本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法。
背景技术：
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。本品适用于以下患者治疗：1、具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFRTKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。阿法替尼的结构如式(一)所示。
式(一)，阿法替尼的结构式
阿法替尼的杂质也是研究的热点，其中如式(二)所示的去甲基降解杂质是在体内酶的作用下产生的，给合成带来了一定困难，其中如式(三)的中间体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐成为合成去甲基降解杂质的关键中间体。
式(二)，阿法替尼去甲基降解杂质结构式
式(三)，(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐
本发明是通过简便易行的方法合成(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐，从而解决合成阿法替尼和阿法替尼类似物去甲基降解杂质的问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供了一种合成(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐的简便易行的合成方法。
为了实现上述目标，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：将铜粉、(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐和水置于惰性气体中，滴加过氧叔丁醇，搅拌反应，反应完成后，反应液用有机溶剂萃取，蒸除水层，剩余物用醇类溶剂重结晶得到(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐。
进一步地，铜粉、(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐和过氧叔丁醇的摩尔比为0.15:1:0.9-0.75:1:2。
优选地，铜粉、(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐和过氧叔丁醇的摩尔比为0.15:1:0.9-0.5:1:1.5。
进一步地，过氧叔丁醇和水的体积比为1:5-1:50。
优选地，过氧叔丁醇和水的体积比为1:8-1:15。
进一步地，惰性气体为氩气、氮气或氦气。
进一步地，滴加过氧叔丁醇的速率为0.1ml/min-2ml/min。
优选地，滴加过氧叔丁醇的速率为0.5ml/min-1ml/min。
进一步地，搅拌反应的温度为50-100℃。
优选地，搅拌反应的温度为80-100℃。
进一步地，搅拌反应的时间为2-24小时。
优选地，搅拌搅拌反应的时间为5-12小时。
进一步地，萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
进一步地，重结晶醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，重结晶醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
更进一步地，重结晶的温度为30-100℃。
优选地，重结晶的温度为60-80℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明通过简便易行的方法合成(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐，从而解决合成阿法替尼和阿法替尼类似物去甲基降解杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下，室温下将铜粉(0.95g,0.015mol)和(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol)分散于水(5V)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加过氧叔丁醇(8.1g,0.09mol，速率大约为1ml/min)，滴加完毕后，将反应液加热至50℃，反应2小时，反应完成后，冷至室温，用四氢呋喃萃取水相三次，减压蒸除溶剂水，将剩余物加入至甲醇(10V)中，加热至30℃，冷至室温后抽滤烘干得白色固体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(2.8g)。
实施例2
氮气保护下，室温下将铜粉(4.73g,0.075mol)和(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol)分散于水(50V)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加过氧叔丁醇(18g,0.2mol，速率大约为1ml/min)，滴加完毕后，将反应液加热至100℃，反应24小时，反应完成后，冷至室温，用二氯甲烷萃取水相三次，减压蒸除溶剂水，将剩余物加入至乙醇(10V)中，加热至100℃，冷至室温后抽滤烘干得白色固体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(1.7g)。
实施例3
氮气保护下，室温下将铜粉(1.26g,0.02mol)和(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol)分散于水(10V)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加过氧叔丁醇(9.9g,0.11mol，速率大约为1ml/min)，滴加完毕后，将反应液加热至80℃，反应8小时，反应完成后，冷至室温，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除溶剂水，将剩余物加入至异丙醇(10V)中，加热至80℃，冷至室温后抽滤烘干得白色固体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(9.4g)。
实施例4
氮气保护下，室温下将铜粉(1.26g,0.02mol)和(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol)分散于水(10V)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加过氧叔丁醇(9.9g,0.11mol，速率大约为0.1ml/min)，滴加完毕后，将反应液加热至80℃，反应8小时，反应完成后，冷至室温，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除溶剂水，将剩余物加入至异丙醇(10V)中，加热至80℃，冷至室温后抽滤烘干得白色固体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(9.9g)。
实施例5
氮气保护下，室温下将铜粉(1.26g,0.02mol)和(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol)分散于水(10V)中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加过氧叔丁醇(9.9g,0.11mol，速率大约为2ml/min)，滴加完毕后，将反应液加热至80℃，反应8小时，反应完成后，冷至室温，用乙酸乙酯萃取水相三次，减压蒸除溶剂水，将剩余物加入至异丙醇(10V)中，加热至80℃，冷至室温后抽滤烘干得白色固体(2E)-4-甲基氨基-2-丁烯酸盐酸盐(5.6g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。