等。

在本说明书中，“卤代烷氧基”是指具有一个或多个(例如，1-10个，1-7个，或者1-5个)卤素原子的上述烷氧基。例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、单氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基等；并具体地包括卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷氧基等。

在本说明书中，“环烷氧基”是指结合有上述环烷基的氧基。例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等；并具体地包括C3-C7环烷氧基。

在本说明书中，“环烷基-烷氧基”是指具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)上述环烷基的上述烷氧基。例子包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基等；并具体地包括C3-C7环烷基取代的C1-C4烷氧基(具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)C3-C7环烷基的C1-C4烷氧基)。

在本说明书中，“芳烷氧基”是指具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)上述芳烃基的上述烷氧基。例子包括苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、芴基甲氧基等；并具体地包括C7-C14芳烷氧基。

在苯说明书中，“烷硫基”是指其中氢被上述烷基替换的巯基。例子包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、己硫基等；并具体地包括C1-C6烷硫基、C1-C4烷硫基等。

在本说明书中，“环烷基-烷硫基”是指具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)上述环烷基的上述烷硫基。例子包括环丙基甲硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基、环庚基甲硫基等；并具体地包括C3-C7环烷基取代的C1-C4烷硫基(具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)C3-C7环烷基的C1-C4烷硫基)。

在本说明书中，“单烷基氨基”是指具有一个上述烷基的氨基。例子包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等；并具体地包括单(C1-C6烷基)氨基。

在本说明书中，“二烷基氨基”是指具有两个上述烷基的氨基。例子包括二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二异戊基氨基、二己基氨基等；并具体地包括二(C1-C6烷基)氨基。

在本说明书中，单独的“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基二者。

在本说明书中，“环烷基氨基”包括是指具有一个或两个上述环烷基的氨基。例子包括环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、二环丁基氨基等；并具体地包括C3-C7环烷基取代的氨基(具有一个或两个C3-C7环烷基的氨基)。

在本说明书中，“环烷基-烷基氨基”是指具有一个或两个上述环烷基-烷基的氨基。例子包括N-环丙基甲基氨基、N-环丁基甲基氨基、N-环戊基甲基氨基、N-环己基甲基氨基、N-环庚基甲基氨基等；并具体地包括N-C3-C7环烷基取代的C1-C4烷基氨基(具有一个或两个“具有一个或多个(例如，1-3个，优选1个)C3-C7环烷基的C1-C4烷基”的氨基)。

在本说明书中，“芳烷基氨基”是指具有一个或两个上述芳烷基的氨基。例子包括苄基氨基、苯乙基氨基、萘基甲基氨基、芴基甲基氨基等；并具体地包括C7-C14芳烷基取代的氨基。

在本说明书中，“芳烃基氨基”是指具有一个或两个上述芳烃基的氨基。例子包括苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、菲基氨基、芴基氨基、四氢萘基氨基等；并具体地包括C6-C14芳烃基取代的氨基。

在本说明书中，“酰基”是指甲酰基、烷基羰基、环烷基羰基、芳烷基羰基或芳烃基羰基。

在本说明书中，“烷基羰基”是指具有上述烷基的羰基。例子包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等；并具体地包括(C1-C6烷基)羰基(具有C1-C6烷基的羰基)。

在本说明书中，“环烷基羰基”是指具有上述环烷基的羰基。例子包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基等；并具体地包括(C3-C7环烷基)羰基(具有C3-C7环烷基的羰基)。

在本说明书中，“芳烷基羰基”是指具有上述芳烷基的羰基。例子包括苄基羰基、苯乙基羰基、萘基甲基羰基、芴基甲基羰基等；并具体地包括(C7-C14芳烷基)羰基(具有C7-C14芳烷基的羰基)。

在本说明书中，“芳烃基羰基”包括具有上述芳烃基的羰基。例子包括苯基羰基、萘基羰基、芴基羰基、蒽基羰基、联苯基羰基、四氢萘基羰基、色满基羰基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基、茚满基羰基、菲基羰基等；并具体地包括(C6-C14芳烃基)羰基。

在本说明书中，“酰基氨基”是指具有一个或两个上述酰基的氨基。例子包括N-甲酰基氨基、N-甲基羰基氨基、N-乙基羰基氨基、N-正丙基羰基氨基、N-异丙基羰基氨基、N-正丁基羰基氨基、N-异丁基羰基氨基、N-叔丁基羰基氨基、N-正戊基羰基氨基、N-异戊基羰基氨基、N-己基羰基氨基、N,N-二甲基羰基氨基、N-环丙基羰基氨基、N-环丁基羰基氨基、N-环戊基羰基氨基、N-环己基羰基氨基、N-环庚基羰基氨基、N-苄基羰基氨基、N-苯乙基羰基氨基、N-萘基甲基羰基氨基、N-芴基甲基羰基氨基等；并具体地包括N-甲酰基氨基、N-(C1-C6烷基)羰基取代的氨基(具有一个或两个(C1-C6烷基)羰基的氨基)、N-(C3-C7环烷基)羰基取代的氨基(具有一个或两个(C3-C7环烷基)羰基的氨基)、(C7-C14芳烷基)羰基取代的氨基(具有一个或两个(C7-C14芳烷基)羰基的氨基)等。

在本说明书中，“酰氧基”是指甲酰氧基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、芳烷基羰基氧基或芳烃基羰基氧基。

在本说明书中，“烷基羰基氧基”是指具有上述烷基羰基的氧基。例子包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基羰基、异戊基羰基氧基、正己基羰基氧基等；并具体地包括(C1-C6烷基)羰基氧基。

在本说明书中，“环烷基羰基氧基”是指具有上述环烷基羰基的氧基。例子包括环丙基羰基氧基、环丁基羰基氧基、环戊基羰基氧基、环己基羰基氧基、环庚基羰基氧基等；并具体地包括C3-C7环烷基取代的羰基氧基(具有C3-C7环烷基的羰基氧基)。

在本说明书中，“芳烷基羰基氧基”是指具有上述环烷基羰基的氧基。例子包括苄基羰基氧基、1-苯乙基羰基氧基、2-苯乙基羰基氧基、萘基甲基羰基氧基、芴基甲基羰基氧基等；并具体地包括(C7-C14芳烷基)羰基氧基(具有C7-C14芳烷基的羰基氧基)。

在本说明书中，“芳烃基羰基氧基”是指具有上述芳烃基羰基的氧基。例子包括苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、芴基羰基氧基、蒽基羰基氧基、联苯基羰基氧基、四氢萘基羰基氧基、色满基羰基氧基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基氧基、茚满基羰基氧基、菲基羰基氧基等；并具体地包括(C6-C14芳烃基)羰基氧基。

在本说明书中，“烷基硅氧基”是指具有上述烷基并任选地具有苯基的硅氧基。例子包括与叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基等连接的氧基；并具体地包括单-C1-C6烷基硅氧基(被一个C1-C6烷基取代的硅氧基)、二-C1-C6烷基硅氧基(被两个C1-C6烷基取代的硅氧基)和三-C1-C6烷基硅氧基(被三个C1-C6烷基取代的硅氧基)。在本说明书中，单独的“C1-C6烷基硅氧基”包括所有单-C1-C6烷基硅氧基、二-C1-C6烷基硅氧基和三-C1-C6烷基硅氧基。

在本说明书中，“烷氧基羰基”是指具有上述烷氧基的羰基。例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、正己氧基羰基等；并具体地包括(C1-C6烷氧基)羰基。

在本说明书中，“烷氧基羰基氨基”是指具有一个或两个上述烷氧基羰基的氨基。例子包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基、正己氧基羰基氨基、二(甲氧基羰基)氨基等；并具体地包括(C1-C6烷氧基)羰基取代的氨基(具有一个或两个(C1-C6烷氧基)羰基的氨基)。

在本说明书中，“芳烷氧基羰基”是指具有上述芳烷氧基的羰基。例子包括苄氧基羰基、1-苯乙基氧基羰基、2-苯乙基氧基羰基、萘基甲氧基羰基、芴基甲氧基羰基等；并具体地包括(C7-C14芳烷基)氧基羰基。

在本说明书中，“芳烷氧基羰基氨基”是指具有一个或两个上述芳烷氧基羰基的氨基。例子包括苄氧基羰基氨基、1-苯乙基氧基羰基氨基、2-苯乙基氧基羰基氨基、萘基甲氧基羰基氨基、芴基甲氧基羰基氨基等；并具体地包括(C7-C14芳烷基)氧基羰基取代的氨基(具有一个或两个(C7-C14芳烷基)氧基羰基的氨基)。

在本说明书中，“饱和杂环基”是指具有一个或多个(例如，1-3个)相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)饱和杂环基。例子包括吗啉代(morpholino)、1-吡咯烷基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代苯基、噻唑烷基、噁唑烷基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2,6-二氧杂二环[3.2.1]辛-7-基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷等；并具体地包括4-至10-元、8-至14-元、8-至10-元和4-至6-元饱和杂环。

在本说明书中，“不饱和杂环基”是指具有一个或多个(例如，1-3个)相同或不同的选自氮、氧和硫的单环或多环(例如，二环或三环)的完全或部分不饱和杂环基。例子包括咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、二氢噻唑基、苯并噻吩基等；并具体地包括4-至10元、8-至14-元、8-至10-元和4-至6-元不饱和杂环基。

在本说明书，“饱和杂环氧基”是指具有上述饱和杂环的氧基。例子包括吗啉基氧基、1-吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4-甲基-1-哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、噻唑烷基氧基和噁唑烷基氧基；并具体地包括4-至10-元、8-至14-元、8-至10-元和4-至6-元饱和杂环氧基。

在本说明书中“不饱和杂环氧基”是指具有上述不饱和杂环的氧基。例子包括咪唑氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、吡咯氧基、噁唑氧基、异噁唑氧基、噻唑氧基、异噻唑氧基、噻二唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、吲哚氧基、异吲哚氧基、吲唑氧基、三唑并吡啶氧基、苯并咪唑氧基、苯并噁唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、嘌呤氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、亚甲二氧基苯氧基、亚乙二氧基苯氧基、二氢苯并呋喃氧基、二氢噻唑氧基、苯并噻吩氧基等；并具体地包括4-至10元、8-至14-元、8-至10-元和4-至6-元不饱和杂环氧基。

在本说明书中关于取代基的说明中，术语“Ca-Cb“表示取代基具有a-至b-个碳原子。例如，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，“C6-C14芳烃氧基”是指连接有具有6-14个碳原子的芳烃基的氧基。而且，术语“a-至b-元”表示构成环的原子数(环的元数)是a-b。例如，“4-至10-元饱和杂环基”是指具有4-至10-元环的饱和杂环基。而且，式为“C5桥接环烷烃”。

在本说明书中，当式(I)和(I’)中定义的各个基团具有的取代基存在有若干种选择时，除非另外指出，每个基团可以具有相同或不同类型的取代基。例如，除非另外指出，“被卤素或羟基取代的C1-C6烷基”不仅包括被单独的卤素取代的C1-C6烷基和被单独的羟基取代的C1-C6烷基，还包括被卤素和羟基同时取代的C1-C6烷基。而且，“被卤素或羟基取代的C1-C6烷基”包括例如被两种或更多种卤素原子(例如，氟和氯)取代的C1-C6烷基。

A1优选为

更优选为

再更优选为

A2优选为

以下详细解释表示本发明的化合物的化学式中的取代基，例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷。在取代基的解释部分，除非另外指出，例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的取代基是指式(I)或(I')中的各个取代基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c各自为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

当R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的基团各自具有取代基时，“取代基”的例子包括上文所述的取代基，其数目通常为1个、2个或3个。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“卤素”的例子包括上文所述者；优选氟、氯和溴；更优选氟和氯；再更优选氟。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”的例子包括上文所述者，优选C1-C4烷基，更优选甲基或正丙基，再更优选甲基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”中的“取代基”的例子包括上文所述者；

优选羟基、烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C6-C14芳烃基；

更优选烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基；

再更优选烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C4烷氧基；并且

再更优选甲氧基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0-3个，更优选为1个。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”优选为可以被以下基团取代的C1-C6烷基：“羟基、烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C6-C14芳烃基”；

更优选为可以被以下基团取代的C1-C6烷基：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基”；

更优选为被以下基团取代的C1-C6烷基：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基”；

再更优选被一个以下基团取代的C1-C4烷基：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C4烷氧基”；

再更优选被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；并且

再更优选甲氧基甲基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”中的“C1-C6烷氧基”包括上文所述者，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”中的“取代基”的例子包括上文所述者，优选卤素，更优选氟。

当R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”中的取代基是卤素时，其数目不受具体限定，但优选1-3个，更优选3个。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”优选为可以被卤素取代的C1-C6烷氧基，更优选为C1-C6烷氧基，再更优选为C1-C4烷氧基，再更优选为甲氧基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中“C2-C6烯基”的例子包括上文所述者，优选C2-C4烯基，更优选为乙烯基和1-丙烯基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中“取代基”的例子包括上文所述者。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，再更优选为乙烯基和1-丙烯基，最优选为1-丙烯基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中的“C2-C6炔基”包括上文所述者，优选为C2-C4炔基，更优选为乙炔基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中“取代基”的例子包括上文所述者。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”优选为C2-C6炔基，更优选为C2-C4炔基，再更优选为乙炔基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中“取代基”的例子包括上文所述者；

优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，或者C6-C14芳烃基；

更优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环或多环不饱和杂环基，或者C6-C10芳烃基；

再更优选为含有1个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或者C6-C10芳烃基；并且

再更优选为苯基或吡啶基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为1。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的氨基”优选为可以被以下基团取代的氨基：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基；或者C6-C14芳烃基”；

更优选为可以被以下基团取代的氨基：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环或多环不饱和杂环基；或者C6-C10芳烃基”；

再更优选为可以被一个以下基团取代的氨基：“含有一个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或C6-C10芳烃基”；并且

再更优选为被一个“苯基或吡啶基”取代的氨基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”的例子包括上文所述者。“4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。具体例子包括吡唑基、呋喃基、噁唑基等。“4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”更优选为含有一个氧原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；再更优选为呋喃基；再更优选为呋喃-2-基。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中“取代基”的例子包括上文所述者。

R¹、R^1a、R^1b和R^1c表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；更优选为含有一个氧原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；再更优选为呋喃基；再更优选为呋喃-2-基。

R¹优选为

卤素，

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“羟基，烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，或C6-C14芳烃基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，或者C6-C14芳烃基”，或者

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R¹更优选为

卤素，

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R¹再更优选为

卤素，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C1-C6烷氧基，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或者C6-C10芳烃基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R¹再更优选为

卤素，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R¹再更优选为

卤素，

被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，其中烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

含有一个氧原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。

R¹再进一步更优选为被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基。

R¹再进一步更优选为卤素或甲氧基甲基。

R^1a优选为

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“羟基，烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R^1a更优选为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R^1a再更优选为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或者C6-C10芳烃基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R^1a再更优选为

C1-C6烷基，其被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R^1a再进一步更优选为

被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，其中烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

含有一个氧原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。

R^1a再进一步更优选为被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基。

R^1a再进一步更优选为甲氧基甲基。

R^1b优选为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，更优选为卤素，再更优选为氟。

R^1c优选为C1-C6烷氧基，更优选为C1-C4烷氧基，再更优选为甲氧基。

当R²表示的各个基团具有取代基时，“取代基”的例子包括上文所述者，取代基的数目通常为1个、2个或3个。但是，在本发明中，R²表示的各个基团所具有的取代基不允许是“可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基”。当R²表示的各个基团具有取代基时，自“取代基”排除的“可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基”中的饱和杂环基可以具有的取代基的例子包括上文所述者；但是，饱和杂环基可以具有的取代基至少包括烷基。因此，当R²表示的各个基团具有取代基时，该“取代基”排除例如以下：

R²表示的“取代或未取代的C3-C10烷基”中“C3-C10烷基”的例子包括上文所述者，优选为支链C3-C8烷基，更优选为支链C3-C6烷基，再更优选为叔丁基。

R²表示的“取代或未取代的C3-C10烷基”中“取代基”的例子包括上文所述者。但是，“取代基”优选为卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或者“含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”；

更优选为卤素、C3-C7环烷基或者“含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”；

再更优选为卤素或C3-C7环烷基；

再更优选为卤素；并且

再进一步更优选为氟。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0-3，更优选为0或1。

R²表示的“取代或未取代的C3-C10烷基”优选为可以被以下基团取代的C3-C10烷基：“卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”；

更优选为可以被以下基团取代的C3-C10烷基：“卤素、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”；

再更优选为可以被以下基团取代的支链C3-C8烷基：“卤素或C3-C7环烷基”；

再更优选为可以被卤素取代的支链C3-C6烷基；

再进一步更优选为可以被一个卤素原子取代的支链C3-C6烷基；并且

再进一步更优选为可以被氟取代的叔丁基。

在式(I)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”中“C3-C7环烷基”的例子包括上文所述者，更优选为C3-C5环烷基，更优选为C3-C4环烷基，再更优选为环丙基。

在式(I’)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C4环烷基”中“C3-C4环烷基”的例子包括上文所述者，并优选为环丙基。

在式(I)和(I’)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”和“取代或未取代的C3-C4环烷基”中“取代基”的例子包括上文所述者；

优选为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；

更优选为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基；

再更优选为C1-C4烷基或C3-C5环烷基；

再更优选为甲基或环丙基；并且

再进一步更优选为甲基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0-3，更优选为0-2，再更优选为1。

式(I)中R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”优选为可以被“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代的C3-C7环烷基；

更优选为可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代的C3-C7环烷基；

再更优选为可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C7环烷基；

再更优选为可以被一个“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C5环烷基；

再进一步更优选为可以被一个“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C4环烷基；

再进一步更优选为可以被一个“甲基或环丙基”取代的环丙基；

再进一步更优选为

式(I’)中R²表示的“取代或未取代的C3-C4环烷基”优选为可以被“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代的C3-C4环烷基；

更优选为可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代的C3-C4环烷基；

再更优选为可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C4环烷基；

再更优选为可以被一个“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C4环烷基；

再进一步更优选为可以被一个“甲基或环丙基”取代的环丙基；并且

再进一步更优选为

R²表示的“取代或未取代的C4-C12桥接环烷基”中的“C4-C12桥接环烷基”的例子包括上文所述者，优选为C5-C10桥接环烷基，更优选为

R²表示的“取代或未取代的C4-C12桥接环烷基”中“取代基”的例子包括上文所述者。

R²表示的“取代或未取代的C4-C12桥接环烷基”优选为C4-C12桥接环烷基，更优选为C5-C10桥接环烷基，更优选为

R²表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中的“C2-C6烯基”的例子包括上文所述者，优选为C2-C4烯基，更优选为异丙烯基。

R²表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中的“取代基”的例子包括上文所述者，优选为卤素，更优选为氟。

取代基的数目不受具体限定，但优选为1个。

R²表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”优选为可以被卤素取代的C2-C6烯基，更优选为可以被氟取代的C2-C4烯基，再更优选为氟异丙烯基。

在式(I)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烯基”中的“C3-C7环烯基”的例子包括上文所述者，并优选环戊烯基。

在式(I’)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C4环烯基”中的“C3-C4环烯基”的例子包括上文所述者。

在式(I)和(I’)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烯基”和“取代或未取代的C3-C4环烯基”中的取代基的例子包括上文所述者。

在式(I)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C7环烯基”优选为C3-C7环烯基，更优选为环戊烯基。

在式(I’)中，R²表示的“取代或未取代的C3-C4环烯基”优选为C3-C4环烯基。

R²表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”的例子包括上文所述者。

R²表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“取代基”包括上文所述者。

式(I)中的R²优选为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，或者

取代或未取代的C3-C7环烯基，

其条件在于，当R²所表示的各个基团具有取代基时，取代基不允许是“可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基”。

R²更优选为

可以被以下基团取代的C3-C10烷基：“卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

可以被以下基团取代的C3-C7环烷基：“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，

C4-C12桥接环烷基，

可以被卤素取代的C2-C6烯基，或者

C3-C7环烯基。

R²再更优选为

可以被以下基团取代的C3-C10烷基：“卤素、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

可以被以下基团取代的C3-C7环烷基：“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，

C4-C12桥接环烷基，或者

C3-C7环烯基。

R²再更优选为

可以被以下基团取代的C3-C7环烷基：“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，或者

C4-C12桥接环烷基。

R²再进一步更优选为

可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代的支链C3-C8烷基，

可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C7环烷基，或者

C4-C12桥接环烷基。

R²再进一步更优选为

可以被卤素取代的支链C3-C6烷基，或者

可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C7环烷基。

R²再进一步更优选为

可以被卤素取代的支链C3-C6烷基，或者

可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C5环烷基。

R²再进一步更优选为可以被一个C1-C4烷基取代的C3-C5环烷基。

R²再进一步更优选为

而且，式(I’)中的R²优选为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C4环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，或者

取代或未取代的C3-C4环烯基，

R²更优选为

可以被以下基团取代的C3-C4环烷基：“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，

C4-C12桥接环烷基，

可以被卤素取代的C2-C6烯基，或者

C3-C4环烯基。

R²再更优选为

可以被以下基团取代的C3-C4环烷基：“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，

C4-C12桥接环烷基，或者

C3-C7环烯基。

R²再更优选为

可以被以下基团取代的C3-C4环烷基：“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者卤代C1-C6烷基”，或者

C4-C12桥接环烷基。

R²再进一步更优选为

可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代的支链C3-C8烷基，

可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C4环烷基，或者

C4-C12桥接环烷基。

R²再进一步更优选为

可以被卤素取代的支链C3-C6烷基，或者

可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代的C3-C4环烷基。

R²再进一步更优选为可以被一个C1-C4烷基取代的C3-C4环烷基。

R²再进一步更优选为

优选地，R²经由R²中含有的原子当中的碳原子与式(I)和(I’)中的吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶骨架中含有的氮原子连接，并且碳原子具备的氢原子数目为0或1。即，优选地，在式(I)和(I’)的以下部分中：

R²中含有的碳原子和以上氮原子连接在一起，碳原子具有0或1个氢原子。在R²中，碳原子具备的氢原子的数目更优选为0。

当R³表示的各个基团具有取代基时，“取代基”的例子包括上文所述者，其数目通常为1个、2个或3个。

R³表示的“卤素”的例子包括上文所述者；并优选为氟、氯和溴。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”中“C1-C6烷基”的例子包括上文所述者，并优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基，再更优选为甲基。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”中的“取代基”的例子包括上文所述者，并优选为羟基或氧代基团(oxo)。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1，更优选为0。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷基”优选为可以被羟基或氧代基团取代的C1-C6烷基，更优选为可以被羟基或氧代基团取代的C1-C4烷基，再更优选为C1-C4烷基，再更优选为甲基。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”中的“C1-C6烷氧基”包括上文所述者，优选为C1-C4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”中的“取代基”的例子包括上文所述者；

优选为卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者可以被氧基取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环饱和杂环基；

更优选为卤素、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、或者含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环饱和杂环基；

再更优选为C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、或者含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基；并且

再更优选为四氢呋喃基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1，更优选为1。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷氧基”优选为可以被以下基团取代的C1-C6烷氧基：“卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个可以被氧代基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环饱和杂环基”；

更优选为可以被以下基团取代的C1-C4烷氧基：“卤素、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环饱和杂环基”；

再更优选为可以被以下基团取代的C1-C4烷氧基：“C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”；

再更优选为可以被“一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”取代的C1-C4烷氧基；并且

再进一步更优选为乙氧基或四氢呋喃基甲氧基。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷硫基”中的“C1-C6烷硫基”包括上文所述者，优选为C1-C4烷硫基，更优选为甲硫基。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷硫基”中的“取代基”的例子包括上文所述者。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1，更优选为0。

R³表示的“取代或未取代的C1-C6烷硫基”优选为C1-C6烷硫基，更优选为C1-C4烷硫基，再更优选为甲硫基。

R³表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”中的“C3-C7环烷基”包括上文所述者，并优选为环丙基。

R³表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”中的“取代基”包括上文所述者。

R³表示的“取代或未取代的C3-C7环烷基”优选为C3-C7环烷基，更优选为C3-C5环烷基，再更优选为环丙基。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中“C2-C6烯基”的例子包括上文所述者，优选为C2-C4烯基，再更优选为乙烯基。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”中的“取代基”的例子包括上文所述者，并优选为羟基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1，更优选为0。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6烯基”优选为可以被“羟基”取代的C2-C6烯基；

更优选为可以被“羟基”取代的C2-C4烯基；

再更优选为C2-C4烯基；并且

再更优选为乙烯基。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中的“C2-C6炔基”的例子包括上文所述者，优选为C2-C4炔基，更优选为乙炔基或丙炔基。

“C2-C6炔基”中三键的数目优选为1，并且三键的位置优选位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架所连接的碳原子和与该碳原子相邻的碳原子之间。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中的“取代基”的例子包括上文所述者，并优选为

羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代，

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，

一个或多个4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“C1-C6烷氧基”优选为C1-C4烷氧基，更优选为甲氧基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“氨基，其可以被R⁴取代”中的R⁴优选为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“氨基，其可以被R⁴取代”优选为可以被R⁴取代的氨基，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；并且

更优选为可以被R⁴取代的氨基，其中R⁴为甲基或甲氧基乙基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“C1-C6烷基硅氧基”优选为三-C1-C6烷基硅氧基，更优选为叔丁基二甲基硅氧基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述可以被“羟基或氧代基团”取代的C3-C7环烷基，优选为可以被“羟基”取代的C3-C7环烷基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代”中的R⁵，优选为

卤素，

C1-C4烷基氨基，其可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环不饱和杂环基取代，或者

C1-C6烷氧基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代”优选为可以被R⁵取代的苯基，其中R⁵为卤素、甲基氨基或C1-C4烷氧基，上述甲基氨基可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基取代；并且

更优选为可以被R⁵取代的苯基，其中R⁵为卤素。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的R⁶优选为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氧代基团。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”优选为“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氧代基团；

更优选为“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基或氧代基团；

再更优选为“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基或甲基；并且

再更优选为吗啉代(morpholino)、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁基(oxetanyl)，其可以被R⁶取代，其中R⁶为羟基或甲基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“一个或多个4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的R⁷为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基。

“一个或多个4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”优选为“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基；

更优选为“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为C1-C4烷基或氨基；并且

再更优选为吡唑基、嘧啶并[1,2-b]哒嗪基、咪唑基、吡啶基、噻唑基或呋喃并[3,2-b]吡啶基，其可以被R⁷取代，其中R⁷为C1-C4烷基或氨基。

作为R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中取代基的例子的上述“不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”优选为“不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，并且

更优选为“可以被卤素取代的吡啶氧基”。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”中“C2-C6炔基”中取代基的数目不受具体限定，但优选为1个。

R³表示的“取代或未取代的C2-C6炔基”优选为可以被以下基团取代的C2-C6炔基：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或者可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素、C1-C4烷基氨基或C1-C6烷氧基，上述烷基氨基可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环不饱和杂环基取代，

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁶为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氧代基团，

一个或多个4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；

更优选为可以被以下基团取代的C2-C6炔基：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素、甲基氨基或C1-C4烷氧基，上述甲基氨基可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基取代，

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氧代基团，

一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；

再更优选为可以被以下基团取代的C2-C6炔基：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氧代基团，

“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；

再更优选为可以被以下基团取代的C2-C6炔基：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氧代基团，或者

“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；并且

再进一步优选为可以被以下基团取代的C2-C6炔基：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为甲基或甲氧基乙基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基或甲基，或者

“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为C1-C4烷基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间。

优选的具体例子包括

R³表示的“取代或未取代的氨基”中的“取代基”的例子包括上文所述者。

R³表示的“取代或未取代的氨基甲酰基”中的“取代基”的例子包括上文所述者。

R³表示的“取代或未取代的C6-C14芳烃基”中的“C6-C14芳烃基”的例子包括上文所述者，并优选为苯基。

R³表示的“取代或未取代的C6-C14芳烃基”中的“取代基”的例子包括上文所述者；

优选为

羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

更优选为

羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

再更优选为

羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基；并且

再更优选为

羟基，或者

C1-C4烷基，其可以被羟基取代。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1个，更优选为1个。

R³表示的“取代或未取代的C6-C14芳烃基”优选为可以被以下基团取代的C6-C14芳烃基：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”；

更优选为可以被以下基团取代的苯基：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”；

再更优选为可以被以下基团取代的苯基：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基”；并且

再更优选为可以被以下基团取代的苯基：

“羟基，或者

C1-C4烷基，其可以被羟基取代”。

R³表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”的例子包括上文所述者。

R³表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“取代基”的例子包括上文所述者。

R³表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”包括上文所述者；优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环或多环不饱和杂环基；更优选为含有1或2个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；再更优选为吡唑基。

R³表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”中的“取代基”的例子包括上文所述者；

优选为卤素、可以被羟基取代的C1-C6烷基、或者可以被C1-C6烷基(羰基)取代的氨基；

更优选为卤素、可以被羟基取代的C1-C4烷基、或者可以被C1-C4烷基(羰基)取代的氨基；并且

再更优选为氟、可以被羟基取代的甲基、或者乙酰基氨基。

取代基的数目不受具体限定，但优选为0或1个，更优选为1个。

R³表示的“取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”优选为如下4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代：“卤素，可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者可以被C1-C6烷基(羰基)取代的氨基”，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

更优选为如下4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代：“卤素，可以被羟基取代的C1-C4烷基，或者可以被C1-C4烷基(羰基)取代的氨基”，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

再更优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；

再更优选为含有1或2个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基；

再进一步更优选为吡唑基。

R³优选为

氢，

卤素，

氰基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R³更优选为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C6烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C6烷硫基，

C3-C7环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或者可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”。

R³再更优选为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或者可以被C3-C7环烷基取代氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素、C1-C4烷基氨基或C1-C6烷氧基，上述烷基氨基可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环不饱和杂环基取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”。

R³再更优选为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C4烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C4烷基(羰基)取代”。

R³再进一步更优选为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其含有1-3个相同

或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

R³再进一步更优选为

氢，

卤素，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基或氧代基团，或者

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，或者

C1-C4烷基，其可以被羟基取代”，或者

含有1或2个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。

R³再进一步更优选为

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”，或者

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为甲基或甲氧基乙基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基或甲基，或者

一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为C1-C4烷基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间。

当A为A1时，X优选为CR³，当A为A2时，X优选为N。

当A为A1或A2时，Y优选为CH。

当A为A1时，n优选为1或2，更优选为1。当A为A2时，n优选为0或1，更优选为1。

m是整数0或1，并优选为0。

l是1-3的整数，并优选为2。

当A为A1且n为2时，R¹的连接位置优选包括一个对位和一个邻位或间位，更优选为一个间位和一个对位。当A为A1且n为1时，R¹的连接位置优选为对位或间位，最优选为对位。在本说明书中，除非另外指出，R¹的连接位置(邻位、间位或对位)是指在A1含有的碳原子当中与式(I)和(I’)中的氨基甲酰基连接的碳原子(更具体地，以下箭头所示的碳原子)的位置：

即使在A为

并且m为1时，R^1b的结合位置优选为间位。

A1优选为

其中R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH，并且

n为整数1或2。

A1最优选为

其中R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“羟基，烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基或者C6-C14芳烃基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，或C6-C14芳烃基”，或者

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH；并且

n为整数1或2。

A1再更优选为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且

m为整数0或1。

A1再更优选为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或C6-C10芳烃基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且

m为整数0或1。

A1再进一步更优选为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素；并且

m为整数0或1。

A1再进一步更优选为

其中R^1b为卤素；并且

m为整数0或1。

A1再进一步更优选为

当A为A2并且部分(其中基团B和Y如上文所定义)为多环C8-C14芳烃基时，多环C8-C14芳烃基的例子包括上文所述者；优选为二环C8-C10芳烃基；更优选为

其中l如上文所定义；

并且再更优选为

当A为A2并且部分(其中基团B和Y如上文所定义)为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的8-至14-元多环不饱和杂环基时，含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的8-至14-元多环不饱和杂环基的例子包括上文所述者；优选为含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的8-至10-元二环不饱和杂环基；更优选为含有一个选自氮、氧和硫的杂原子的8-至10-元二环不饱和杂环基；再更优选为

A2优选为

其中R¹为取代或未取代的C1-C6烷氧基；

Y为CH；并且

n为整数0或1。

A2更优选为

其中R^1c为C1-C6烷氧基；l为1-3的整数；并且n为整数0或1；或者

8-至10-元二环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

A2再更优选为

A更优选为A1，而不是A2。

以下[1]至[6]对本发明的优选实施方式加以说明。

[1]更优选式(I)表示的化合物或其盐，

其中

当A为A1时，

R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH；

n为整数1或2；

R²为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，或者

取代或未取代的C3-C7环烯基，

其条件在于，当R²所表示的各个基团具有取代基时，取代基不允许是可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；并且

当A为A2时，

R¹为取代或未取代的C1-C6烷氧基；

Y为CH；

n为整数0或1；

R²为取代或未取代的C3-C7环烷基；并且

X为N。

[1-2]更优选式(I)表示的化合物或其盐，

其中

当A为A1时，

R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“羟基、烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C6-C14芳烃基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH；

n为整数1或2；

R²为

C3-C10烷基，其可以被以下基团取代：“羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

C3-C7环烷基，其可以被以下基团取代：“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”，

C4-C12桥接环烷基，

C2-C6烯基，其可以被卤素取代，或者

C3-C7环烯基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C6烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C6烷硫基，

C3-C7环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或者可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素、C1-C4烷基氨基或C1-C6烷氧基，其中上述烷基氨基可以被一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环不饱和杂环基取代，

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁶为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者氧代基团，

一个或多个4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”；并且

当A为A2时，

R¹为取代或未取代的C1-C6烷氧基；

Y为CH；

n为整数0或1；

R²为取代或未取代的C3-C7环烷基；并且

X为N。

[2]更优选式(I)表示的化合物或其盐，

其中

当A为A1时，

A1为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且

m为整数0或1；

R²为

C3-C10烷基，其可以被以下基团取代：“卤素、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，

C4-C12桥接环烷基，或者

C3-C7环烯基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

一个或多个4-元至10-元单环或多环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-元至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”；并且

当A为A2时，

A2为

其中R^1c为C1-C6烷氧基；l为1-3的整数；并且n为整数0或1。

R²为C3-C7环烷基；并且

X为N。

[3]再更优选式(I)所示的化合物或其盐，其中

A为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或C6-C10芳烃基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

m是整数0或1；

R²为

C3-C10烷基，其可以被以下基团取代：“卤素，C3-C7环烷基，或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、

氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C4烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C4烷基(羰基)取代”。

[4]再更优选式(I)表示的化合物或其盐，

其中

A为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素；

m为整数0或1；

R²为

支链C3-C8烷基，其可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代，

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

“一个或多个4-元至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的

选自氮、氧和硫的杂原子。

[5]再进一步更优选式(I)的化合物或其盐，其中

A为

其中R^1b为卤素；

m为整数0或1；

R²为

支链C3-C6烷基，其可以被卤素取代，或者

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代；X为CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

一个或多个4-元至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，或者

C1-C4烷基，其可以被羟基取代”，或者

含有1或2个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。

[6]再进一步更优选式(I)表示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

C3-C5环烷基，其可以被一个C1-C4烷基取代；并且

X为CR³，其中R³为

C1-C4烷氧基，其可以被“一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”取代，或者

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为甲基或甲氧基乙基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基或甲基，或者

一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为C1-C4烷基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间。

以下对本发明另一优选实施方式进行说明。

优选式(I)所示的化合物或其盐，其中A为

R²为

C3-C10烷基，其可以被以下基团取代：“卤素、C3-C7环烷基、或者一个或更多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

一个或多个4-元至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-元至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C4烷基(羰基)取代”。

更优选式(I)所示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

支链C3-C8烷基，其可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代，

C3-C7环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

以下对本发明另一优选实施方式加以说明。

优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

当A为A1时，

R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，

取代或未取代的氨基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH；

n为整数1或2；

R²为

取代或未取代的C3-C10烷基，

取代或未取代的C3-C4环烷基，

取代或未取代的C4-C12桥接环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，或者

取代或未取代的C3-C4环烯基，

其条件在于，当R²所表示的各个基团具有取代基时，所述取代基不允许可以具有至少一个相同或不同的选自氧和硫的杂原子、并具有至少一个氮原子的取代或未取代的饱和杂环基；并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；并且

当A为A2时，

R¹为取代或未取代的C1-C6烷氧基；

Y为CH；

n为整数0或1；

R²为取代或未取代的C3-C7环烷基；并且

X为N。

更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

当A为A1时，

R¹为

卤素，

氰基，

硝基，

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“羟基、烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、或者C6-C14芳烃基”，

C1-C6烷氧基，其可以被卤素取代，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

Y为N或CH；

n为整数1或2；

R²为

C3-C10烷基，其可以被以下基团取代：“卤素、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、或者一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环基”，

C3-C4环烷基，其可以被“卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，

C4-C12桥接环烷基，

C2-C6烯基，其可以被卤素取代，或者

C3-C4环烯基，并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C6烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C6烷硫基，

C3-C7环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或可以被C3-C7环烷基取

代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含

有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”；并且

当A为A2时，

R¹为取代或未取代的C1-C6烷氧基；

Y为CH；

n为整数0或1；

R²为取代或未取代的C3-C7环烷基；并且

X为N。

[2]再更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

当A为A1时，

A1为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或者C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

4-至10-元单环或多环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

m为整数0或1；

R²为

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，

C4-C12桥接环烷基，或者

C3-C4环烯基，并且

X为

N或

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，其可以被羟基或氧代基团取代，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

C6-C14芳烃基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C6烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C6烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C6烷基(羰基)取代”；并且

当A为A2时，

A2为

其中R^1c为C1-C6烷氧基；l为1-3的整数；并且n为整数0或1；

R²为C3-C7环烷基；并且

X为N。

[3]再更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，

氨基，其可以被以下基团取代：“一个或多个含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环基，或C6-C10芳烃基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

m是整数0或1；

R²为

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C4烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中所述不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C4烷基(羰基)取代”。

[4]再进一步更优选式(I’)的化合物或其盐，其中

A为

其中R^1a为

C1-C6烷基，其可以被以下基团取代：“烷氧基中含有的氢可以被一个或多个氘原子替换的C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基”，

C2-C6烯基，

C2-C6炔基，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

R^1b为卤素；

m是整数0或1；

R²为

支链C3-C8烷基，其可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代，

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或者可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中所述不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

[5]再进一步更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

其中R^1b为卤素；

m是整数0或1；

R²为

支链C3-C6烷基，其可以被卤素取代，或者

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代；

X为CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱

和杂环基”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，或者

C1-C4烷基，其可以被羟基取代”，或者

含有1或2个氮原子的4-至6-元单环不饱和杂环基。

[6]再进一步更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

C3-C4环烷基，其可以被一个C1-C4烷基取代；并且

X为CR³，其中R³为

C1-C4烷氧基，其可以被“一个或多个含有一个氧原子的4-至6-元单环饱和杂环基”取代，或者

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为甲基或甲氧基乙基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁶为羟基或甲基，或者

“一个或多个4-至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，其中R⁷为C1-C4烷氧基或氨基”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间。

以下对本发明另一优选实施方式加以说明。

优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代C1-C6烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

氰基，

C1-C4烷基，

C1-C6烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C3-C5环烷基，

C2-C6烯基，其可以被“羟基”取代，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，

甲酰基，或者

一个或多个4-元至6-元单环饱和杂环基，其可以

被C1-C4烷基取代，并含有1-3个相同或不同的选自

氮、氧和硫的杂原子”，或者

4-至6-元单环不饱和杂环基，其可以被以下基团取代并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子：

“卤素，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

氨基，其可以被C1-C4烷基(羰基)取代”。

更优选式(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

支链C3-C8烷基，其可以被“卤素或C3-C7环烷基”取代，

C3-C4环烷基，其可以被“C1-C4烷基或C3-C5环烷基”取代，或者

C4-C12桥接环烷基；并且

X为

N或者

CR³，其中R³为

氢，

卤素，

C1-C4烷基，

C1-C4烷氧基，其可以被以下基团取代：

“卤素，

C1-C4烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

C1-C4烷硫基，

C2-C4烯基，

C2-C6炔基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、或可以被C3-C5环烷基取代的氨基甲酰基，

三-C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

“一个或多个4-至6-元单环饱和杂环基，其可以被R⁶取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁶为羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氧代基团，

“一个或多个4-元至10-元单环或二环不饱和杂环基，其可以被R⁷取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中R⁷为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氨基，或者

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至6-元单环不饱和杂环”，

其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

苯基，其可以被以下基团取代：

“羟基，

C1-C4烷基，其可以被羟基取代，或者

甲酰基”，或者

4-元至6-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。

以下对本发明再另一个优选实施方式加以说明。

优选式(I)和(I’)所示的化合物或其盐，其中

A为

R²为

X为CR³，其中R³优选为

氢，

卤素，

氰基，

取代或未取代的C1-C6烷基，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，

取代或未取代的C1-C6烷硫基，

取代或未取代的C3-C7环烷基，

取代或未取代的C2-C6烯基，

取代或未取代的C2-C6炔基，其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间，

取代或未取代的C6-C14芳烃基，或者

取代或未取代的4-至10-元单环不饱和杂环基，其含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；

更优选为

氢，

卤素，

取代或未取代的C1-C6烷氧基，或者

取代或未取代的C2-C6炔基，其条件在于，C2-C6炔基三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；

再更优选为

氢，

卤素，

取代或未取代的甲氧基，

取代或未取代的乙氧基，

取代或未取代的乙炔基，或者

取代或未取代的丙炔基，其条件在于，三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；

再更优选为

可以被以下基团取代的甲氧基或乙氧基：

“C1-C6烷氧基，

C3-C7环烷基，或者

一个或多个4-至10-元单环饱和杂环基，其可以被氧代基团取代，并含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子”，

或者

可以被以下基团取代的乙炔基或丙炔基：

“羟基，

C1-C6烷氧基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基C1-C6烷基、或者可以被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基，

C1-C6烷基硅氧基，

C3-C7环烷基，其可以被“羟基或氧代基团”取代，

C6-C14芳烃基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素、C1-C4烷基氨基或者C1-C6烷氧基，上述烷基氨基可以被一个或多个含有1-3个含有相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环不饱和杂环基取代，

不饱和杂环氧基，其可以被卤素取代，其中不饱和杂环是含有1-3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的4-至10-元单环或多环不饱和杂环”，

其条件在于，三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间；并且

再更优选为

可以被以下基团取代的乙炔基或丙炔基：

“羟基，

氨基，其可以被R⁴取代，其中R⁴为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基，

C3-C7环烷基，其可以被羟基取代，

苯基，其可以被R⁵取代，其中R⁵为卤素，

其条件在于，三键的位置位于与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架连接的碳原子和与所述碳原子相邻的碳原子之间。

本发明的化合物的具体例子包括，但不限于，下文所述的实施例中制造的化合物。

本发明的化合物的优选例子如下：

(1)4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(2)4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(3)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(4)4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(5)4-氨基-6-氯-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(6)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(7)4-氨基-6-氟-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(8)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(9)4-氨基-6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(10)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(11)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(12)(R)-4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(13)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(14)4-氨基-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(15)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(16)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(17)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(18)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(19)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(20)4-氨基-6-乙氧基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(21)4-氨基-6-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(22)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-硫代吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(23)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(24)4-氨基-6-((6-氨基吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(25)4-氨基-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(26)4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(27)4-氨基-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(28)4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和(29)4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。

本发明的化合物更优选的例子如下：

(8)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(10)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；

(12)(R)-4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；和

(13)4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺。

本发明还提供一种RET抑制剂，其包括本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐，作为活性成分。

本发明还提供一种药物组合物，其包括本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供一种用于预防或治疗能够通过RET抑制而治疗的疾病的药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供一种抗肿瘤药剂，其包括本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供一种用于治疗RET活化提高的恶性肿瘤的抗肿瘤药剂，该抗肿瘤药剂包括本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供用于预防或治疗恶性肿瘤的本发明的化合物或其盐，例如，根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供用于预防或治疗RET活化提高的恶性肿瘤的本发明的化合物或其盐，例如，根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供本发明的化合物或其盐例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐用于制造抗肿瘤药剂的用途。

本发明还提供本发明的化合物或其盐例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐用于制造用于治疗RET活化提高的恶性肿瘤的抗肿瘤药剂的用途。

本发明还提供本发明的化合物或其盐例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐用于制造RET抑制剂的用途。

本发明还提供本发明的化合物或其盐例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐用于预防或治疗恶性肿瘤的用途。

本发明还提供本发明的化合物或其盐例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐用于预防或治疗RET活化提高的恶性肿瘤的用途。

本发明还提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括向哺乳动物施用本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

本发明还提供一种用于预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括向哺乳动物施用本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中所述恶性肿瘤是RET活化提高的恶性肿瘤。

本发明还提供一种抑制RET的方法，其包括向哺乳动物施用本发明的化合物或其盐，例如根据上述[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。

接下来，对本发明的化合物的制造方法进行说明。

例如，可以通过以下制造方法或实施例中所述的方法制造本发明的化合物(I)和(I’)。但是，本发明的化合物(I)和(I’)的制造方法并不限于这些反应例。

制造方法1

其中L1为离去基团，R²和R³如上文所定义。

步骤1

该步骤由式(AA)所示的化合物合成式(BB)所示的化合物。式(AA)所示的化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。

相对于每摩尔式(AA)所示的化合物通常以0.5-5摩尔、优选0.9-1.5摩尔的量使用式(RE1)表示的化合物或其盐，进行步骤1。

在该步骤中可以根据需要加入碱。碱的例子包括无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠和氢化钾；有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶和三甲吡啶；和类似碱。碱的用量相对于每摩尔式(AA)所示的化合物通常为1-100摩尔，优选为1-10摩尔。氨基化合物可以获自商业供应商，或者通过已知方法制造。而且，如果需要，可以通过在反应过程中加入酸来促进反应。酸的例子包括甲酸、乙酸、盐酸、磷酸等。酸的用量相对于每摩尔式(AA)所示的化合物通常为1-100摩尔，优选为1-20摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何不对反应产生不利影响的溶剂。溶剂的例子包括醇类(例如，甲醇和乙醇)、烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃)、质子惰性极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常范围在0-120℃，优选50-120℃。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(BB)所示的化合物进行后续步骤。

步骤2

该步骤由式(BB)所示的化合物合成式(CC)所示的化合物。

步骤2相对于每摩尔式(BB)所示的化合物通常以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用卤化试剂来进行。

卤化试剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴等。反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合物。

L1表示的离去基团的例子包括氯、溴、碘等。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选0-50℃。反应时间通常在5分钟至6天，优选10分钟至3天。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(CC)表示的化合物进行后续步骤。

步骤3

该步骤通过使式(CC)表示的化合物与氨或其盐进行反应产生式(DD)表示的化合物。

该步骤中使用的氨或其盐的量相对于每摩尔式(CC)表示的化合物通常为等摩尔至过量摩尔的量。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜及其混合物。

反应温度通常范围在0-200℃，优选室温至150℃。反应时间通常范围在5分钟至7天，优选30分钟至4天。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(DD)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法2

其中L1和L2为离去基团，R²如上文所定义。

步骤4

该步骤使用式(EE)表示的化合物和式(III)或(IV)表示的化合物产生式(FF)所示的化合物。式(EE)表示的化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。

当使用式(III)表示的化合物作为烷基化试剂时，可以在碱的存在下产生式(FF)表示的化合物。在式(III)中，L2是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。式(III)表示的化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。式(III)表示的化合物的用量相对于每摩尔式(EE)表示的化合物通常为1-10摩尔、优选1-5摩尔。

碱的例子包括无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠和氢化钾；有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶和三甲吡啶；和类似碱。碱的用量相对于每摩尔式(EE)表示的化合物通常为1-100摩尔，优选1-10摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈等。这些溶剂可以单独使用或者混合使用。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常范围在0℃至反应溶剂的沸点温度，优选0-100℃。

当使用式(IV)的化合物作为烷基化试剂时，可以通过Mitsunobu反应产生式(FF)表示的化合物。该步骤通常可以通过已知方法进行，例如，以下文献中所述的方法：Chemical Reviews,Vol.109,p.2551(2009)。例如，该步骤可以在不会对反应产生不利影响的溶剂中在Mitsunobu试剂和膦试剂的存在下进行。该步骤相对于每摩尔式(EE)表示的化合物通常以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用式(IV)表示的化合物进行。

Mitsunobu试剂的例子包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。Mitsunobu试剂的用量相对于每摩尔式(EE)表示的化合物通常为1-10摩尔，优选1-5摩尔。

膦试剂的例子包括三苯基膦和三丁基膦。膦试剂的用量相对于每摩尔式(EE)表示的化合物通常为1-10摩尔，优选1-5摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合物。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选0-50℃。反应时间通常范围在5分钟至3天，优选10分钟至48小时。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(FF)表示的化合物进行后续步骤。

步骤5

该步骤通过使式(FF)表示的化合物与氨或其盐进行反应产生式(GG)表示的化合物。

该步骤中使用的氨或其盐的量相对于每摩尔式(FF)表示的化合物通常为等摩尔至过量摩尔的量。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合物。

反应温度通常范围在0-200℃，优选室温至150℃。反应时间通常在5分钟至7天，优选30分钟至4天。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(GG)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法3

其中L1和L2各自为离去基团，R²如上文所定义。

步骤6

该步骤使用式(QQ)表示的化合物和式(III)或(IV)表示的化合物产生式(WW)所示的化合物。式(QQ)表示的化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。当使用式(III)表示的化合物作为烷基化试剂时，可以在碱的存在下产生式(WW)表示的化合物。在式(III)中，L2是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯；其可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。式(III)表示的化合物的用量相对于每摩尔式(QQ)表示的化合物通常为1-10摩尔、优选1-5摩尔。

碱的例子包括无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠和氢化钾；有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶和三甲吡啶；和类似碱。碱的用量相对于每摩尔式(QQ)表示的化合物通常为1-100摩尔，优选2-10摩尔。反应溶剂的例子包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈等。这些溶剂可以单独使用或者混合使用。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常范围在0℃至溶剂的沸点温度，优选0-100℃。

当使用式(IV)的化合物作为烷基化试剂时，可以通过Mitsunobu反应产生式(WW)表示的化合物。该步骤通常可以通过已知方法进行，例如，以下文献中所述的方法：Chemical Reviews,Vol.109,p.2551(2009)。例如，该步骤可以在不会对反应产生不利影响的溶剂中在Mitsunobu试剂和膦试剂的存在下进行。该步骤相对于每摩尔式(QQ)表示的化合物通常以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用式(IV)表示的化合物来进行。

Mitsunobu试剂的例子包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。Mitsunobu试剂的用量相对于每摩尔式(QQ)表示的化合物通常为1-10摩尔，优选1-5摩尔。膦试剂的例子包括三苯基膦和三丁基膦。膦试剂的用量相对于每摩尔式(QQ)表示的化合物通常为1-10摩尔，优选1-5摩尔。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选0-50℃。反应时间通常范围在5分钟至3天，优选10分钟至48小时。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(WW)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法4

其中L1为离去基团，R²和X如上文所定义。

步骤7

该步骤通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中使用例如过渡金属和任选的碱，在醇的存在下，在一氧化碳气氛中使式(HH)表示的化合物发生反应，产生式(JJ)表示的化合物。

式(HH)表示的化合物可以通过本申请的制造方法的步骤1-3、步骤4和5或步骤6制造。

在该步骤中，一氧化碳的压力通常为1atm至20atm，优选1atm至10atm。

醇化合物的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为1至过量摩尔的量。醇化合物的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二乙基氨基乙醇、异丁醇、4-(2-羟乙基)吗啉、3-吗啉代丙醇、二乙基氨基丙醇等。

可用于该步骤的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。根据需要，加入配体(例如，三苯基膦、呫吨、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，过渡金属催化剂的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.0001-1摩尔，优选0.001-0.5摩尔。配体的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常在0-200℃，优选0-150℃。

可以对所用醇对应的酯形式或酯形式和羧酸化合物(JJ)的混合物进行水解反应，从而将酯形式或混合物转化成式(JJ)表示的化合物。水解使用碱进行。碱的例子包括有机碱，例如二乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常范围在0℃至溶剂沸点温度，优选0-150℃。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(JJ)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法5

其中L1是离去基团；E是酯、氰基或羧酸等价物，例如甲酰胺；Z是卤素；R²和R³如上文所定义。

步骤8

该步骤通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中，在醇的存在下在一氧化碳气氛中，或者使用氰基化合物例如氰化铜或氰化锌，使用例如过渡金属催化剂和任选的碱，使式(GG)表示的化合物发生反应而产生式(KK)表示的酯衍生物或氰基衍生物。

式(GG)表示的化合物可以通过本申请的制造方法的步骤1-3、步骤4和5制造。

在酯衍生物的制造过程中，一氧化碳的压力通常为1atm至20atm，优选1atm至10atm。用作反应试剂的醇化合物的量相对于每摩尔式(GG)表示的化合物通常为1至过量摩尔的量，优选1-200摩尔。醇化合物的例子包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二乙基氨基乙醇、异丁醇、4-(2-羟乙基)吗啉、3-吗啉代丙醇、二乙基氨基丙醇等。

在氰基衍生物的制造过程中，用作反应试剂的氰基化合物的例子包括氰化铜、氰化锌、三正丁基锡氰化物等。用作反应试剂的氰基化合物的量相对于每摩尔式(GG)表示的化合物通常为1-100摩尔，优选1-10摩尔。

该步骤中中可用于酯衍生物的制造和氰基衍生物的制造的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、四三苯基膦钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。根据需要，加入配体(例如，三苯基膦、呫吨、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，过渡金属催化剂的用量相对于每摩尔式(GG)表示的化合物通常为0.0001-1摩尔，优选0.001-0.5摩尔。配体的用量相对于每摩尔式(GG)表示的化合物通常为0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(GG)表示的化合物通常为0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷)、醇类(例如，甲醇和乙醇)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度在0-200℃，优选0-150℃。在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(KK)表示的化合物进行后续步骤。

步骤9

该步骤通过用卤化试剂处理式(KK)表示的化合物，产生卤代化合物(LL)。

通常相对于每摩尔式(KK)表示的化合物通常以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用卤化试剂来进行该步骤。

卤化试剂的例子包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓(diazonia)二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴等。反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜及其混合物。

Z表示的卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选0-50℃。反应时间通常范围在5分钟至6天，优选10分钟至3天。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(LL)表示的化合物进行后续步骤。

而且，根据需要，可以通过已知方法例如水解或溶剂分解，将E转化成另一种E。例如，可以通过水解将氰基转化成甲酰胺，可以通过溶解分解将氰基或甲酰胺转化成酯。

步骤10

该步骤通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中，使用例如过渡金属和任选的碱，用具有R³的硼酸盐衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、碱金属盐、碱土金属盐、醇盐或硫醇盐(thioalkoxide)对式(LL)表示的化合物进行偶联反应，产生式(MM)表示的化合物。

具有R³的硼酸盐衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、碱金属盐、碱土金属盐、醇盐或硫醇盐的用量通常为1-100摩尔，优选1-20摩尔。可用于该步骤的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、四三苯基膦钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。根据需要，加入配体(例如，三苯基膦、呫吨、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基、三环己基膦、三叔丁基膦等)。铜催化剂的例子包括碘化铜、溴化铜和氯化铜。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，过渡金属催化剂的用量相对于每摩尔式(LL)表示的化合物通常为0.0001-1摩尔，优选0.001-0.5摩尔。根据需要，可以组合使用过渡金属催化剂。配体的用量相对于每摩尔式(LL)表示的化合物通常为0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(LL)表示的化合物通常为0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷)、醇类(例如，甲醇、乙醇和乙二醇)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度通常范围在0℃至溶剂沸点温度，优选0-160℃。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(MM)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法6

其中E、R²和R³如上文所定义。

步骤11

该步骤通过使式(MM)表示的化合物水解产生式(NN)表示的羧酸化合物。

水解使用碱或酸进行。碱的例子包括有机碱，例如二乙胺、二异丙基胺、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。酸的例子包括盐酸、硫酸、磷酸等。

反应时间通常范围在0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度范围在0℃至溶剂沸点温度，优选0-160℃。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(NN)表示的化合物进行后续步骤。

制造方法7

其中A、R²和X如上文所定义。

步骤12

该步骤通过使用式(JJ)表示的化合物和式(VII)表示的化合物进行酰胺化反应，产生式(RR)表示的化合物。相对于每摩尔式(JJ)表示的化合物通常以0.5-10摩尔、优选1-3摩尔的量使用式(VII)的化合物，在作为酰胺化试剂的适当缩合剂或活化剂的存在下，进行该步骤。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括异丙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈及其混合物。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选0-100℃。反应时间范围在5分钟至7天，优选5分钟至3天，更优选5分钟至10小时。

缩合剂和活化剂的例子包括二苯基磷酰基叠氮化物、N,N’-二环己基碳二亚胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物、(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲铵(methaniminium)六氟磷酸盐、1,1-羰基二咪唑、N-羟基琥珀酸酰亚胺等。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二氮杂二环十一碳烯、二氮杂二环壬烯和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(JJ)表示的化合物通常为1-100摩尔，优选1-10摩尔。

反应完成之后，可以加入碱，例如氢氧化钠溶液，以进行后处理。

通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析，可以分离和提纯由此得到的式(RR)表示的化合物。

制造方法8

其中L1是离去基团，A、R²和X如上文所定义。

步骤13

该步骤通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中使用例如过渡金属和任选的碱，在一氧化碳气氛中在化合物(VII)的存在下使式(HH)表示的化合物发生反应，产生式(RR)表示的化合物。

在该步骤中，一氧化碳的压力通常为1atm至20atm，优选1atm至10atm。

可用于该步骤的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、三(二苯亚甲基丙酮)二钯、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。根据需要，加入配体(例如，三苯基膦、呫吨、三叔丁基膦等)。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，过渡金属催化剂的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.0001-1摩尔，优选0.001-0.5摩尔。配体的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(HH)表示的化合物通常为0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。

通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析，可以分离和提纯由此得到的式(RR)表示的化合物。

制造方法9

其中A、Z和R²如上文所定义。

该步骤使用适当的卤化试剂由式(OO)表示的化合物产生式(TT)表示的化合物。

通常相对于每摩尔式(OO)表示的化合物通常以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用卤化试剂进行该步骤。

卤化试剂的例子包括1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴等。反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳及其混合物。

Z表示的卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等。

反应温度通常范围在-78-200℃，优选-10-50℃。反应时间通常范围在5分钟至6天，优选10分钟至3天。

通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析，可以分离和提纯由此得到的式(TT)表示的化合物。

制造方法10

其中A、R²和R³如上文所定义。

该步骤通过在不会对反应产生不利影响的溶剂中，使用例如过渡金属和任选的碱，用具有R³的硼酸盐衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、碱金属盐、或碱土金属盐对式(PP)表示的化合物进行偶联反应，产生式(UU)表示的化合物。

具有R³的硼酸盐衍生物、硼酸衍生物、锡衍生物、乙炔衍生物、碱金属盐、碱土金属盐、醇盐或硫醇盐的用量通常为1-100摩尔，优选1-20摩尔。可用于该步骤的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、四三苯基膦钯、三(苯亚甲基丙酮)二钯、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。根据需要，加入配体(例如，三苯基膦、呫吨、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基、三环己基膦、三叔丁基膦等)。根据需要，可以使用铜催化剂。铜催化剂的例子包括碘化铜、溴化铜和氯化铜。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，过渡金属催化剂的用量相对于每摩尔式(PP)表示的化合物通常为0.0001-1摩尔，优选0.001-0.5摩尔。根据需要，可以使用或组合使用过渡金属催化剂。配体的用量相对于每摩尔式(PP)表示的化合物通常为0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。

而且，根据需要可以在上述反应过程中加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾和丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠和氢化钠。碱的用量相对于每摩尔式(PP)表示的化合物通常为0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。

反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃类(例如，苯、甲苯和二甲苯)、腈类(例如，乙腈)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷)、醇类(例如，甲醇、乙醇、乙二醇和异丙醇)、质子惰性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。

反应时间范围在0.1-100小时，优选0.5-48小时。反应温度范围在0℃至溶剂沸点温度，优选0-160℃。

在通过已知的分离和提纯方法例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、重结晶和层析从反应混合物中分离和提纯之后，或者不经分离和提纯，对由此得到的式(UU)所示的化合物进行后续步骤。

当本发明的化合物具有异构体例如光学异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体时，任意异构体的混合物均包括在本发明化合物的范围内。例如，当本发明的化合物具有光学异构体时，由外消旋混合物分离的光学异构体也包括在本发明化合物的范围内。这些异构体的每一种均可以通过已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等)作为单独的化合物得到。

本发明的化合物或其盐可以是晶体的形式。单晶和多晶形混合物均包括在本发明的化合物或其盐的范围内。这些晶体可以通过本身在本领域中已知的结晶方法通过结晶制造。本发明的化合物或其盐可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物。这些形式中的任一种均包括在本发明的化合物或其盐的范围内。用同位素(例如，²H、³H、¹³C、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I)标记的化合物也包括在本发明的化合物或其盐的范围内。

本发明的化合物或其盐的前药是指可以在体内在生理条件下通过与酶、胃酸等反应转化成本发明的化合物或其盐的化合物，即，可以通过酶氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物或其盐的化合物；或者可以通过用胃酸等水解转化成本发明的化合物或其盐的化合物。而且，本发明的化合物或其盐的前药可以是在生理条件下可以转化成本发明的化合物或其盐的化合物，例如以下文献中所述者：“Iyakuhin no Kaihatsu[Development of Pharmaceuticals],”Vol.7,Molecular Design,1990年Hirokawa Shoten Co.出版,pp.163-198。

本发明的化合物的盐是指有机化学领域使用的常见盐。这些盐的例子包括当化合物具有羧基时与羧基的碱加成盐，以及当化合物具有氨基或碱性杂环基时与氨基或碱性杂环基的酸加成盐。

酸加成盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟乙酸盐；和磺酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

在本说明书中，“RET”是指RET(转染过程中重排的)酪氨酸激酶，包括人RET和非人哺乳动物RET，优选人RET。而且，术语“RET”包括同种型。而且，已知对于RET，由于羧端剪接的差异，存在三种类型的蛋白质，即，RET9、RET43和RET51(Trends in Genetics,2006,Vol.22,pp.627-636)。除这三种类型蛋白质以外，“RET”包括所有现在已知的以及将来将会知晓的剪接变体，只要其含有RET的ATP-结合位点即可。

人RET的例子包括：包括GenBank登录号NM_020975编码的氨基酸序列的多肽，和包括GenBank登录号NM_020630编码的氨基酸序列的多肽。

而且，编码RET的基因的例子包括：包括GenBank登录号NM_020975表示的碱基序列的第191-3535个碱基序列的多核苷酸，包括GenBank登录号NM_020630表示的碱基序列的第191-3409个碱基序列的多核苷酸，等等。

而且，本发明的RET可以具有转位和突变(包括点突变、缺失突变和插入突变)，只要其具有RET激酶活性即可。

在本发明中RET的转位包括以下情况：其中整个或部分的具有RET激酶活性的RET蛋白质与整个或部分的另一蛋白质(例如，KIF5B蛋白质、CCDC6蛋白质、NCOA4蛋白质或TRIM33蛋白质)融合，形成融合蛋白，优选CCDC6-RET和KIF5B-RET(CCDC6-RET是指部分CCDC6蛋白质和部分RET蛋白质以该顺序融合；下文相同)(Drilon A,Cancer Discov.,3(6),pp.630-635(2013))。

在本发明中RET的突变可以是点突变、缺失突变或插入突变，只要RET具有RET激酶活性即可。RET的突变包括具有RET激酶活性并且包括通过在RET的氨基酸序列(例如，GenBank登录号NM_020975编码的氨基酸序列或者GenBank登录号NM_020630编码的氨基酸序列)中置换、缺失或添加一个或若干个氨基酸或通过其组合而突变的氨基酸序列的多肽。

将要突变的区域不受限定，只要RET具有RET激酶活性即可。可以对ATP-结合区或看门(gatekeeper)区进行突变。与蛋白质激酶的ATP连接的铰链区相邻的残基区域被称作是看门区。该区域的氨基酸残基极大影响着ATP-结合袋的空间构象。RET中看门区的氨基酸是GenBank登录号NM_020975或GenBank登录号NM_020630编码的氨基酸序列的804位上的缬氨酸。临床上已经报道了甲状腺癌患者中具有RET V804L突变和RET V804M突变(Bolino A,Oncogene,10,pp.2415-2419,(1995),等)。

另外，已知蛋白质激酶抑制剂的连续给药常常导致看门区氨基酸残基的自发突变(Kobayashi S,N Engl J Med.,352(8):pp.786-792,(2005),等)。因此，RET抑制剂的连续给药可以导致看门区中804位缬氨酸的突变(Cranston AN,Cancer Res.,66(20):pp.10179-10187,(2006))。看门区中的突变使得获得抑制剂抗性，因此可能导致严重的治疗问题。事实上，基础研究已经报道，通过将V804L突变或V804M突变引入到RET中而得到的细胞表现出对具有RET抑制活性的药物凡德他尼(Vandetanib)的抗性(Carlomagno F,Oncogene,23,pp.6056-6063,(2004))。

这些抗性突变RET优选为具有V804L、V804M、V804E、Y806C、Y806E、Y806S、Y806H或Y806N的RET，其中作为看门区的804位缬氨酸或其相邻的806位酪氨酸被另一氨基酸置换；更优选具有V804L或V804M的RET，其中804位缬氨酸被亮氨酸或甲硫氨酸置换。

而且，本发明的RET可以在看门区以外的区域具有突变，只要其具有RET激酶活性即可。例子包括，但不限于，在GenBank登录号NM_020975或GenBank登录号NM_020630编码的氨基酸序列中具有C618S、C620R、C630R、C634R、C634W、C634Y、C691S、E768D、A883F、A883S、E884V、S891A、S891L或M918T的RET(例如，C618S表示其中618位半胱氨酸被丝氨酸置换的RET；下文相同)的RET。优选C634W。

可以通过对RET的基因序列或RET基因转录体mRNA的序列进行分析，考察RET突变的存在。序列分析方法的例子包括二脱氧核苷酸链终止法(Sanger等人(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.USAZ74:5463)等。也可以使用合适的DNA测序仪对序列进行分析。

也可以通过例如原位杂交、Northern印迹分析、DNA微阵列、RT-PCR、SSCP-PCR(单链构象多态性-PCR)等，分析RET突变的存在。这些方法可以以标准方式进行(Clinical Cancer Research,8,457-463,2002)。

而且，可以通过例如免疫化学法(例如，免疫组织化学技术、免疫沉淀法、Western印迹、流式细胞术、ELISA、RIA等)，分析RET突变的存在。这些方法可以以标准方式进行。

为了通过PCR分析RET突变的存在，可以通过标准方式设计引物序列。可以使用例如引物表达(Primer Expression)(Perkin-Elmer Applied Biosystems)来设计引物序列。

由于其优异的RET抑制活性，本发明的化合物或其盐可以用作用于预防和治疗RET-相关疾病的药物制剂。“RET-相关疾病”的例子包括可以通过消除、阻遏和/或抑制RET功能而减少其发作并可以减轻、缓解和/或彻底治愈其症状的疾病。这些疾病的例子包括，但不限于，恶性肿瘤等。优选的恶性肿瘤的例子包括RET活化提高的恶性肿瘤，更优选RET过度活化的非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌或甲状腺癌。

术语“RET活化提高”表示由于例如RET基因的转位和突变(包括点突变、缺失突变和插入突变)和过度表达(包括RET基因拷贝数增加、RET的信使RNA过度表达、RET蛋白质增加和RET蛋白质组成型活化)而提高RET的活化状态。

本发明的化合物或其盐要治疗的癌症和肿瘤的类型不受具体限定。例子包括上皮癌(呼吸器官癌症、消化器官癌症、生殖器官癌症、分泌器官癌症等)、肉瘤、造血系肿瘤、中枢神经系统肿瘤和外周神经肿瘤。

癌症类型的具体例子包括头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊、胆管癌等)、胰腺癌、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(宫颈癌、子宫内膜癌等)、肾癌、肾盂-输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、脑瘤、肾上腺瘤、成神经细胞瘤等。目标癌优选为肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、脑瘤和白血病；特别优选非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。

当使用本发明的化合物或其盐作为药物制剂时，如果需要，可以加入药物载体，从而根据预防和治疗目的形成适当的剂型。剂型的例子包括口服制剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等；优选口服制剂。这些剂型可以通过本领域技术人员常规知晓的方法形成。

作为药物载体，可以将许多种常规的用作制剂材料的有机或无机载体材料混合在固体制剂中作为赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或涂覆剂；或者混合在液体制剂中作为溶剂、增溶剂、混悬剂、等渗剂、pH调节剂/缓冲剂或安抚剂(soothing agent)。而且，如果需要，还可以使用药物制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。

当制备用于口服给药的固体制剂时，任选地可以向本发明的化合物中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、甜味剂等；产生的混合物可以根据一般方法配制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊等。

当制备注射剂时，根据需要，可以向本发明的化合物中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等；产生的混合物可以根据一般方法配制成皮下、肌肉内和静脉内注射剂。

这些单位剂型中每一种中将要加入的本发明的化合物的量取决于将要施用化合物的患者的状况、剂型等。通常，在口服药剂、注射剂和栓剂的情形中，本发明的化合物的量对于每单位剂型分别优选为0.05-1000mg、0.01-500mg和1-1000mg。

这样的剂型的药物的日剂量取决于患者的状况、体重、年龄、性别等，不能普遍化。例如，本发明的化合物对于成人(体重：50kg)的日剂量通常可以为0.05-5000mg，优选0.1-1000mg；并优选每天以一剂或者分开两剂或三剂给药。

本发明的化合物或其盐具有优异的RET抑制活性，可以用作抗肿瘤药剂。本文所述的RET优选为“活化提高”的RET，如上文所定义。而且，在优选的实施方式中，本发明的化合物或其盐具有很高的RET选择性，并有利地几乎没有脱靶(例如Src、Lck、EGFR和Aurora B)抑制导致的副作用。Aurora B是参与细胞分裂的激酶。具有Aurora B抑制活性的药剂的临床试验已报道，经常发生对血液细胞系统的副作用，例如嗜中性白血球减少症(非专利文献20)。而且，靶向EGFR的抑制剂已知交互导致副作用，例如皮肤疾病或胃肠疾病(非专利文献21)。

在优选的实施方式中，本发明的化合物或其盐还对于现有RET抑制剂不太可能有效的原始具有RET-抗性突变的细胞具有优异的细胞生长抑制作用。而且，本发明的化合物或其盐对于由于连续施用RET抑制剂而具有获得性RET-抗性突变的细胞具有优异的细胞生长抑制作用，使得可以长期给药。

而且，在优选的实施方式中，本发明的化合物或其盐在肝微粒体中具有优异的稳定性。因此，可以预期在血液中暴露优异，没有Cyp抑制方面的顾虑。

而且，在优选的实施方式中，本发明的化合物或其盐具有优异的口服吸收性。因此，观察到充足的血浆浓度，本发明的化合物或其盐可以用作口服药物。

实施例

以下参考实施例对本发明进行更详细的说明。但是，本发明并不限于实施例。

除非另外指出，实施中使用市售试剂。对于硅胶柱层析，使用以下柱子：Moritex Corp.制造的Purif-Pack(注册商标)SI、Biotage制造的KP-Sil(注册商标)硅胶预填充柱、Biotage制造的HP-Sil(注册商标)硅胶预填充柱或Biotage制造的HP-Sphere(注册商标)硅胶预填充柱。对于碱性硅胶凝胶柱层析，使用Moritex Corp.制造的Purif-Pack(注册商标)NH或Biotage制造的KP-NH(注册商标)预填充柱。对于制备性薄层色谱，使用Merk制造的Kieselgel TM 60F 254,Art.5744或Wako制造的NH2硅胶凝胶60F254板。使用装有OMNMR探针(Protasis)的AL400(400MHz；JEOL制造)、Mercury 400(400MHz；Agilent Technologies,Inc.制造)型光谱仪或Inova 400(400MHz；Agilent Technologies,Inc.制造)型光谱仪测量NMR谱。当氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，使用四甲基硅烷作为内标进行测量；否则，使用NMR溶剂作为内标。所有δ值均以ppm表示。使用Biotage制造的引发器(Initiator)进行微波反应。

在以下条件下使用Waters Corporation制造的Acquity SQD(四级杆)测量LCMS谱。

柱子：Acquity UPLC(注册商标)BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm(Waters Corporation制造)

MS检测：ESI+

UV检测：254nm和210nm

柱流速：0.5mL/min

流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)

注射体积：1μL梯度(表1)

使用获自Gilson,Inc.的制备性分离系统进行反相制备HPLC提纯。

柱子：CombiPrep Pro C18，50X 30mml.D.，S-5μm(YMC制造)

UV检测：254nm

柱流速：40mL/min

流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)

注射体积：0.1-1mL

以下是使用的缩略语及其含义。

s：单峰

d：双峰

t：叁峰

q：四重峰

dd：双双峰

dt：双叁峰

td：三重双峰

tt：三重叁峰

ddd：双重双双峰

ddt：双重双叁峰

dtd：双重三重双峰

tdd：三重双双峰

m：多重峰

br：宽峰

brs：单重宽峰

brd：双重宽峰

CDI：羰基二咪唑

DMSO-d6：氘代二甲亚砜

CDCl3：氘代氯仿

CD3OD：氘代甲醇

THF：四氢呋喃

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮

DMSO：二甲亚砜

HATU：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲铵六氟磷酸盐

DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯

DIPEA：二异丙基乙基胺

DME：1,2-二甲氧基乙烷

参考例1：合成4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

步骤1：合成1-环戊基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

1-环戊基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

将3.0g根据国际公开第WO2007/126841号中所述的方法合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、3.4g碘代环戊烷和4.8g碳酸钾在30mL DMF中的悬浮液加热至80℃，并搅拌18小时。产生的混合物冷却至室温之后，向其中加入200mL水，然后过滤沉淀物。将沉淀物用水洗涤，干燥，从而得到3.7g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺330.1。

步骤2：合成4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

将21g步骤1中得到的1-环戊基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、42ml 2-二乙基氨基乙醇和2.24g Pd(PPh3)2Cl2溶解在120ml NMP中，将系统内部用一氧化碳置换，然后加热至120℃。搅拌2小时之后，将产生的混合物冷却至室温，向其中加入50ml甲醇。再向其中加入19ml5N氢氧化钠水溶液，并搅拌30分钟。加入水之后，将水层用乙酸乙酯洗涤，将经洗涤的水层用盐酸调节至pH 3。过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，干燥，从而得到9.8g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺248.3。

参考例2：合成1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

步骤1：合成1-(金刚烷-2-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

1-(金刚烷-2-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

在室温下将2.3mL偶氮二甲酸二异丙酯加入到1.5g 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、2.6g 2-金刚烷醇和3.0g三苯基膦在30mL THF中的溶液中，然后搅拌过夜。浓缩之后，残余物通过硅胶层析(己烷→己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，从而得到1.87g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺396.2。

步骤2：合成1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

将1.8g步骤1中得到的1-(金刚烷-2-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、3.0mL 2-二乙基氨基乙醇和160mg Pd(PPh3)2Cl2溶解在5ml NMP中，将系统内部用一氧化碳置换，然后加热至120℃。搅拌2小时之后，将产生的混合物冷却至室温，向其中加入5ml甲醇。再向其中加入2.3mL 5N氢氧化钠水溶液，并搅拌30分钟。加入水之后，将水层用乙酸乙酯洗涤，将经洗涤的水层用盐酸调节至pH 3。过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，干燥，从而得到0.3g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺314.2。

参考例3：合成4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

步骤1：合成4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

将3.33g三乙胺和1.35g 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物加入到4.45g 3-溴-(1-叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺在45mL甲醇中的悬浮液中。将混合物在0.5MPa和100℃的高压釜中在一氧化碳气氛中搅拌3小时。冷却之后，将反应溶液浓缩，溶解在氯仿中，用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后将干燥的混合物过滤，浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)提纯，并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，并用己烷-乙酸乙酯洗涤。过滤之后，将沉淀物在70℃下减压干燥，从而得到2.37g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺250.1。

步骤2：合成4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

将2.23g步骤1中得到的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯悬浮在33mL甲醇中，并向其中加入3.58mL 5M氢氧化钠水溶液。将混合物加热回流搅拌30分钟。冷却之后，将反应溶液用5M盐酸水溶液中和，用水稀释，过滤收集得到的沉淀物。将得到的沉淀物在60℃下减压干燥，从而得到2.05g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺236.3。

参考例4：合成4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

步骤1：合成4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将5.79mL偶氮二甲酸二异丙酯加入到4.0g 4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2.58g丙-2-醇和7.51g三苯基膦在30mL四氢呋喃中的溶液中。将反应溶液搅拌18小时。将反应溶液浓缩，得到的残余物通过硅胶层析(己烷→己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，从而得到4.0g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺322.0。

步骤2：合成5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将30mL 1,2-二甲氧基乙烷和30mL 28％氨水加入到3g步骤1中得到的4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中，将混合物在115℃下在不锈钢耐压管中搅拌18小时。向反应溶液中加入300mL水，将得到的沉淀物用水洗涤，从而得到2.0g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺303.1。

步骤3：合成4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

将3.8g步骤2中得到的5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、8.3mL 2-二乙基氨基乙醇和0.44g Pd(PPh3)2Cl2溶解在10mL NMP中，将系统内部用一氧化碳置换，然后加热至120℃。搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，向其中加入7mL甲醇。再加入3.5mL 5N氢氧化钠水溶液，将混合物搅拌30分钟。加入水之后，将水层用乙酸乙酯洗涤，并用盐酸调节至pH3，然后过滤得到的沉淀物。将过滤的沉淀物用水洗涤，并干燥，从而得到0.670g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺221.2。

参考例5：合成4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

步骤1：合成7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将29.3g 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛、13.4g叔丁基胺和29.7g N,N-二异丙基乙基胺在200mL乙醇中的混合物溶液加热回流搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物通过硅胶层析提纯，从而得到21.5g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺210.0。

步骤2：合成7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将46.7g N-碘代琥珀酰亚胺加入到36g步骤1中得到的7-(叔丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在360mL DMF中的溶液中，将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤3次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，并用己烷-乙酸乙酯洗涤，过滤，然后减压干燥，从而得到45.5g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺335.9。

步骤3：合成7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-胺

7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-胺

将52g步骤2中得到的7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在180mL THF和180mL 28％氨水中的悬浮液在高压釜中在120℃下搅拌14小时。冷却之后，将混合物用水稀释，过滤收集得到的沉淀物，然后在60℃下减压干燥，从而得到52g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺317.3。

步骤4：合成4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将15g步骤3中得到的7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、1.94g 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物和13.2mL三乙胺在150mL甲醇中的悬浮液在100℃和0.45MPa的高压釜中在一氧化碳气氛中搅拌1.5小时。冷却之后，将反应溶液浓缩，并通过硅胶层析(己烷-乙酸乙酯)提纯。浓缩之后，将得到的沉淀物悬浮，并用己烷-乙酸乙酯洗涤，过滤，并减压干燥，从而得到9.70g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺249.3。

步骤5：4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

将23.4mL 5M氢氧化钠水溶液加入到9.70g步骤4中得到的4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯在97mL甲醇中的悬浮液中。将混合物加热回流搅拌2小时。冷却之后，将混合物用5M盐酸水溶液中和。将由此得到的沉淀物用水稀释，过滤，并在60℃下减压干燥，从而得到8.0g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺235.2。

参考例6：合成7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

步骤1：合成4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将1.3g 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛、1.0g 1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐和4.7mL N,N-二异丙基乙基胺的混合物在10mL乙醇中的溶液加热回流搅拌2小时。冷却之后，将反应溶液浓缩，得到的残余物通过硅胶层析(己烷→己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，从而得到1.1g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺226.0。

步骤2：合成4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将1.2g N-碘代琥珀酰亚胺加入到1.0g步骤1中得到的4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在10mL DMF中的溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，以使反应终止，并将反应溶液用水稀释。将得到的沉淀物用水洗涤，过滤，并减压干燥，从而得到2.5g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺351.9。

步骤3：合成7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将10mL 1,2-二甲氧基乙烷和10mL 28％氨水加入到2.5g步骤2中得到的4-氯-7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中，并将混合物在115℃下在不锈钢耐压管中搅拌18小时。向反应溶液中加入200mL水，将得到的沉淀物用水洗涤，从而得到1.9g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺333.0。

参考例7：合成7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

步骤1：合成1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-醇

1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-醇

将1g 2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛溶解在20mL THF中，将反应器冷却至-78℃。向其中缓慢逐滴滴加4.36mL甲基溴化镁乙醚溶液(3mol/L)。在相同的温度下，将混合物搅拌1小时，向其中缓慢加入饱和氯化铵水溶液，以使反应终止。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并置于分液漏斗中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，以除去溶剂。将残余物通过碱性硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0→3/1)提纯，从而得到446mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺207.0。

步骤2：合成1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-酮

1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-酮

将246mg步骤1中得到的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-醇溶解在2.5mL二氯甲烷中，向其中加入1.0g Dess-Martin试剂，然后在室温下搅拌1小时。将10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，将混合物再搅拌30分钟。将反应混合物用氯仿萃取，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后加入硫酸钠用于干燥。除去溶剂之后，将残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0→3/1)提纯，从而得到198mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺205.0。

步骤3：合成1-(4-(叔丁基氨基)-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-酮

1-(4-(叔丁基氨基)-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-酮

将198mg步骤2中得到的1-(4,6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-酮、122μL叔丁基胺和252μL二异丙基乙基胺溶解在2mL乙醇中，将溶液在90℃下搅拌过夜。

将反应混合物浓缩之后，残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0→3/1)提纯，从而得到64mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺242.1。

步骤4：合成7-(叔丁基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

7-(叔丁基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将64mg步骤3中得到的1-(4-(叔丁基氨基)-6-氯嘧啶-5-基)丙-2-酮和42μL乙酸溶解在5.5mL乙醇中，并使溶液在微波反应器中在120℃下反应1小时。除去溶剂之后，残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1)提纯，从而得到54mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺224.1。

步骤5：合成7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将步骤4中得到的7-(叔丁基)-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶解在1.5mL DMF中。向其中加入64mg N-碘代琥珀酰亚胺，将混合物在室温下搅拌过夜。将10％硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。残余物通过硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1)提纯，从而得到69mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺349.9。

步骤6：7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将60mg步骤5中得到的7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在115℃的耐压管中与600μL DME和600μL氨水反应12小时。空气冷却之后，将水加入到反应混合物中。将得到的沉淀物过滤，干燥，从而得到45mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺331.0。

参考例8：合成3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺

3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺

将5.71g碳酸铯和3.64mL碘甲烷加入到1.0g(2-氟-4-硝基苯基)甲醇在20mL THF和DMF(1:1)中的混合溶液中，将混合物搅拌18小时。将产生的混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后过滤和浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)提纯，将反应混合物浓缩，从而得到0.76g 2-氟-1-(甲氧基甲基)-4-硝基苯。随后，将0.76g 2-氟-1-(甲氧基甲基)-4-硝基苯溶解在20mL甲醇中，向其中加入400mg钯/炭(钯10％)，然后在氢气气氛中搅拌18小时。过滤掉不溶性物质，并将滤液浓缩。将得到的残余物浓缩，从而得到567mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺156.0。

参考例9：合成4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯步骤1：合成4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈

将2.5mL DMF加入到234mg根据参考例5中步骤1-3的方法使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替叔丁基胺合成的5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、131mg氰化锌和86mg四三苯基膦钯中。将混合物在150℃下在微波反应器中反应20分钟。使用硅藻土除去不溶性物质，使滤液在甲苯/乙酸乙酯和水之间分离。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将己烷和乙酸乙酯加入到残余沉淀物中，将混合物在室温下搅拌。过滤产生的沉淀物，从而得到100mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺214.2。

步骤2：合成4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈

将100mg步骤1中得到的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈溶解在5mL DMF中，在冰冷却下向其中加入167mg N-溴代琥珀酰亚胺，然后搅拌3.5小时。使反应溶液在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。向残余沉淀物中加入己烷和乙酸乙酯，将混合物冰冷却搅拌。过滤产生的沉淀物，从而得到96mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺294.0。

步骤3：4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将96mg步骤2中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈溶解在3mL DMSO中，向其中加入90μL 4N NaOH水溶液和41μL 30％过氧化氢，然后在室温下搅拌1小时。使反应溶液在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，从而得到76mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺312.0。

步骤4：合成4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将118mg步骤3中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在2mL THF中，向其中加入23mg二甲基氨基吡啶和415mg二碳酸二叔丁酯，然后在室温下搅拌过夜。除去THF之后，向其中加入2mL甲醇，再加入53mg碳酸钾，然后在室温下搅拌7小时。将反应溶液用2N HCl中和，在乙酸乙酯和水之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。向残余物中加入2mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌1小时。除去三氟乙酸之后，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)提纯，从而得到50mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺327.0。

参考例10：合成4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

步骤1：合成1-(4,4-二氟环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

1-(4,4-二氟环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

在室温下将1.6ml偶氮二甲酸二异丙酯加入到1.6g 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、1.0g 4,4-二氟环己醇和2.1g三苯基膦在50ml THF中的溶液中，并将混合物搅拌过夜。浓缩之后，将混合物悬浮，并用甲醇洗涤，然后过滤。将得到的沉淀物在60℃下减压干燥，从而得到1.5g题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺380.2。

步骤2：合成4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

将1.5g步骤1中得到的1-(4,4-二氟环己基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、330mg 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物和3ml N,N-二异丙基胺在30ml甲醇中的混合溶液在0.45MPa和100℃的高压釜中在一氧化碳气氛中搅拌2小时。冷却之后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱层析提纯(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)。将得到的粗产物再次通过碱性硅胶(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)提纯，并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，用己烷-乙酸乙酯洗涤，过滤，并减干燥，从而得到650mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺312.1。

参考例11：合成4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将270mg实施例48中所示的4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在4mL DMF中。在冰冷却下向其中加入195mg N-溴代琥珀酰亚胺，然后在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中加入10％硫代硫酸钠水溶液，将产生的沉淀物过滤，然后再用水洗涤，从而得到245mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺450.1。

参考例12：合成4-氨基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

4-氨基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸

将300mg 1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和453mg溴溶解在2mL水中，将溶液在室温下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，过滤收集产生的沉淀物。进一步，将沉淀物用水洗涤，从而得到370mg 3-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。将370mg得到的3-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、104mg 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物和500μL三乙胺在5mL甲醇中的溶液在120℃的高压釜中在一氧化碳气氛中搅拌4小时。冷却之后，将溶剂减压浓缩。将得到的残余物溶解在5mL甲醇中，向其中加入0.4mL 5M氢氧化钠水溶液，然后在50℃下搅拌2小时。冷却之后，将溶剂减压浓缩。将残余物用5M盐酸水溶液中和，将由此得到的沉淀物用水稀释，过滤，并减压干燥，从而得到题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺256.1。

实施例1：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

将30mg参考例1的步骤2中得到的4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸、20mg4-(甲氧基甲基)苯胺和55mg HATU溶解在1mL DMF中，向其中加入62μL二异丙基乙基胺。在室温下搅拌18小时之后，向反应溶液中加水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后将有机溶液减压浓缩。残余物通过硅胶层析提纯(氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，从而得到36mg题述化合物。

实施例2：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

在室温下将2.43g HATU加入到1.00g参考例5的步骤5中得到的4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸、878mg 4-(甲氧基甲基)苯胺和2.23mL N,N-二异丙基乙基胺在20mL DMF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，向其中加入氢氧化钠水溶液，然后用氯仿萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶层析提纯。浓缩之后，将得到的沉淀物悬浮，并用甲醇洗涤，然后过滤并减压干燥，从而得到1.12g题述化合物。

实施例3：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(65％)。

实施例4：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(呋喃-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-(呋喃-2-基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(60％)。

实施例5：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(苯基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用N-苯基苯-1,4-二胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(78％)。

实施例6：合成4-氨基-1-环戊基-N-(2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(88％)。

实施例7：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-乙烯基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(69％)。

实施例8：合成4-氨基-N-(3-氯苯基)-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用3-氯苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(61％)。

实施例9：合成(E)-4-氨基-1-环戊基-N-(4-(丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(82％)。

实施例10：合成4-氨基-1-(环戊-3-烯-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用甲磺酸环戊-3-烯-1-基酯代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(环戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的合成方法，使用4-氨基-1-(环戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(70％)。

实施例11：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-(3-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用甲磺酸3-甲基环戊酯代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(3-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-(3-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，进行反应。将反应溶液通过反相制备HPLC提纯，并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，用己烷-乙酸乙酯洗涤，过滤，并减压干燥，从而得到题述化合物(55％)。

实施例12：合成4-氨基-1-环丁基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用溴代环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(82％)。

实施例13：合成4-氨基-1-环丁基-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例12的合成方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(65％)。

实施例14：合成4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用3-溴-1,1-二甲基-环丁烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-(3,3-二甲基环丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(73％)。

实施例15：合成4-氨基-1-异丙基-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用2-溴丙烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，并使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(63％)。

实施例16：合成4-氨基-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用3-溴戊烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-(戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-(戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，并使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(65％)。

实施例17：4-氨基-1-环己基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例1中步骤1和2的合成方法，使用溴代环己烷代替碘代环戊烷，得到4-氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例1的方法，使用4-氨基-1-环己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(16％)。

实施例18：合成4-氨基-1-环己基-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例17的方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(85％)。

实施例19：合成1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

将38mg参考例2的步骤2中得到的1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸、20mg 4-(甲氧基甲基)苯胺和55mg HATU溶解在1mL DMF中，向其中加入62μL二异丙基乙基胺。将混合物在室温下搅拌18小时，向反应溶液中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后将有机溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶层析提纯(氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，从而得到26mg题述化合物。

实施例20：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-(反式-4-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例2中步骤1和2的合成方法，使用顺式-4-甲基环己醇代替2-金刚烷醇，得到4-氨基-1-(反式-4-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例19的方法，使用4-氨基-1-(反式-4-甲基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(82％)。

实施例21：合成4-氨基-1-(1-氟丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例2中步骤1和2的合成方法，使用1-氟丙-2-醇代替2-金刚烷醇，得到4-氨基-1-(1-氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例19的方法，使用4-氨基-1-(1-氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(58％)。

实施例22：合成4-氨基-1-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

在室温下将121mg HATU加入到50mg参考例3的步骤2中得到的4-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸、34mg 4-(甲氧基甲基)苯胺和0.11mL N,N-二异丙基乙基胺在1mL DMF中的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液进行后续洗涤。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，用甲醇洗涤，过滤，并减压干燥，从而得到65mg题述化合物。

实施例23：4-氨基-1-(叔丁基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例22的方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(77％)。

实施例24：合成4-氨基-7-异丙基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将67mg参考例4的步骤3中得到的4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸、50mg 4-(甲氧基甲基)苯胺和138mg HATU溶解在1mL DMF中，向其中加入158μL二异丙基乙基胺。在室温下搅拌5小时之后，向反应溶液中加水，然后用氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将有机溶液减压干燥。将残余物通过硅胶层析提纯(氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)，从而得到76mg题述化合物。

实施例25：合成4-氨基-7-环戊基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例4中步骤1-3的合成方法，使用环戊醇代替丙-2-醇，得到4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例24的方法，使用4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(69％)。

实施例26：合成4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(67％)。

实施例27：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-丙基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用4-丙基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(48％)。

实施例28：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(吡啶-2-基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用N-(2-吡啶基)苯-1,4-二胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(100％)。

实施例29：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(29％)。

实施例30：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用参考例8中得到的3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(43％)。

实施例31：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用3-氯-4-(甲氧基甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(27％)。

实施例32：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用根据参考例8通过使用(2-甲基-4-硝基苯基)甲醇代替(2-氟-4-硝基苯基)甲醇得到的4-(甲氧基甲基)3-甲基-苯胺来代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(82％)。

实施例33：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用根据参考例8通过使用(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲醇代替(2-氟-4-硝基苯基)甲醇得到的2-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯胺来代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(60％)。

实施例34：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-乙炔基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用4-(乙炔基苯基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(52％)。

实施例35：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-((甲氧基-d3)-甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的方法，使用根据参考例8通过使用(4-硝基苯基)甲醇和碘甲烷(d3)合成的4-((甲氧基-d-3)甲基)苯胺来代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(45％)。

实施例36：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(8％)。

实施例37：合成4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例36的方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(78％)。

实施例38：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用2-甲基丁-2-胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(叔戊基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(82％)。

实施例39：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用1-甲基环丁胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(1-甲基环丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(69％)。

实施例40：合成4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例26的方法，使用4-((甲硫基)甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(55％)。

实施例41：合成4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例26的方法，使用参考例8中得到的3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(50％)。

实施例42：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用2-(噻吩-2-基)丙-2-胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(86％)。

实施例43：合成4-氨基-7-(二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用二环[2.2.1]庚-2-胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(二环[2.2.1]庚-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(67％)。

实施例44：4-氨基-7-(二环[1.1.1.]戊-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用二环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-(二环[1.1.1.]戊-1-yl)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-(二环[1.1.1.]戊-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(76％)。

实施例45：合成4-氨基-7-(1-(氟甲基)环丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将100g参考例6的步骤3中得到的7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、100mg 4-(甲氧基甲基)苯胺、90μL 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和20mg 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物在3mL NMP中的溶液在100℃下在一氧化碳气氛中搅拌4小时。将反应溶液浓缩，并通过硅胶层析提纯(己烷-乙酸乙酯-甲醇)，从而得到86mg题述化合物。

实施例46：合成4-氨基-7-(1-(二氟甲基)环丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1-(二氟甲基)环丙胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-(1-(二氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-(1-(二氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(80％)。

实施例47：合成4-氨基-7-(1-乙基环丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1-乙基环丙胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-(1-乙基环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-(1-乙基环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(60％)。

实施例48：合成4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1-甲基环丙烷盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用5-碘-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，并使用参考例8中得到的3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(80％)。

实施例49：合成7-{[1,1-二(环丙烷)]-1-基}-4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1-环丙基环丙胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-([1,1-二(环丙烷)]-1-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-([1,1-二(环丙)]-1-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(50％)。

实施例50：合成4-氨基-7-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1,1-二氟-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(32％)。

实施例51：合成4-氨基-7-(2,3-二甲基丁-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用2,3-二甲基丁-2-胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-(2,3-二甲基丁-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-(2,3-二甲基丁-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(74％)。

实施例52：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用2,3,3-三甲基丁-2-胺代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到5-碘-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用5-碘-7-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(80％)。

实施例53：合成4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用2-环丙基丙-2-胺盐酸盐代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用7-(2-环丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(30％)。

实施例54：合成4-氨基-7-(2-环丙基丙-2-基)-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例53的方法，使用3-氟-4-(甲氧基甲基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(40％)。

实施例55：4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

将3mL THF、3mL甲醇和0.62mL氢氧化锂水溶液(4mol/L)加入到80mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯中。将混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入10mL水，将混合物用2N HCl水溶液中和，从而得到沉淀物。除去溶剂之后，将残余物在冰冷却下搅拌30分钟，过滤沉淀物，从而得到73mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺313.0

步骤2：合成4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将10.1mg步骤1中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸溶解在1mL DMF中，向其中加入5.3mg 4-(甲氧基甲基)苯胺、17μL DIPEA和18.5mg HATU，然后在室温下搅拌过夜。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用1N NaOH水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤之后，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到6.7mg题述化合物。

实施例56：4-氨基-6-氯-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将111mg根据参考例5中步骤1-4的方法使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替叔丁基胺合成的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在4.5mL DMF中，在室温下向其中加入90mg N-氯代琥珀酰亚胺，然后搅拌过夜。将反应溶液在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤之后，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到45mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺281.1。

步骤2：合成4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

根据实施例55的步骤1中的方法，由36mg步骤1中得到的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(87％)。

物理性质：m/z[M+H]⁺267.0。

步骤3：合成4-氨基-6-氯-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤2的方法，使用17.6mg步骤2中得到的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(47％)。

实施例57：4-氨基-6-甲氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将1.66g参考例9的步骤3中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在27mL THF中，向其中加入327mg二甲基氨基吡啶和5.84g二碳酸二叔丁酯，然后在室温下搅拌过夜。除去THF之后，加入25mL甲醇，并再向其中加入5mL 5M甲醇钠甲醇溶液，然后在室温下搅拌1小时。将反应溶液用2N HCl中和，并在乙酸乙酯和水之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液分离，然后用无水硫酸钠干燥。过滤之后，浓缩滤液。向残余物中加入5mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸，将混合物在冰冷却下搅拌1小时。除去三氟乙酸之后，将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到400mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺277.1。

步骤2：合成4-氨基-6-甲氧基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤1和2的方法，由步骤1中得到的4-氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(50％)。

实施例58：4-氨基-6-氰基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-氰基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将77mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在2.5mL DMF中，向其中加入53mg氰化铜，然后在氮气气氛中在120℃下搅拌9小时。将反应溶液浓缩，残余物通过硅胶层析提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到40mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺272.1。

步骤2：合成4-氨基-6-氰基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤1和2的方法，由步骤1中得到的4-氨基-6-氰基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(35％)。

实施例59：合成4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤2的方法，使用实施例55的步骤1中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸和4-((甲硫基)甲基)苯胺，得到题述化合物(44％)。

步骤60：4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-7-(叔丁基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

根据参考例5中步骤4和5的方法，使用135mg参考例7中得到的7-(叔丁基)-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(45％)。

物理性质：m/z[M+H]⁺249.1。

步骤2：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤2的方法，使用步骤1中得到的4-氨基-7-(叔丁基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(30％)。

实施例61：4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将50mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、56mg 3-吡啶硼酸、14mg三(二苯亚甲基丙酮)二钯、14mg 2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基和49mg碳酸钠在1.5mL 1,4-二噁烷和500μL水的混合物中在微波反应器中在120℃下反应1小时。向反应溶液中加入氯仿，过滤不溶性物质，然后浓缩。残余物通过硅胶层析提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到27mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺324.1。

步骤2：合成4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

将26mg步骤1中得到的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯悬浮在2mL THF和2mL甲醇中。向其中加入0.20mL氢氧化锂水溶液(4mol/L)，并在室温下搅拌过夜。向其中加入10mL水，将混合物用2N HCl水溶液中和，然后用氯仿萃取水层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后除去溶剂，从而得到13mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺310.1。

步骤3：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤2的方法，使用步骤2中得到的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(9％)。

实施例62：4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将30mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、55mg甲基硼酸、8mg三(二苯亚甲基丙酮)二钯、5mg三环己基膦和58mg磷酸三钾在1.5mL 1,4-二噁烷和150μL水的混合物中在微波反应器中在120℃下反应1小时。向反应溶液中加入氯仿，过滤不溶性物质，然后浓缩。残余物通过硅胶层析提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到20mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺261.2。

步骤2：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤1和2的方法，使用步骤1中得到的4-氨基-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(6％)。

实施例63：4-氨基-6-环丙基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例62中步骤1和2的方法，使用参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，并使用环丙基硼酸代替甲基硼酸，得到题述化合物(38％)。

实施例64：6-乙酰基-4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成6-乙酰基-4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将1mL甲苯加入到60mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、75μL三丁基(1-乙氧基)锡和21mg四三苯基膦钯中，将混合物在微波反应器中在130℃下反应4小时。将反应溶液浓缩之后，残余物通过氨基凝胶层析提纯(己烷/乙酸乙酯＝10/4→0/1)。目标部分浓缩之后，向其中加入1mL THF和300μL盐酸溶液(2mol/L)，然后在室温下搅拌过夜。之后，使混合物在50℃下再反应4小时。将反应溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤之后，浓缩滤液，从而得到45mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺289.2

步骤2：合成6-乙酰基-4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤1和2的方法，使用步骤1中得到的6-乙酰基-4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(48％)。

实施例65：4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将1.5mL甲苯加入到90mg参考例9中得到的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯、97μL三丁基乙烯基锡和32mg四三苯基膦钯中，将混合物在微波反应器中在130℃下反应3小时。将反应溶液浓缩之后，残余物通过氨基凝胶层析提纯(己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/5)，从而得到67mg题述化合物。

物理性质：m/z[M+H]⁺273.2

步骤2：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55中步骤1和2的方法，使用步骤1中得到的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(27％)。

实施例66：合成4-氨基-7-环丁基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例5中步骤1-5的合成方法，使用环丁胺代替叔丁基胺，得到4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸。

根据实施例2的方法，使用4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(86％)。

实施例67：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例2中步骤1和2的合成方法，使用反式-2-甲基环戊醇代替2-金刚烷醇，得到4-氨基-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例19的方法，使用4-氨基-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(52％)。

实施例68：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-乙炔基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(88％)。

实施例69：合成4-氨基-6-氟-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将50mg实施例36中得到的4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在1.5mL DMF中，在冰冷却下向其中加入151mg 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。然后将混合物在冰冷却下搅拌，1小时后，向其中加入151mg 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。将混合物再搅拌1小时，然后将反应溶液在氯仿和水之间分离。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到2.7mg题述化合物。

实施例70：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(45％)。

实施例71：合成4-氨基-N-(3-苄基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用3-苄基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，获得题述化合物(58％)。

实施例72：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-(噁唑-2-基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(32％)。

实施例73：合成4-氨基-N-(4-氰基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-氨基苯甲腈代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(69％)。

实施例74：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-硝基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(65％)。

实施例75：合成4-氨基-N-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用苯并[b]噻吩-5-胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(33％)。

实施例76：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-乙炔基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-乙炔基-3-氟苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(34％)。

实施例77：合成4-氨基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用4-溴-2-甲基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(51％)。

实施例78：合成4-氨基-1-(3-氟丙-1-烯-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据参考例2中步骤1和2的合成方法，使用1,3-二氟丙-2-醇代替2-金刚烷醇，得到4-氨基-1-(3-氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸。

根据实施例19的方法，使用4-氨基-1-(3-氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替1-(金刚烷-2-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(90％)。

实施例79：合成4-氨基-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据参考例6中步骤1-3的合成方法，使用1-甲氧基-2-甲基丙-2-胺代替1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐，得到5-碘-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

根据实施例45的方法，使用5-碘-7-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺代替7-(1-(氟甲基)环丙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到题述化合物(70％)。

实施例80：合成N-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例2的合成方法，使用4-(1H-吡唑-3-基)苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(94％)。

实施例81：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例45的方法，使用参考例5的步骤3中得到的7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和根据国际公开第WO2010/058846号公开册中所述的方法合成的5-(甲氧基甲基)吡啶-2-胺，得到题述化合物(64％)。

实施例82：合成4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

将33mg参考例10的步骤2中得到的4-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯溶解在2mL甲醇中。在室温下向其中加入0.05mL 5M氢氧化钠水溶液，将混合物在60℃下搅拌1小时。冷却之后，加入0.2mL 5M盐酸水溶液，将混合物减压浓缩。将得到的固体悬浮在2mL DMF中，在室温下向其中加入17mg 4-(甲氧基甲基)苯胺、60mg HATU和0.055mL N,N-二异丙基乙基胺，然后在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物悬浮在甲醇中，过滤，然后在60℃下减压干燥，从而得到29mg题述化合物。

实施例83：合成4-氨基-1-环戊基-N-(4-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

将1mL三氟乙酸和50μL水加入到90mg实施例1中得到的4-氨基-1-环戊基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺中，并将混合物在100℃下搅拌1小时。冷却之后，将混合物浓缩，向得到的残余物中加入氨-甲醇溶液，然后搅拌30分钟。浓缩之后，将得到的残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：氯仿/甲醇)，并浓缩。将得到的沉淀物悬浮，用甲醇洗涤，过滤，然后减压干燥，从而得到题述化合物(58％)。

实施例84：合成4-氨基-1-环戊基-N-(异色满-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用异色满-6-胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(60％)。

实施例85：合成4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将5.15g实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在50mL DMF中。向其中加入228mg碘化铜、5.24g 4-(丙-2-炔-1-基)吗啉、5.0mL三乙胺和1.38g四三苯基膦钯。之后，将混合物在100℃下搅拌2小时。将溶剂从反应溶液中除去，残余物通过硅胶柱提纯(氯仿/甲醇1/0→8/1)。然后，将含有副产物的部分浓缩，并通过硅胶柱再次提纯(乙酸乙酯/甲醇1/0→4/1)，从而得到2.78g题述化合物。

实施例86：合成4-氨基-6-(4-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例85的方法，使用2-甲基戊-4-炔-2-醇代替4-(丙-2-炔-1-基)吗啉，得到题述化合物(36％)。

实施例87：合成4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例85的方法，使用4-乙炔基四氢-2H-吡喃代替4-(丙-2-炔-1-基)吗啉，得到题述化合物(66％)。

实施例88：合成4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例85的方法，使用1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷代替4-(丙-2-炔-1-基)吗啉，得到题述化合物(46％)。

实施例89：合成(R)-4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

在冰冷却温度下在搅拌条件下将721μL(R)-(-)-四氢糠醇加入到371mg氢化钠(60％)在15mL DMF中的悬浮液中。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入800mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺在5mL DMF中的溶液，并在80℃下搅拌过夜。冷却之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，去除溶剂。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到644mg题述化合物。

实施例90：合成4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将1.2g实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在40mL DMF中，向其中加入53mg碘化铜、890mg 4-乙炔基-1-甲基-吡唑、2.3mL三乙胺和320mg四三苯基膦钯，然后进行脱气，并在110℃下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用氯仿萃取。有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩有机溶剂。残余物通过反相制备HPLC提纯，从而得到700mg题述化合物。

实施例91：合成4-氨基-6-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例90的方法，使用3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到题述化合物(58％)。

实施例92：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例90的方法，使用3-乙炔基-1-甲基-吡唑代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到题述化合物(28％)。

实施例93：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙烯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例90的方法，使用5-乙炔基-1-甲基-咪唑代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到题述化合物(37％)。

实施例94：合成4-氨基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-6-(吡啶-3-基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例90的方法，使用3-乙炔基吡啶代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到题述化合物(34％)。

实施例95：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将6.6mg碘化铜、2.4mL丙炔(1.0mol/L DMF溶液)、146μL三乙胺和24mg二氯二三苯基膦钯加入到150mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺中。将混合物在80℃下搅拌5小时。将反应溶液在氯仿和水之间分离，并通过分相器过滤。浓缩滤液，残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)。然后，将含有副产物的部分浓缩，并通过硅胶柱再次提纯(氯仿/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到107mg题述化合物。

根据实施例89的方法，使用表1所示的化合物代替(R)-(-)-四氢糠醇，得到实施例化合物96-102。

表1

根据实施例85的合成方法，使用表2所示的化合物代替4-(丙-2-炔-1-基)吗啉，得到实施例化合物103-105。

表2

根据实施例36的合成方法，使用表3所示的化合物代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到实施例化合物106-108。

表3

实施例109：合成(E)-4-氨基-6-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例62中步骤1和2的方法，使用(E)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷代替参考例9所示的4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯以及甲基硼酸，得到题述化合物(4％)。

实施例110：合成4-氨基-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将10mg实施例180中所示4-氨基-6-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙-1-炔-1-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解于1.5mL THF中，向其中加入3.3μL乙酸和29μL四丁基氟化铵(1.0mol/L THF溶液)，然后搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到6mg题述化合物。

根据实施例90的合成方法，使用表4-7所示的化合物代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到实施例的化合物111-114、118-126、128-132、134、142-144、151、152、155-163、165、166、168-170、172-178、181-189、191-193和195-200。

表4

表5

表6

表7

根据实施例115的合成方法，使用表8所示的化合物代替4-((甲硫基)甲基)苯胺，得到实施例化合物116和117。

表8

实施例115：合成4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-N-(4-((甲硫基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例59的合成方法，使用实施例127的步骤1中所示的4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(64％)。

实施例127：合成4-氨基-6-乙氧基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

将714mg实施例56的步骤1中所示的4-氨基-6-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在12mL THF中，向其中加入155mg二甲基氨基吡啶和1.66g二甲酸叔丁酯，然后在50℃下搅拌1小时。

除去溶剂之后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。向残余物中加入20mL乙醇和3mL乙醇钠(20％乙醇溶液)，将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入20mL乙醇和12mL 4N氢氧化钠水溶液，将混合物在80℃下搅拌6小时。冷却之后，向反应溶液中加入30mL水，通过蒸发器除去乙醇。将残余物用2N HCl水溶液调节至pH 4，产生的沉淀物在冰冷却下搅拌1小时，过滤，从而得到400mg题述化合物。

步骤2：合成4-氨基-6-乙氧基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55的步骤2中的合成方法，使用步骤1中得到的4-氨基-6-乙氧基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(56％)。

实施例133：合成4-氨基-N-(4-甲氧基甲基)苯基-7-(1-甲基环丙基)-6-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将100mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在1ml DMF中，在室温下加入330μl甲硫醇钠盐(大约15％水溶液)。搅拌30分钟之后，将混合物用水稀释，将得到的固体过滤，用水洗涤，并在60℃下减压干燥，从而得到87mg题述化合物。

实施例135：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

在用冰冷却混合物的同时在搅拌条件下将100μL四氢糠醇加入到52mg氢化钠(60％)在1mL DMF中的悬浮液中，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入30mg实施例56中所示的4-氨基-6-氯-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺在1mL DMF中的溶液，将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却之后，将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。将残余物通过硅胶柱(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1))和HPLC提纯，从而得到32.2mg题述化合物。

根据实施例135的合成方法，使用表9所示的化合物代替四氢糠醇，得到实施例化合物136-141。

表9

实施例145：合成4-氨基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将100mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、148mg磷酸钾、70mg(4-(羟基甲基)苯基)硼酸和13mg四(三苯基膦)钯在2mL二噁烷和0.2mL水的混合溶剂中在微波反应器中在130℃下搅拌1小时。向得到的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。将得到的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：氯仿-甲醇)。浓缩之后，将得到的残余物悬浮在甲醇中，过滤，并减压干燥，从而得到57mg题述化合物。

实施例146：合成4-氨基-6-异丙氧基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将50mg实施例56中所示的4-氨基-6-氯-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在1.5mL DMF中，向其中加入160mg异丙醇钠，然后在100℃下加热搅拌8小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分离，浓缩有机层，然后将残余物通过反相制备HPLC提纯，从而得到2.9mg题述化合物。

根据实施例145的合成方法，使用表10所示的化合物代替[4-(羟基甲基)苯基]硼酸，得到实施例化合物147-150和203。

表10

实施例153：合成4-氨基-6-(4-甲酰基苯基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

参考实施例145，使用4-甲酰基苯基硼酸代替(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，进行反应。向得到的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。将得到的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：氯仿-甲醇)。浓缩之后，将得到的残余物悬浮在甲醇中，过滤，并减压干燥，从而得到23mg题述化合物。

实施例154：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例153的合成方法，使用苯基硼酸代替4-甲酰基苯基硼酸，得到题述化合物(44％)。

实施例164：合成4-氨基-6-(3-(羟基甲基)苯基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将100mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、148mg磷酸钾、70mg(3-(羟基甲基)苯基)硼酸和13mg四(三苯基膦)钯在2mL二噁烷和0.2mL水的混合溶剂中在微波反应器中在140℃下搅拌1小时。向得到的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。将得到的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：氯仿-甲醇)。浓缩之后，将得到的残余物通过反相制备HPLC再次提纯，并用饱和碳酸氢钠碱化，然后用氯仿萃取。将得到的有机层浓缩，将残余物悬浮在甲醇中，过滤，并减压干燥，从而得到28mg题述化合物。

实施例167：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例164的合成方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯代替[3-(羟基甲基)苯基]硼酸，得到16mg题述化合物。

实施例171：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例145的合成方法，使用1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪代替(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，得到84mg题述化合物。

实施例179：合成4-氨基-6-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例164的合成方法，使用(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸代替(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，得到47mg题述化合物。

实施例180：合成4-氨基-6-(3-(叔丁基二甲基硅基)氧基)丙-1-炔-1-基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将50mg实施例55中所示的4-氨基-6-溴-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在1mL DMF中。向其中加入2mg碘化铜、65mg 2-丙炔-1-醇、50μL三乙胺和13mg四三苯基膦钯，并进行脱气，然后在100℃下搅拌1.5小时。反应完成之后，反应溶液在氯仿和水之间分离，将有机层用饱和硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解在2mL二氯甲烷中，然后向其中加入6mg咪唑和7mg叔丁基二甲基硅基氯，然后在室温下搅拌5小时。将反应溶液浓缩，残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到13mg题述化合物。

实施例190：合成4-氨基-6-(6-氟吡啶-3-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例164的方法，使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，得到47mg题述化合物。

实施例194：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(嘧啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

参考实施例145，使用86mg嘧啶-5-基硼酸代替(4-(羟基甲基)苯基)硼酸，进行反应。向得到的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。将得到的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：氯仿-甲醇)。浓缩之后，将得到的残余物通过反相制备HPLC再次提纯。浓缩之后，将残余物通过硅胶层析(氯仿-甲醇)再次提纯。将得到的残余物悬浮在己烷-乙酸乙酯中，过滤，并减压干燥，从而得到10mg题述化合物。

实施例201：合成4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

参考实施例56中步骤1的合成方法，使用4-氨基-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(其根据参考例5的步骤1-4的方法使用1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐代替叔丁基胺而合成)代替4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(12％)。

步骤2：合成4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

根据实施例56中步骤2的合成方法，使用步骤1中得到的4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(75％)。

步骤3：合成4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例56中步骤3的合成方法，使用步骤2中得到的4-氨基-6-氯-7-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(35％)。

实施例202：合成4-氨基-7-(叔丁基)-6-氯-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：4-氨基-6-氯-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

参考实施例56中步骤1的合成方法，使用参考例5的步骤4中得到的4-氨基-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯代替4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(11％)。

步骤2：合成4-氨基-6-氯-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸

根据实施例56中步骤2的合成方法，使用步骤1中得到的4-氨基-6-氯-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(74％)。

步骤3：合成4-氨基-7-(叔丁基)-6-氯-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例56中步骤3的合成方法，使用步骤2中得到的4-氨基-6-氯-7-(叔丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸，得到题述化合物(46％)。

实施例204：合成4-氨基-6-(1-羟基乙基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将23mg实施例64中所示的6-乙酰基-4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺溶解在2mL甲醇中。在室温下向其中加入7mg硼氢化钠，将混合物搅拌2小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱提纯(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→8/1)，从而得到13.6mg题述化合物。

实施例205：合成4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例90的合成方法，使用参考例11中所示的4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺代替4-氨基-6-溴-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，并使用4-乙炔基四氢吡喃代替4-乙炔基-1-甲基-吡唑，得到题述化合物(53％)。

实施例206：合成4-氨基-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-6-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例205的合成方法，使用4-丙-2-炔基吗啉代替4-乙炔基四氢吡喃，得到题述化合物(42％)。

实施例207：4-氨基-6-乙基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成4-氨基-6-乙基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯

将20mg实施例65的步骤1中所示的4-氨基-7-(1-甲基环丙基)-6-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在5mL乙酸乙酯中，向其中加入5mg 10％钯-炭，然后在氢气气氛中搅拌2小时。通过硅藻土过滤不溶性物质，浓缩滤液，从而得到20mg题述化合物。

步骤2：合成4-氨基-6-乙基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例55的步骤1和2中的方法，使用步骤1中得到的4-氨基-6-乙基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯代替4-氨基-6-溴-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯，得到题述化合物(26％)。

比较例1：合成1-(叔丁基)-3-(对甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺

根据Tetrahedron Letters,52(44),5761-5763；2011中的合成方法，得到题述化合物(30％)。

比较例2：合成4-氨基-7-环戊基-N-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

根据实施例25的合成方法，使用4-苯氧基苯胺代替4-(甲氧基甲基)苯胺，得到题述化合物(79％)。

比较例3：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-硝基-苯磺酰胺

将1.9g 2-硝基苯磺酰氯加入到1.0g 4-(甲氧基甲基)苯胺和1.5mL三乙胺在10mL氯仿中的溶液中，将混合物搅拌过夜。浓缩之后，残余物通过硅胶层析提纯(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)，浓缩，并减压浓干燥，从而得到1.89g题述化合物。

步骤2：合成N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺

将0.53mL碘甲烷加入到1.84g步骤1中得到的N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-硝基-苯磺酰胺和1.58g碳酸钾在20mL DMF中的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取之后，将得到的有机层用水洗涤两次，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将得到的溶液过滤，浓缩，并减压干燥，从而得到2.04g题述化合物。

步骤3：合成4-(甲氧基甲基)-N-甲基-苯胺

将1.59mL 3-甲基苯硫醇加入到2.51g步骤2中得到的N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-N-甲基-2-硝基-苯磺酰胺和2.51g碳酸钾在10mL DMF中的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液用乙酸乙酯-水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用水洗涤两次，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将得到的溶液过滤并浓缩，产生的残余物通过硅胶层析提纯，浓缩，并减压干燥，从而得到0.81g题述化合物。

步骤4：合成4-氨基-7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将59mg 4-(甲氧基甲基)-N-甲基-苯胺、48μL 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、12mg 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物和50mg参考例5的步骤3中所示的7-(叔丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在1mL DMA中的溶液在110℃下在一氧化碳气氛中搅拌1.5小时。将反应溶液通过硅胶层析(展开溶液：氯仿-甲醇)提纯，浓缩，并通过反相制备系统再次提纯。浓缩之后，将产生的残余物悬浮，并用己烷-乙酸乙酯洗涤，过滤，并在60℃下减压干燥，从而得到3.5mg题述化合物。

比较例4：合成7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

步骤1：合成7-(叔丁基)-5-碘-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将400mg参考例5的步骤2中所示的7-(叔丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶加入到10mL甲基胺在THF中的溶液中，将混合物在微波反应器中在120℃下搅拌12小时。将得到的反应溶液浓缩，通过碱性硅胶层析提纯(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)，然后浓缩，从而得到400mg题述化合物。

步骤2：合成7-(叔丁基)-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

将步骤1中得到的7-(叔丁基)-5-碘-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、103mg 4-(甲氧基甲基)苯胺、90μl 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和24mg 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物加入到1mL DMA中，将混合物在110℃下在一氧化碳气氛中搅拌2小时。将得到的反应溶液通过硅胶层析提纯(展开溶剂：己烷-乙酸乙酯)，浓缩，并通过碱性硅胶层析再次提纯，然后浓缩，从而得到52mg题述化合物。

比较例5：合成4-氨基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺

根据实施例1的合成方法，使用参考例12中所示的4-氨基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸代替4-氨基-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸，得到题述化合物(33％)。

表11-34显示了实施例和比较例中得到的化合物的结构式和物理性质。

表11

表12(续)

表13(续)

表14(续)

表15(续)

表16(续)

表17(续)

表18(续)

表19(续)

表20(续)

表21(续)

表22(续)

表23(续)

表24(续)

表25(续)

表26(续)

表27(续)

表28(续)

表29(续)

表30(续)

表31(续)

表32(续)

表33(续)

表34(续)

测试例1：测量针对RET的抑制活性(体外)

关于化合物针对RET激酶活性的体外抑制活性的测量条件，AnaSpec网站说明Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)对应于用于反应以测量RET激酶活性的底物肽。因此，将氨基酸序列进行部分修饰并生物素化，制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。测试中使用的纯化重组人RET蛋白质购自Carna Biosciences,Inc.。

为了测量抑制活性，首先，将本发明的化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将RET蛋白质、底物肽(最终浓度：250nM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：10μM)和本发明化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：2.5％)加入到用于激酶反应的缓冲液(13.5mM Tris，pH 7.5，2mM二硫苏糖醇，0.009％Tween-20)中。各混合物在25℃孵育100分钟，以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，得到24mM的最终浓度，使得反应终止。向其中加入含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液，使各混合物在室温下静置2小时或更久。最后，使用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。根据两个波长下荧光强度的比例计算磷酸化水平，将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

表35和36显示了凡德他尼、实施例的化合物和比较例的化合物2-5的RET抑制活性IC50(nM)。

已知凡德他尼针对RET具有高抑制活性(Carlomagno F.Cancer Res.2002Dec 15；62(24):7284-90)。经发现，实施例的化合物代表的本发明的化合物或其盐表现出与凡德他尼相当或更高水平的体外RET抑制活性。相反地，比较例2-5的化合物表现出显著较低的针对RET的抑制活性。

表35

表36(续)

测试例2：对于RET相对于其他激酶的选择性(体外)

由于多重激酶抑制剂不仅抑制RET，还抑制许多种信号传导通路，从而抑制细胞生长和其他功能，因此抑制剂引起了关于各种可能的副作用的担忧，其可能会要求剂量降低或药物假期，导致RET抑制活性不足。以下探讨本发明的化合物或其盐对于RET相对于其他激酶的选择性。

1)RET抑制活性测量

针对RET的抑制活性以与测试例1中相同的方式进行测量。

2)SRC抑制活性测量

关于化合物针对SRC激酶活性的体外抑制活性的测量条件，PerkinElmer的LabChip-系列消耗性试剂价目表表明，FL-Peptide 4对应于用于测量SRC激酶活性的底物肽。因此，使用FL-Peptide 4作为底物。测试中使用的纯化重组人SRC蛋白质购自Carna Biosciences,Inc.。

为了测量抑制活性，首先，将测试化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将SRC蛋白质、FL-Peptide 4(最终浓度：1.5μM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：15μM)和测试化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：5％)加入到含有推荐浓度的磷酸酶抑制剂混合物(PhosSTOP,Roche)和蛋白酶抑制剂混合物(cOmplete Mini，不含EDTA，Roche)的反应缓冲液(100mM HEPES，pH 7.0，1mM二硫苏糖醇，0.003％Brij35，0.04％Tween-20)中。各混合物在30℃下孵育90分钟，以进行激酶反应。然后向其中加入用购自PerkinElmer的分离缓冲液稀释的EDTA(最终浓度：30mM)。最后，将非磷酸化底物肽(S)和磷酸化肽(P)分离，并使用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)通过微通道毛细管电泳检测。根据S和P的峰高计算磷酸化水平，将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

3)LCK抑制活性测量

关于化合物针对LCK激酶活性的体外抑制活性的测量条件，AnaSpec网站说明Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)对应于用于反应以测量LCK激酶活性的底物肽。因此，将氨基酸序列部分进行修饰并生物素化，制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。测试中使用的纯化重组人LCK蛋白质购自Carna Biosciences,Inc.。

为了测量抑制活性，首先，将测试化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将LCK蛋白质、底物肽(最终浓度：250nM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：50μM)和测试化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：5％)加入到用于激酶反应的缓冲液(13.5mM Tris，pH 7.5，2mM二硫苏糖醇，0.009％Tween-20)中。各混合物在25℃孵育60分钟，以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，得到40mM的最终浓度，使得反应终止。向其中加入含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液，使各混合物在室温下静置2小时或更久。最后，使用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。根据两个波长下荧光强度的比例计算磷酸化水平，将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

4)AURB(Aurora B)抑制活性测量

化合物针对AURB激酶的体外抑制活性参考JP2008-81492A中所述的方法进行测量。测试中使用的纯化重组人AURB蛋白质购自Carna Biosciences,Inc.。

为了测量抑制活性，首先，将测试化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将AURB蛋白质、FL-Peptide21(caliper Life Sciences，最终浓度：100nM)、氯化镁(最终浓度：1mM)、ATP(最终浓度：40μM)和测试化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：5％)加入到用于激酶反应的缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，2mM二硫苏糖醇，0.01％Tween-20)中，各混合物在25℃下孵育60分钟，以进行激酶反应。向其中加入用IMAP Progressive结合缓冲液A(1:500稀释，Molecular Devices,LLC.)稀释的IMAP Progressive结合试剂，以终止激酶反应。使反应溶液在室温下在暗处静置120分钟，并根据用PHERAstar(BMG LABTECH，激发波长：485nm，检测波长：520nm)测量的荧光偏振度计算磷酸化水平。将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

5)测量针对EGFR的抑制活性

关于化合物针对EGFR激酶活性的体外抑制活性的测量条件，PerkinElmer的LabChip(商标)系列消耗性试剂价目表表明，FL-Peptide22对应于用于测量EGFR激酶活性的底物肽。因此，参考氨基酸序列，制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。测试中使用的纯化重组人EGFR蛋白质购自Carna Biosciences,Inc.。

为了测量抑制活性，首先，将测试化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将EGFR蛋白质、底物肽(最终浓度：250nM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、氯化锰(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：1.5μM)和测试化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：2.5％)加入到用于激酶反应的缓冲溶液(Carna Biosciences,Inc.)中。各混合物在25℃下孵育120分钟，以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，得到24mM的最终浓度，使得反应终止。向其中加入含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液，使各混合物在室温下静置2小时或更久。最后，使用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。根据两个波长下荧光强度的比例计算磷酸化水平，将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

6)对于RET抑制的选择性

根据上述1)至5)部分中得到的数值，计算SRC抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)、LCK抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)、AURB抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)和EGFR抑制活性IC50(nM)/RET抑制活性IC50(nM)，并考察测试化合物对于RET抑制的选择性。

表37-44显示了结果。表37-44说明，与比较例的化合物1相比较，实施例化合物代表的本发明的化合物或其盐表现出相对于SRC、LCK、Aurora BB和EGFR的更高的RET抑制选择性。本发明的化合物或其盐还表现出相对于其他激酶(PI3K、TrkB)的优异的RET抑制选择性。因此，结果显示，本发明的化合物或其盐导致RET以外的激酶抑制造成的副作用的可能性很低。

表37

表38(续)

表39(续)

表40(续)

表41(续)

表42(续)

表43(续)

表44(续)

测试3：针对RET抗性突变的抑制活性(体外)

1)测量针对RET(V804L)的抑制活性

关于化合物针对RET(V804L)(即，具有V804L突变的RET)激酶活性的体外抑制活性的测量条件，AnaSpec网站说明Srctide(GEEPLYWSFPAKKK)对应于用于反应以测量RET激酶活性的底物肽。因此，将氨基酸序列进行部分修饰并生物素化，制备生物素化的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。测试中使用的纯化重组人RET(V804L)蛋白质购自Eurofins。

为了测量抑制活性，首先，将测试化合物各自独立地用二甲亚砜(DMSO)逐步稀释。随后，将RET(V804L)蛋白质、底物肽(最终浓度：250nM)、氯化镁(最终浓度：10mM)、ATP(最终浓度：10μM)和测试化合物的DMSO溶液(最终DMSO浓度：5％)加入到用于激酶反应的缓冲液(13.5mM Tris，pH 7.5，2mM二硫苏糖醇，0.009％Tween-20)中。将各混合物在25℃下孵育120分钟，以进行激酶反应。然后向其中加入EDTA，得到40mM的最终浓度，使得反应终止。向其中加入含有Eu-标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)的检测溶液，使各混合物在室温下静置2小时或更久。最后，使用PHERAstar FS(BMG Labtech)在620nm和665nm两个波长下测量波长为337nm的激发光下的荧光强度。根据两个波长下荧光强度的比例计算磷酸化水平，将磷酸化被抑制50％时的化合物浓度定义为IC50值(nM)。

2)测量针对RET(V804M)的抑制活性

使用购自Eurofins的纯化重组人RET(V804M)蛋白质，激酶反应体系中ATP最终浓度为13μM，其他部分遵照方法1)，测量RET(V804M)(即，具有V804M突变的RET)激酶活性。

表45-48显示了实施例化合物、凡德他尼和比较例化合物1-4针对具有抗性突变的RET的抑制活性IC50(nM)。

凡德他尼已知针对RET具有高抑制活性(Carlomagno F.Cancer Res.2002Dec 15；62(24):7284-90)。但是，凡德他尼针对RET(V804L)和RET(V804M)表现出显著低的抑制活性。

比较例化合物1-4针对RET(V804L)和RET(V804M)也表现出显著低的抑制活性。

据报道，Alectinib对RET(V804L)表现出抑制作用，体外IC50(nM)为32(Mol Cancer Ther.2014Dec；13(12):2910-8)。实施例化合物代表的本发明化合物或其盐以与Alectinib相当或更高的水平针对RET(V804L)表现出优异的抑制活性。实施例化合物代表的本发明化合物或其盐针对(V804M)也表现出高抑制活性。结果表明，本发明的化合物或其盐对于表达在其看门位点具有突变的RET(例如，V804L和V804M)的癌症和肿瘤具有抗肿瘤效果。

表45

表46(续)

表47(续)

表48(续)

测试例4：评价在肝微粒体中的稳定性

将测试化合物在DMSO/乙腈中的溶液(各测试化合物的最终浓度为1μM，DMSO最终浓度为0.01％，乙腈最终浓度为1％)各自独立地加入到肝微粒体混合物溶液(小鼠肝微粒体最终浓度0.25mg/mL，磷酸钾缓冲液最终浓度100mM，氯化镁最终浓度3mM)中，将各混合物在37℃下预孵育5分钟。将NADPH-生成体系(葡糖-6-磷酸最终浓度10mM，氧化的磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸最终浓度1mM，葡糖-6-磷酸脱氢酶最终浓度1单位/mL)加入到各混合物溶液的一部分中，开始代谢反应。在37℃下孵育30分钟之后，向其中加入双份量的乙醇，以终止反应，从而得到反应后样品。向各残余混合物溶液中加入双份量的乙醇，并向其中再加入NADPH-生成体系，从而得到反应前样品。将反应前样品和反应后样品以2000×g离心，将其上清液通过玻璃滤器过滤。然后将各滤液引入到LC-MS/MS中，检测测试化合物的MS/MS峰。根据测试化合物的反应后MS/MS峰与反应前MS/MS峰的比例，计算残余测试化合物的百分比(残余％)。

表49显示了结果。尽管比较例化合物1和2在任一情形中残余百分比为0％，实施例化合物代表的本发明的化合物或其盐具有很高的残余百分比。这说明与比较例的化合物相比，本发明的化合物或其盐在小鼠肝微粒体中具有显著更高的稳定性。

表49

测试例5：评价口服吸收性

将本发明的化合物悬浮或溶解在0.5％HPMC和0.1N盐酸中，并口服施用至BALB/cA小鼠。在口服给药后0.5、1、2、4和6小时的时间点，从小鼠的眼底采血，得到血浆。得到的血浆中化合物的浓度通过LC-MS/MS测量，并评价口服吸收性。

结果显示，本发明的化合物在血浆中的浓度充足，表明口服吸收性优异。

测试例6：评价细胞生长抑制作用(1)

在TT细胞(具有RET活化突变(C634W)的人甲状腺癌细胞系)上进行体外细胞毒性测试。

将用含有10％FBS的Ham's F12K(kaighn's)培养基(Life Technologies Japan)制备的TT细胞悬液以5×10³细胞/孔(0.15mL)的量接种在96孔平底微板的每个孔中，并在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养过夜(第0天)。将本发明的化合物各自独立地溶解在二甲亚砜中，得到浓度10mM，并进一步用含有10％FBS的RPMI1640培养基(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)稀释，使得本发明的化合物的最终浓度分别为40、12、4、1.2、0.4、0.12、0.04和0.012μM。将不同浓度的化合物各自独立地以0.05mL/孔的量加入到上述含有TT细胞的培养板的孔中(第1天)，在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养7天。培养之后(第8天)，从每个孔中取0.1mL培养基，向其中加入0.1mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo 2.0试剂(Promega Corporation)，然后震摇1分钟。震摇之后，使各培养物在室温下静置15分钟，用光度计测量化学发光，以使用其作为活细胞数量的指标。取决于T第8天和C第1天的数值，由以下式计算不同化合物浓度下从第1天的生长速率，以确定测试化合物能够50％抑制细胞生长的浓度(GI50(nM))。

1)T第8天≥C第1天

生长速率(％)＝(T第8天-C第1天)/(C第8天-C第1天)×100

2)T第8天<C第1天

生长速率(％)＝(T第8天-C第1天)/C第1天×100

T：加入有测试化合物的孔的吸光度。

C：没有加入测试化合物的孔的吸光度。

第1天：加入测试化合物的那天。

第8天：进行评价的那天。

表50显示了结果。本发明的化合物针对TT细胞表现出高的生长抑制效果。

表50

测试例7：评价细胞生长抑制作用(2)

在LC-2/ad细胞(具有CCDC6-RET融合基因的人肺腺癌细胞系)上进行体外细胞毒性测试。

将用含有10％FBS的RPMI1640培养基制备的LC-2/ad细胞悬液以5×10³细胞/孔(0.15mL)的量接种在96孔平底微板的每个孔中，并在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养过夜(第0天)。将本发明的化合物各自独立地溶解在二甲亚砜中，得到浓度10mM，并进一步用含有10％FBS的RPMI1640培养基稀释，使得本发明的化合物的最终浓度分别为40、12、4、1.2、0.4、0.12、0.04和0.012μM。将不同浓度的化合物各自独立地以0.05mL/孔的量加入到上述含有LC-2/ad细胞的培养板的各孔中(第1天)，并在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养7天。培养之后(第8天)，从每个孔中取0.1mL培养基，向其中加入0.1mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo 2.0试剂(Promega Corporation)，然后震摇5分钟。震摇之后，使各培养物在室温下静置15分钟，用光度计测量化学发光，以使用其作为活细胞数量的指标。取决于T第8天和C第1天的数值，以与测试例6中相同的方式确定浓度(GI50(nM))。

表51显示了结果。本发明的化合物表现出高生长抑制效果。

表51

测试例8：评价细胞生长抑制作用(3)

在Ba/F3_TEL-RET V804L细胞(引入有具有看门突变V804L的TEL-RET融合基因的Ba/F3细胞)上进行体外细胞毒性测试。

使用标准技术将通过将V804L突变引入到TEL-RET融合基因的RET基因中而制备的质粒DNA引入到Ba/F3细胞中，制备得到Ba/F3_TEL-RET V804L。将用含有10％FBS的RPMI1640培养基制备的Ba/F3_TEL-RET V804L细胞悬液以1×10³细胞/孔(0.075mL)的量接种在96孔平底微板的每个孔中。将本发明的化合物各自独立地溶解在二甲亚砜中，得到浓度10mM，并进一步用含有10％FBS的RPMI1640培养基稀释，使得本发明的化合物的最终浓度分别为40、12、4、1.2、0.4、0.12、0.04和0.012μM。将不同浓度的化合物各自独立地以0.025mL/孔的量加入到上述含有Ba/F3_TEL-RET V804L细胞的培养板的各孔中(第1天)，并在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养4天。培养之后(第4天)，向其中加入0.1mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo 2.0试剂(Promega Corporation)，然后震摇5分钟。震摇之后，使各培养物在室温下静置15分钟，用光度计测量化学发光，以使用其作为活细胞数量的指标。在第4天进行评价，并取决于T第8天和C第1天的数值，以与测试例6中相同的方式确定浓度(GI50(nM))。

表52显示了结果。因针对RET V804L突变的抑制作用而已知的Alectinib的GI50为206(nM)。相比较，本发明的化合物表现出远远更优异的针对Ba/F3_TEL-RET V804L细胞的生长抑制作用。

表52

测试例9：评价细胞生长抑制作用(4)

在Ba/F3_BCR-RET V804M细胞(引入有具有看门突变V804M的BCR-RET融合基因的Ba/F3细胞)上进行体外细胞生长抑制测试。

将用含有10％FCS和2ng/mL IL3(白介素3)的RPMI1640培养基制备的Ba/F3_BCR-RET V804M细胞悬液以5×10³细胞/孔(0.05mL)的量接种在384孔板的每个孔中。将本发明的化合物各自独立地溶解在二甲亚砜中，得到浓度10mM，并进一步用培养基稀释，使得本发明的化合物的最终浓度分别为1000、300、100、30、10、3、1和0.3μM。将不同浓度的化合物各自独立地以50nL/孔的量加入到上述含有Ba/F3_BCR-RET V804M细胞的培养板的各孔中(第1天)，并在含有5％二氧化碳的孵育器中在37℃培养2天。培养之后(第3天)，向其中加入0.015mL作为细胞内ATP发光检测试剂的CellTiter Glo(Promega Corporation)，用光度计测量化学发光，以使用其作为活细胞数量的指标。由以下式确定在第3天细胞活力被抑制50％的化合物浓度(IC50(nM))。

存活率(％)＝(T第3天)/(C第3天)×100

T：加入有测试化合物的孔的吸光度。

C：没有加入测试化合物的孔的吸光度。

第1天：加入测试化合物的那天。

第3天：进行评价的那天。

表53显示了结果。本发明的化合物对Ba/F3_BCR-RET V804M细胞表现出高生长抑制效果。

表53

测试例10：使用皮下植入TT细胞(具有RET活化突变的人甲状腺癌细胞系)的小鼠模型评价体内抗肿瘤效果

将人甲状腺癌细胞系(TT)皮下植入到6-至7-周龄BALB/cA Jcl-nu/nu雄性小鼠的右侧。从植入细胞起大约2-3周，测量小鼠体内发现的肿瘤的长度(mm)和宽度(mm)。计算器肿瘤体积(肿瘤体积：TV)之后，将小鼠分组(n＝5或6)，使得各组具有基本上相等的平均TV。将小鼠分组的那天确定为“分组日”(第0天或第1天)。

以50、100或150mg/kg/天的剂量制备含有本发明化合物的测试溶液，并将其口服施用于小鼠连续14天(首次给药日为第1天)。对照组施用溶剂(0.5％HPMC/0.1N HCl)。

为了确定抗肿瘤作用指数，在第15天测量每个给药组的TV，由以下式计算相对于分组日(第0天或第1天)肿瘤体积的第15天的肿瘤体积(相对肿瘤体积：RTV)和T/C(％)，并评价抗肿瘤作用。当施用本发明任何化合物的组(测试化合物处理组)表现出在统计学上比对照组平均RTV显著更小的平均RTV(Dunnett检验，p<0.05)，确定存在有抗肿瘤作用。图1和2以及表54和55显示了结果。在图中，符号“*”表示统计学上显著的差异。

TV(mm³)＝(长度×宽度²)/2

RTV＝(第15天的TV)/(第0天或第1天的TV)

T/C(％)＝(测试化合物处理组的平均RTV)/(对照组平均RTV)×100

为了测定毒性指数，随着时间测量小鼠体重(体重：BW(g))，并由以下式计算从分组日(第0天或第1天)到第15天的平均体重变化(体重变化：BWC(％))(n：以2次/周测量体重的那天，最后测量日是进行最终评价的第15天)。图3和4显示了结果。

BWC(％)＝[(第n天的BW)-(第0天或第1天的BW)]/(第0天或第1天的BW)×100

本发明的化合物对于皮下植入到裸鼠中的具有RET-活化突变的人甲状腺癌系TT具有显著的抗肿瘤效果。没有观察到例如体重损失的毒性。

表54

表55

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技术研发人员：宮崎功;岛村整;加藤正德;藤田英宪;井口聪
技术所有人：大鹏药品工业株式会社
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