电子监测联合吸入药理学疗法管理包括心房颤动在内的心律失常的制作方法

本申请要求于2016年2月1日提交的美国临时申请号62/289,473的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

本公开内容涉及吸入cv疗法与电子监测装置的联合使用。

心律失常(cardiacarrhythmia，也称节律失常)是针对其中心脏可能存在异常电活动的一个较大且多样化的病况组中的任一种病况的术语。心脏跳动可能太快或太慢，并且可能是规则的或不规则的。

心律失常是一个临床需求远未满足的领域。现今使用的许多药物自20世纪80年代和90年代早期就已开始出售，并且由于缺乏效力或者由于主要涉及心脏的副作用特征而使得必须长期监测受试者，因此其中大多数药物是不够好的。

心房颤动是心律失常的一种，以有症状和无症状的方式发生。当有症状时，受试者会进入医院的急诊室接受治疗，而无症状时，受试者不会意识到他们处于心律失常状态。心房颤动通常在变为有症状之前在短期内无症状地发生。这些短暂发作自发地转变为正常窦性心律。但是这些短暂发作的累积效果会增加总体af负担和疾病的最终进展。

阵发性心房颤动(paf)是总的心房颤动(af)群体中的一个子集，据估占总af群体的三分之一。af影响全世界约3400万人，而在全世界的这些人中仅有1130万人被诊断为paf患者。

心律失常经常导致其中需施用静脉内药物的急诊室(er)就诊，并且有时需要长期住院，并且在一些情况下还会导致计划之外的侵入性手术。

消融可能较为昂贵并且可能仅约50％有效。尽管费用昂高，但是消融可能无法完全矫正心律失常。通常，在受试者的一生中需要多次消融手术才能获得满意的结果。消融还导致与发病率和死亡率有关的心脏相关的医学并发症。

在受试者中使用电子监测系统来监测他们是否正在经历这类心律失常，并且当心律失常持续时记录下这些受试者，因此治疗医师能够评估治疗过程。

这正是减缓af从其起始阵发性状态向永久性af进展所需的。

目前批准的口服或静脉内药物产品都没有以将心律失常终止在最初状态，由此减慢疾病进展、降低总体af负担，从而大幅降低住院成本为目标来结合电子监测系统。

示例性监测装置包括alivecor移动ecg、reveallinq插入式心脏监护仪、irhythmzioxt贴片、heartcheck笔、afibalert、设计用于检测心律失常的智能电话应用或便携式音乐播放器应用、microlifeafib技术装置、watchbp装置、holter监测器、智能手表、诸如那些可以作为检测心律失常的手段进行振动的可佩戴技术，或任何其它类似装置。

技术实现要素：

本文公开了一种治疗受试者的心律失常的方法，包括：(a)借助电子监测装置识别所述受试者的心律失常；(b)使用吸入器在小于约9分钟内将药物组合物雾化，其中所述药物组合物可以包含治疗有效量的至少一种抗心律失常药或其药学上可接受的盐；以及(c)向所述受试者施用所述雾化的药物组合物；从而治疗所述心律失常。在一些实施方式中，(a)的所述识别包括确定所述心律失常的持续时间。在一些实施方式中，所述心律失常的所述持续时间可以为至少约2小时。在一些实施方式中，所述心律失常的所述持续时间可以为至少约1小时。在一些实施方式中，所述心律失常的所述持续时间可以为至少约0.5小时。在一些实施方式中，所述药物组合物的所述雾化在小于6分钟内发生。在一些实施方式中，所述药物组合物的所述雾化在小于3分钟内发生。在一些实施方式中，所述治疗有效量可以为足以将所述心律失常转变为正常窦性心律的量。在一些实施方式中，所述治疗有效量可以为至少约60mg的所述至少一种抗心律失常药或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述治疗有效量可以为至少约50mg的所述至少一种抗心律失常药或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述治疗有效量可以为至少约40mg的所述至少一种抗心律失常药或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述治疗有效量可以为至少约30mg的所述至少一种抗心律失常药或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述治疗有效量在所述施用后约0秒至约2小时内将所述心律失常转变为正常窦性心律。在一些实施方式中，所述治疗有效量在施用后约60分钟内将所述心律失常转变为正常窦性心律。在一些实施方式中，所述治疗在所述心律失常发作的约120分钟内发生。在一些实施方式中，所述治疗在所述心律失常发作的约90分钟内发生。在一些实施方式中，所述治疗在所述心律失常发作的约60分钟内发生。在一些实施方式中，所述施用可以包括吸入。在一些实施方式中，在(a)之前，可以将电子监测芯片插入到所述受试者体内。在一些实施方式中，所述受试者可以佩戴电子监测芯片。在一些实施方式中，所述电子检测芯片可以与所述电子监测装置通信。在一些实施方式中，所述通信可以是无线通信。在一些实施方式中，在(a)之前，可将电子监测芯片插入到所述电子监测装置中。在一些实施方式中，(a)的所述识别可以包括将结果传达给所述受试者。在一些实施方式中，所述传达可以包括施用所述药物组合物的指令。在一些实施方式中，所述施用指令可以包括施用一定剂量的所述雾化的药物组合物。在一些实施方式中，可以由所述受试者执行所述施用。在一些实施方式中，可以由健康护理专业人员执行所述施用。在一些实施方式中，所述健康护理专业人员可以否决由所述电子监测装置提出的建议。在一些实施方式中，所述电子监测装置在允许向所述受试者进行所述雾化的药物组合物的所述施用之前等待来自健康护理提供者的确认。在一些实施方式中，所述传达可以包括提出治疗建议。在一些实施方式中，所述治疗建议可以包括当所述电子监测装置未识别到心律失常时，限制所述药物组合物的施用。在一些实施方式中，(a)的所述识别可以包括将结果传达给所述健康护理专业人员。在一些实施方式中，可以由所述受试者执行所述施用。在一些实施方式中，可以由健康护理专业人员执行所述施用。在一些实施方式中，所述健康护理专业人员可以是护理人员。在一些实施方式中，所述健康护理专业人员可以是医师。在一些实施方式中，所述健康护理专业人员可以是监测专业人员。在一些实施方式中，所述健康护理专业人员可以否决由所述电子监测装置提出的建议。在一些实施方式中，所述电子监测装置在允许向所述受试者进行所述雾化的药物组合物的所述施用之前等待来自健康护理提供者的确认。在一些实施方式中，所述传达可以包括提出治疗建议。在一些实施方式中，所述治疗建议可以包括当所述电子监测装置未识别到心律失常时，限制所述药物组合物的施用。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以为i类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述i类抗心律失常药可以为ia、ib或ic类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述i类抗心律失常药可以为氟卡尼(flecainide)及其盐。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以为ii类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以为iii类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以为iv类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以为v类抗心律失常药。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以包括钠通道阻滞剂。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以包括钾通道阻滞剂。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以包括钙通道阻滞剂。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐可以通过受试者的肺被快速吸收。在一些实施方式中，所述至少一种抗心律失常药或其盐在通过受试者的肺吸收后可以被递送至所述受试者的心脏。在一些实施方式中，所述吸入器可以与所述电子监测装置通信。在一些实施方式中，所述通信可以是有线通信。在一些实施方式中，所述通信可以是无线通信。在一些实施方式中，通过所述吸入器进行的雾化药理学组合物的所述施用可以被传达至所述电子监测装置。在一些实施方式中，所述电子监测装置验证所述雾化的药物组合物的所述施用。在一些实施方式中，所述电子监测装置在所述施用后继续监测所述心律失常的进展。在一些实施方式中，当所述心律失常转变为正常窦性心律时，可以通过所述电子监测装置传达停止所述施用的建议。在一些实施方式中，当所述心律失常可能对所述药物组合物的所述施用无响应时，可以通过所述电子监测装置传达就医的建议，所述无响应是由心律失常在所述施用后的至少约2小时持续发生而确定。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以包括电子显示器。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以包括能够与所述受试者通信的听觉手段。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以为智能电话。在一些实施方式中，所述吸入器可以包括电子显示器。在一些实施方式中，所述吸入器可以包括能够与所述受试者通信的听觉手段。

本文还公开了系统，包括：(a)电子监测芯片；其中所述电子监测芯片监测受试者的心律失常的发生；(b)电子监测装置；其中所述电子监测装置可以与所述电子监测芯片无线通信；以及(c)吸入器；其中所述电子监测装置可以与所述吸入器通信。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以通过有线连接与所述吸入器通信。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以通过无线连接与所述吸入器通信。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以包括电子显示器。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以包括能够与所述受试者通信的听觉手段。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以为智能电话。在一些实施方式中，所述电子监测芯片可以被插入到所述受试者体内。在一些实施方式中，所述受试者可以佩戴所述电子监测芯片。在一些实施方式中，所述吸入器可以包括电子显示器。在一些实施方式中，所述吸入器可以包括能够与所述受试者通信的听觉手段。在一些实施方式中，所述电子监测装置可以包括存储手段。在一些实施方式中，使用所述存储手段存储受试者数据。在一些实施方式中，所述存储手段可以为硬盘驱动器。在一些实施方式中，所述存储手段可以为基于云的存储器。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，程度如同具体地和个别地指出要通过引用来并入每一个出版物、专利或专利申请。

附图说明

新颖特征在随附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的示例说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将会对特征和优点获得更好的理解，在附图中：

图1描绘了在静脉内施用或气管内施用后，氟卡尼的动脉浓度和静脉浓度的标绘图。

图2描绘了静脉内施用或气管内施用氟卡尼的基于生理学的示例性药代动力学(pbpk)模型。

图3描绘了在经由静脉内注射或吸入施用后，对左心房传导时间的影响的标绘图。

图4描绘了在经由静脉内注射或吸入施用后，氟卡尼施用对受试者的平均血压的影响的标绘图。

图5描绘了在经由吸入施用后，氟卡尼施用对受试者左心室压力的影响的标绘图。

图6描绘了在经由吸入施用后，氟卡尼施用后的qtcf延长对受试者的左心室压力的影响的标绘图。

图7描绘了与prucka系统ii相比，使用智能电话作为新型电子监测装置的窦性心律的示例性标绘图。

图8描绘了与prucka系统ii相比，使用智能电话作为新型电子监测装置的心房颤动的示例性标绘图。

图9描绘了与prucka系统ii相比，使用智能电话作为新型电子监测装置利用氟卡尼治疗心房颤动的示例性标绘图。

图10描绘了允许智能电话用作电子监测装置的示例性智能电话应用。

图11描绘了智能电话用作电子监测装置以监测利用氟卡尼进行的心房颤动治疗。

具体实施方式

在附图、权利要求书和说明书中阐述了一个或多个发明实施方式的细节。除非明确排除，否则本文公开和考虑的发明实施方式的其它特征、目的和优点可以与任何其它实施方式组合。

因此，本文公开了用于治疗心律失常的组合物和方法，包括将治疗与电子监测系统相结合。其它特征和优点将在随后的描述中阐述，并且其一部分将从描述中显而易见或者可以通过示例性实施方式的实践而习知。本公开内容将通过书面说明书及其权利要求中特别指出的组合物和方法来实现和完成。

在一些实施方式中，所述方法可以涉及通过电子手段对患有af的受试者进行有效监测。在一些情况下，电子监测器可以具有利用受试者界面记录到警报中心的能力。在一些情况下，电子监测器可以具有利用受试者界面发送到警报中心的能力。在一些情况下，电子监测器可以具有利用受试者界面记录和发送到警报中心的能力。在一些情况下，电子监测器可以具有在没有受试者界面的情况下记录到警报中心的能力。在一些情况下，电子监测器可以具有在没有受试者界面的情况下发送到警报中心的能力。在一些情况下，电子监测器可以具有在没有受试者界面的情况下记录和发送到警报中心的能力。

在一些实施方式中，所述方法可以包括医师和/或合格人员读取来自受试者的警报信号。在一些情况下，该方法可以包括向受试者提供自我施用cv药物以终止心律失常的及时建议。

在一些实施方式中，所述方法可以涉及通过其中受试者监测与抗心律失常药的治疗性施用相称的系统来有效缩短心律失常的时间，不论该心律失常是有症状的或无症状的。在一些情况下，心律失常可能是有症状的。在一些情况下，心律失常可能是无症状的。

本发明涉及一种电子监测系统，该电子监测系统插入有吸入疗法或被受试者使得与吸入疗法联合，该吸入疗法根据来自监测中心授权的医疗人员的建议或通过心律失常的自我诊断而自我施用。

本发明涉及通过吸入向有需要的受试者施用有效量的至少一种抗心律失常剂，其中在心律失常发作的早期检测到来自执行心律失常检测算法的监测器的心脏评分，并且受试者自我施用吸入药物的能力使得能够在施用完成后0秒至2小时内将受试者从心律失常状态转变为正常窦性心律。

除非另有说明，本文的一些实施方式考虑了数值范围。当提供数值范围时，除非另有说明，否则该范围包括范围端点。除非另有说明，否则数值范围包括其中的所有值和子范围，如同它们被明确写出。

除非上下文另有明确规定，否则本文可以使用单数形式“一”、“一个”和“该”来包括复数个指代物。因此，除非有相反的说明，否则本申请中阐述的数值参数可以是能够根据本发明寻求获得的期望性质而变化的近似值。

如本文所用，术语“盐”旨在包括但不限于药学上可接受的盐。并且术语“药学上可接受的盐”意指保留游离酸和碱的一种或多种生物活性和性质并且不是生物学上或其它方面不合需要的那些盐。药学上可接受的盐的说明性示例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。术语“药学上可接受的”意指，但不限于指组分不是在生物学上或其它方面不合需要的，例如，该组分可以并入本发明的药物组合物中并如本文所述施用于受试者而不会引起任何显著的不良生物学效果或以有害的方式与包含它的组合物中的任何其它组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指代赋形剂时，通常暗示该组分符合毒理学和制造测试所要求的标准，或者暗示其被包含在由美国食品和药物管理局(u.s.foodanddrugadministration)编制的非活性成分指南中。

除非另有说明，否则“将药物组合物雾化”是指将至少约90重量％的药物组合物雾化。例如，“在小于3分钟内将药物组合物雾化”是指将至少90重量％的药物组合物在小于3分钟内雾化。

除非另有说明，否则开放性术语例如“容纳”、“含有”、“包含”、“包括”等意味着包括。

除非从上下文另外指明，否则本文中对“一个实施方式”、“一个版本”或“一个方面”的引用应包括一个或多个这样的实施方式、版本或方面。

如本文所用，“心动过速”是指心律过快的心律失常。

如本文所用，词语“心脏节律性心律失常”是指心跳不规则的心律失常。

如本文所用，“心脏冠状窦中的血液中的至少一种抗心律失常剂的量”可以通过使用套管从心脏冠状窦提取样品来测量。然后可以通过已知手段(诸如采用分析设备如lc-ms/ms的生物分析技术)确定样品中抗心律失常剂的量。因此，可以在任何特定的时间确定心脏血液中抗心律失常剂的量。

如本文所用，术语“对…进行治疗”和“治疗”是指症状的严重程度和/或频率的降低、症状和/或潜在病因的消除、症状和/或潜在病因的出现可能性的降低，以及/或者损伤的修复。因此，利用如本文提供的活性剂“治疗”受试者包括预防易患病个体中的特定病况、疾病或障碍以及治疗临床上有症状的个体。

如本文所用，“标称量”是指可以施用的单位剂量容器内包含的量。

如本文所用，“有效量”是指包括治疗有效量和预防有效量的量。

如本文所用，活性剂的“治疗有效量”是指有效实现所需治疗结果的量。给定活性剂的治疗有效量通常将会根据诸如所治疗的障碍或疾病的类型和严重程度以及受试者的年龄、性别和体重等因素而变化。

除非另有说明，否则术语“治疗有效量”包括“预防有效量”，即，有效预防易患病个体中特定病况、疾病或障碍的发作或复发的活性剂的量。

药物组合物

在一些实施方式中，组合物可以包括抗心律失常剂。抗心律失常剂的示例包括但不限于ia类(钠通道阻滞剂，中速缔合/解离)、ib类(钠通道阻滞剂，快速缔合/解离)、ic类(钠通道阻滞剂，缓慢缔合/解离)、ii类(β阻滞剂)、iii类(钾通道阻滞剂)、iv类(钙通道阻滞剂)和v类(机理未知)的抗心律失常药。

ia类抗心律失常药包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺。ib类抗心律失常药包括但不限于利多卡因、妥卡尼(tocamide)、苯妥英(phenyloin)、莫雷西嗪和美西律。ic类抗心律失常药包括但不限于氟卡尼、阿马林、普罗帕酮和莫雷西嗪。ii类抗心律失常药包括但不限于普萘洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔(soltalol)、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔。iii类抗心律失常药包括但不限于胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、伊布利特、e-4031(甲磺酰胺)、维那卡兰(vemakalant)和多非利特。iv类抗心律失常药包括但不限于苄普地尔、尼群地平、氨氯地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米和地尔硫卓。v类抗心律失常药包括但不限于地高辛和腺苷。

所述药物组合物还可以包括上述抗心律失常药剂的衍生物，诸如溶剂化物、盐(例如，乙酸盐)、溶剂化盐、酯、酰胺、酰肼、n-烷基衍生物和/或n-氨基酰基衍生物。在一些情况下，所述药物组合物是液体药物组合物。酯衍生物的示例包括但不限于甲酯、胆碱酯和二甲基氨基丙酯。酰胺衍生物的示例包括但不限于伯酰胺、仲酰胺和叔酰胺。酰肼衍生物的示例包括但不限于n-甲基哌嗪酰肼。n-烷基衍生物的示例包括但不限于抗心律失常药剂甲酯的n',n',n'-三甲基衍生物和n',n'-二甲基氨基丙基琥珀酰亚胺基衍生物。n-氨基酰基衍生物的示例包括但不限于n-omithyl-、n-二氨基丙酰基-、n-赖氨酰基-、n-六甲基赖氨酰基-，以及n-哌啶-丙酰基-或n',n'-甲基-1-哌嗪-丙酰基-抗心律失常药剂甲酯(n-omithyl-,n-diaminopropionyl-,n-lysil-,n-hexamethyllysil-,andn-piperidine-propionyl-orn',n'-methyl-1-piperazine-propionyl-antiarrhythmicpharmaceuticalagentmethylesters)。

药物组合物可以包含一种或多种抗心律失常药剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以包括脂质、金属离子、表面活性剂、氨基酸、碳水化合物、缓冲剂、盐、聚合物等及其组合。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂是水。在一些情况下，药学上可接受的赋形剂不是水。脂质的示例包括但不限于磷脂、糖脂、神经节苷脂gmi、鞘磷脂、磷脂酸、心磷脂；承载聚合物链(如聚乙二醇、壳多糖、透明质酸或聚乙烯吡咯烷酮)的脂质；承载磺化单糖、二糖和多糖的脂质；脂肪酸，如棕榈酸、硬脂酸和油酸；胆固醇、胆固醇酯和半琥珀酸胆固醇。药学上可接受的赋形剂可以包括一种或多种重量摩尔渗透压浓度调节剂，如氯化钠。例如，可以将氯化钠添加到溶液中以调节溶液的重量摩尔渗透压浓度。在一个或多个实施方式中，水性组合物基本上由抗心律失常药剂、重量摩尔渗透压浓度调节剂和水组成。药学上可接受的还可以包括缓冲剂或ph调节剂，通常是由有机酸或碱制备的盐。例如，药物组合物的ph通常为3.5至8.0，如4.0至7.5、4.5至7.0或5.0至6.5。代表性的缓冲剂包括柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的有机酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)、三甲胺盐酸盐或磷酸盐缓冲液。因此，缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和乳酸盐。可能期望将其它药学上可接受的赋形剂添加到药物组合物以改进颗粒刚性、产量、排空率(emitteddose)和沉积、保质期以及受试者接受度。这些任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：着色剂、味道掩蔽剂、缓冲剂、吸湿剂、抗氧化剂和化学稳定剂。

如上所述，药物组合物可以包含一种或多种表面活性剂。例如，一种或多种表面活性剂可以处于液相，其中的一种或多种与组合物的固体颗粒或颗粒相关联(例如，药物组合物可以并入、吸附、吸收、涂覆有表面活性剂或由表面活性剂形成)。通过“与...相关联”意指药物组合物可以并入、吸附、吸收、涂覆有表面活性剂或由表面活性剂形成。表面活性剂包括但不限于氟化和非氟化的化合物，诸如，饱和和不饱和的脂质、非离子洗涤剂、非离子嵌段共聚物、离子表面活性剂及其组合。离子表面活性剂的示例包括但不限于磺基琥珀酸钠和脂肪酸皂。缓冲剂的示例包括但不限于三羟甲基氨基甲烷(tris)或柠檬酸盐。酸的示例包括但不限于羧酸。碳水化合物的示例包括但不限于单糖、二糖和多糖。例如，单糖如葡萄糖(例如无水葡萄糖和一水葡萄糖)、半乳糖、甘露糖醇、d-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖等；二糖如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等；三糖如棉子糖等；和其它碳水化合物如淀粉(例如，羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糖糊精。

药物组合物可以包括一种或多种抗心律失常药剂，并且可以包括一种或多种其它的活性剂，例如可以通过肺递送的药剂。其它活性剂可以包括，例如，安眠药和镇静剂、精神兴奋剂、安神药、呼吸系统药物、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森病药剂(例如多巴胺拮抗剂)、止痛剂、抗炎剂、抗焦虑药物(例如抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛药剂、肌肉收缩剂、其它抗感染药(例如抗病毒药、抗真菌药、疫苗)、抗关节炎药、抗疟疾药、止吐药、抗癫痫药(anepileptics)、细胞因子、生长因子、抗癌剂、抗凝剂、抗高血压药、心血管药物、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘剂、激素药剂(包括避孕药)、拟交感神经药、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药、抗凝血药、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和营养补充剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。当通过吸入施用时(例如，作为气雾剂)，所述其它的活性剂可以局部或全身起作用。

药物组合物中抗心律失常药剂的量可以变化。抗心律失常药剂的量可以是药物组合物总量的约0.1重量％至100重量％。在一些情况下，抗心律失常药剂的量为药物组合物总量的至少约0.1重量％，例如，药物组合物总量的至少约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％或100重量％。在一些情况下，抗心律失常药剂的量为药物组合物总量的约0.1重量％-100重量％，例如，药物组合物总量的约0.1重量％-1重量％、0.1重量％-5重量％、0.1重量％-10重量％、0.1重量％-20重量％、0.5重量％-1重量％、0.5重量％-5重量％、0.5重量％-10重量％、0.5重量％-20重量％、1重量％-5重量％、1重量％-10重量％、1重量％-20重量％、5重量％-10重量％、5重量％-20重量％、10重量％-20重量％、10重量％-30重量％、20重量％-30重量％、20重量％-40重量％、30重量％-40重量％、30重量％-50重量％、40重量％-50重量％、40重量％-60重量％、50重量％-60重量％、50重量％-70重量％、60重量％-70重量％、60重量％-80重量％、70重量％-80重量％、70重量％-90重量％、80重量％-90重量％、80重量％-95重量％、90重量％-95重量％、90重量％-99重量％、90重量％-100重量％、95重量％-99重量％或99重量％-100重量％。

治疗方法

本文描述了治疗受试者的病况的方法，包括递送本文公开的药物组合物。该病况可以是心律失常，包括但不限于心动过速、室上性心动过速(svt)、阵发性室上性心动过速(psvt)、心房颤动(af)、阵发性心房颤动(paf)、永久性心房颤动、持续性心房颤动、心房扑动、阵发性心房扑动和孤立性心房颤动。

本文公开的实施方式的一个方面是抗心律失常剂以出乎意料的惊人速率通过心脏。虽然熟练的技术人员可能会认为速率太快，但建模和经验证据表明药物将不会过快地通过心脏。因此，尽管较为快速的通过且在治疗水平下仅有一次通过，但仍实现了治疗效果。

还描述了治疗心律失常急性发作和/或慢性心律失常的方法。在某些实施方式中，治疗可以包括在检测到心律失常后的急性治疗。

在医院或其它合适的医疗机构中经由静脉内施用75-150mg剂量的氟卡尼可能有效。动脉浓度与静脉浓度之间的平衡可以快速出现。另一方面，吸入可以将药物靶向至源自肺毛细血管的肺静脉和paf起源的左心房。可以在发作时更早地开始吸入，而不是让受试者等待前往医院进行静脉给药。或者，氟卡尼还可以作为300mg剂量(每日最大剂量)的药团一次性口服施用以终止paf。经由这种途径，终止paf可能平均需要花费100分钟。口服氟卡尼的有效率为30％-50％。服用该最大剂量的受试者在24小时之内禁止服用任何其它的抗心律失常药。相反，吸入剂量可以比口服剂量小几个数量级，并且因此允许重复给予氟卡尼。

经由吸入的治疗方法可以导致脉动的药代动力学特征和类似于静脉内给药的效应的短暂药效学效应。该方法可以递送对心脏安全有效的高药物浓度，而向身体其它部分的分布导致药物被稀释至亚治疗水平。这种方法是仅次于心内注射的递送至心脏的最短途径。这提供了自我施用的便利，类似于“口袋药(pill-in-the-pocket)”方法，但具有静脉内给药的有效性和快速起效。尽管通过肺递送药物用于全身性作用并不新鲜，但是由于药物快速通过心脏，没有时间作用于目标组织，因此普遍认为它对心脏没有效果。来源于本发明的pk/pd建模和经验证据显示，与其它施用途径相比，在低得多的剂量下的药物暴露足以获得治疗效果。该方法确保总血浆中的药物浓度远低于通过口服/静脉内给药实现的浓度，因此使药物-药物相互作用和副作用最小化。

受试者可以是有需要的哺乳动物，这样的哺乳动物优选是人受试者。受试者的示例包括但不限于儿童受试者、成人受试者和老年受试者。在一些实施方式中，仅意在将药物组合物用作快速消除症状的治疗而并非作为预防剂，即，当受试者良好时，不需要药物，这使得疗法因零散或间歇性给药并聚焦于减轻致残症状而更加有效和安全。

药物组合物的单位剂量可以容纳在容器中。容器的示例包括但不限于注射器、胶囊、吹填密封件、泡罩、小瓶、安瓿、瓶子或由金属、聚合物(例如塑料、弹性体)、玻璃等制成的容器闭合系统。例如，小瓶可以是带有氯丁橡胶硅化塞子和具有彩色塑料覆盖物的撕裂型铝盖的无色i型硼硅酸盐玻璃小瓶(iso6r10ml)。

单位剂量可包含至少约0.1ml的药物组合物，例如，至少约0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、4.5ml、5ml、5.5ml、6ml、6.5ml、7ml、7.5ml、8ml、8.5ml、9ml、9.5ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml、60ml、65ml、70ml、75ml、80ml、85ml、90ml、95ml或100ml的药物组合物。单位剂量可包含约0.1-100ml的药物组合物，例如，约0.1-0.2ml、0.1-0.5ml、0.1-1.0ml、0.2-0.5ml、0.2-1.0ml、0.5-1.0ml、0.5-1.5ml、0.5-2.0ml、0.5-3.0ml、0.5-4.0ml、0.5-5.0ml、1.0-2.0ml、1.0-3.0ml、1.0-4.0ml、1.0-5.0ml、2.0-3.0ml、2.0-4.0ml、2.0-5.0ml、3.0-5.0ml、5-10ml、10-20ml、20-30ml、30-40ml、40-50ml、50-60ml、60-70ml、70-80ml、80-90ml或90-100ml的药物组合物。在一些情况下，药物组合物的单位剂量在约2ml至约15ml的范围内，诸如，约3ml至约10ml、约4ml至约8ml，或约5ml至约6ml。

容器可以被插入到雾化装置(例如，吸入器)中。容器可以具有合适的形状、大小和材料以容纳药物组合物并提供处于可用状态的药物组合物。

本发明的组合物可以通过本领域技术人员已知且可获得的各种方法和技术来制备。例如，可以使用以下程序制作抗心律失常药剂的溶液。通常，在使用前将制造设备灭菌。可将最终溶剂(例如，注射用水)体积的一部分(例如，70％)添加到合适的容器中。然后可以添加抗心律失常药剂。可以混合抗心律失常药剂直至溶解。可以添加其它的溶剂以补足最终批次体积。可以将批次过滤，例如通过0.2μm过滤器过滤到无菌接收器皿中。可以在用于将批次填充到小瓶(例如10ml小瓶)中之前对填充组分进行灭菌。作为示例，上述灭菌可以包括以下步骤。可以将5升1型玻璃瓶和盖子放置于高压釜袋中，并使用高压釜在升高的温度(例如121℃)下灭菌15分钟。类似地，可以将小瓶放置于合适的架上、插入高压灭菌袋中，并使用高压釜在升高的温度(例如121℃)下灭菌15分钟。同样地，可以将塞子放置于高压釜袋中，并使用高压釜在升高的温度(例如121℃)下灭菌15分钟。在灭菌之前，可以将灭菌过滤器附接至管(例如，2mm长的7mmx13mm硅胶管)。填充线路可以通过放置在高压釜袋中并使用高压釜在升高的温度(例如121℃)下灭菌15分钟来制备。还可以使用电子束或λ射线完成灭菌。填充还可以在层流保护下进行。填充线路可以被打开并放入接收瓶中。灭菌的小瓶和塞子可以在层流保护下打开。可以将每个小瓶填充至例如5g的目标填充并塞住。可以将翻转套环(flipoffcollar)应用于每个小瓶。可以检查密封小瓶的小瓶泄漏、正确顶封和裂缝。

作为另一个示例，可以通过将抗心律失常药冻干以形成用于储存的粉末来制备抗心律失常药。然后在使用前重构该粉末。当抗心律失常药在溶液中不稳定时，可以使用该技术。待冻干溶液的溶剂可以包含水。该溶液可以不含赋形剂。例如，该溶液可以不含冷冻保护剂。在一个或多个实施方式中，例如，可以将适量(例如，每ml最终溶液30mg)的药物物质在氮气鼓泡下溶解在注射用水的理论总量的约75％中。可以记录溶解时间并且可以评估外形。然后，可以用注射用水(wfi)稀释至最终体积。可以检查最终体积。可以在无菌过滤之前和之后测量密度、ph、内毒素、生物负载，以及通过uv测量内容物。

可以在冻干之前过滤溶液。例如，可在填充之前执行双0.2μm过滤。可以在过滤之前和之后测试过滤器的完整性和泡点。可以使用自动填充线路将预洗涤和高压灭菌的小瓶无菌填充至每小瓶5ml的目标量，然后部分塞住。在过程中，可以通过每15分钟检查填充重量来检查填充体积。冻干通常在溶解的约72小时(诸如，约8小时或约4小时)内进行。在一个或多个实施方式中，冻干可以包括将溶液冷冻以形成冷冻溶液。冷冻溶液通常被保持在约-40℃至约-50℃范围内的初始温度下，如约-45℃下。在初始温度时段中，冷冻溶液周围的压力通常是大气压。初始温度时段通常在约1小时至约4小时的范围内，如约1.5小时至约3小时，或约2小时。冻干还可以包括将冷冻溶液的温度升高至第一预定温度，第一预定温度可以在约10℃至约20℃的范围内，如约15℃。从初始温度到第一预定温度的加热段的时间通常在约6小时至约10小时的范围内，如约7小时至约9小时。在第一预定温度时段中，溶液周围的压力通常在约100μbar至约250μbar的范围内，如约150μbar至约225μbar。溶液可以在第一预定温度下保持在约20小时至约30小时范围内如约24小时的时段。冻干还还可以包括将溶液的温度升高到第二预定温度，该温度可以在约25℃至约35℃的范围内，如约30℃。在第二预定温度时段中，冷冻溶液周围的压力通常在约100μbar至约250μbar的范围内，如约150μbar至约225μbar。溶液可以在第二预定温度下保持约10小时至约20小时的时段。

冻干循环可以包括冷冻段，例如，在65分钟内从20℃至-45℃的冷冻段，然后进行例如-45℃下2小时的冷冻浸泡。初次干燥可以用例如8小时内从-45℃至15℃的加热段完成，然后在200μbar的压力下保持温度，例如，在15℃下保持24小时。二次干燥可以用例如15分钟内从-15℃至30℃的加热段完成，然后在200μbar的压力下30℃保持15小时。在冻干循环结束时，可以用无菌氮气破坏真空，并且小瓶可以自动被塞住。冻干粉末的水含量通常小于约7wt％，诸如小于约5wt％、小于约4wt％、小于约3wt％、小于约2wt％或小于约1wt％。该粉末能够在25℃、1.0个大气压以及手动搅拌下在小于约60秒(诸如小于约30秒、小于约15秒或小于约10秒)内用水重构。粉末通常具有有利于重构的较大比表面积。比表面积通常为约5m²/g至20m²/g，诸如约8m²/g至15m²/g，或约10m²/g至12m²/g。一旦用水重构，抗心律失常药剂溶液的ph通常为约2.5至约7，如约3至约6。

本发明的一个或多个实施方式的组合物可以通过吸入施用。此外，吸入的组合物的剂量可以远低于通过其它途径施用以及获得类似效果所需的剂量。这可能是由于吸入的组合物有效地靶向心脏。

抗心律失常药剂的剂量需求和给药频率取决于组合物中抗心律失常药剂的组成和浓度。在一些情况下，剂量小于其正常静脉内剂量。肺剂量与心内剂量类似。

与静脉内给药或口服给药相比，吸入避免药物在体内的初始稀释。吸入还避免首过代谢，如肝代谢。例如，钙通道阻滞剂如地尔硫卓在口服时会经历显著的肝代谢。吸入允许将母体地尔硫卓化合物作为药团快速递送至心脏。令人惊讶的是，经由根据本发明的吸入途径的地尔硫卓的吸入施用将心房颤动转变为正常窦性心律并降低心率。因此，地尔硫卓的吸入施用可以用于治疗心房颤动和室上性心动过速(svt)。相反，地尔硫卓的静脉内施用通常仅用于将svt转变为正常窦性心律以及用于心房颤动以降低心率(而不是转变为正常窦性心律)。吸入还可以避免红细胞代谢。例如，与吸入相关的稀释减少和短途径减少艾司洛尔的红细胞代谢。吸入还可以避免血压降低和昏厥。例如，β阻滞剂(如艾司洛尔)和/或i类抗心律失常药(如氟卡尼)的静脉内施用可能降低平均动脉血压(map)。吸入可以允许在不降低map的情况下快速递送艾司洛尔和/或氟卡尼。因此，吸入β阻滞剂和/或i类抗心律失常药导致的map可能比静脉内施用相同β阻滞剂或i类抗心律失常药导致的map大10mmhg至20mmhg。通过吸入的心脏病疗法，药物作为药团从肺被引导至心脏。因此，在心脏观察到高浓度。药物在通过心脏时被迅速稀释，但暴露时间是所需的药理作用是足够的。一旦药物通过心脏，整体血液中的药物浓度低于治疗浓度并且被认为是无效的，因此更安全。治疗窗口是药物提供安全有效治疗时在身体系统中的剂量范围或药物范围。低于最小量的任何浓度都是亚治疗的，因此在该浓度下无效。考虑到稀释，不想要的副作用都被最小化。

该剂量可以在单次吸入期间施用或者可以在若干次吸入期间施用。抗心律失常药剂的浓度的波动可以通过更频繁地施用药物组合物来降低或者可以通过较少地施用药物组合物来增加。因此，本发明的一个或多个实施方式的药物组合物可以以约每日四次至约每月一次施用，诸如约每日一次至约每两周一次、约每两日一次至约一周一次，以及约每周一次。还可以根据需要向受试者施用药物组合物。

在一些情况下，根据本发明的一个或多个实施方式的药物组合物可以每日施用约1次至约4次，如每日施用约2次至约3次。在一些情况下，抗心律失常药可以每日施用。在一些情况下，施用可以是一个月至少约1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、21次、22次、23次、24次、25次、26次、27次、28次、29次、30次、31次、32次、33次、34次、35次、36次、37次、38次、39次、40次、41次、42次、43次、44次、45次、46次、47次、48次、49次、50次、51次、52次、53次、54次、55次、56次、57次、58次、59次、60次、61次或62次。

在一些情况下，抗心律失常药剂或其盐可以以约1mg至约480mg、约5mg至约480mg、约10mg至约480mg、约15mg至约480mg、约20mg至约480mg、约25mg至约480mg、约30mg至约480mg、约35mg至约480mg、约40mg至约480mg、约45mg至约480mg、约50mg至约480mg、约55mg至约480mg、约60mg至约480mg、约65mg至约480mg、约70mg至约480mg、约75mg至约480mg、约80mg至约480mg、约85mg至约480mg、约90mg至约480mg、约95mg至约480mg、约100mg至约480mg、约105mg至约480mg、约110mg至约480mg、约115mg至约480mg、约120mg至约480mg、约125mg至约480mg、约130mg至约480mg、约135mg至约480mg、约140mg至约480mg、约145mg至约480mg、约150mg至约480mg、约155mg至约480mg、约160mg至约480mg、约165mg至约480mg、约170mg至约480mg、约175mg至约480mg、约180mg至约480mg、约185mg至约480mg、约190mg至约480mg、约195mg至约480mg、约200mg至约480mg、约205mg至约480mg、约210mg至约480mg、约215mg至约480mg、约220mg至约480mg、约225mg至约480mg、约230mg至约480mg、约235mg至约480mg、约240mg至约480mg、约245mg至约480mg、约250mg至约480mg、约255mg至约480mg、约260mg至约480mg、约265mg至约480mg、约270mg至约480mg、约275mg至约480mg、约280mg至约480mg、约285mg至约480mg、约290mg至约480mg、约295mg至约480mg，或约300mg至约480mg的剂量施用。

在一些情况下，本文所述的抗心律失常药剂或其盐可以以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、141mg、142mg、143mg、144mg、145mg、146mg、147mg、148mg、149mg、150mg、151mg、152mg、153mg、154mg、155mg、156mg、157mg、158mg、159mg、160mg、161mg、162mg、163mg、164mg、165mg、166mg、167mg、168mg、169mg、170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、179mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、184mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、191mg、192mg、193mg、194mg、195mg、196mg、197mg、198mg、199mg、200mg、201mg、202mg、203mg、204mg、205mg、206mg、207mg、208mg、209mg、210mg、211mg、212mg、213mg、214mg、215mg、216mg、217mg、218mg、219mg、220mg、221mg、222mg、223mg、224mg、225mg、226mg、227mg、228mg、229mg、230mg、231mg、232mg、233mg、234mg、235mg、236mg、237mg、238mg、239mg、240mg、242mg、243mg、244mg、245mg、246mg、247mg、248mg、249mg、250mg、251mg、252mg、253mg、254mg、255mg、256mg、257mg、258mg、259mg、260mg、261mg、262mg、263mg、264mg、265mg、266mg、267mg、268mg、269mg、270mg、271mg、272mg、273mg、274mg、275mg、276mg、277mg、278mg、279mg、280mg、281mg、282mg、283mg、284mg、285mg、286mg、287mg、288mg、289mg、290mg、291mg、292mg、293mg、294mg、295mg、296mg、297mg、298mg、299mg、300mg、301mg、302mg、303mg、304mg、305mg、306mg、307mg、308mg、309mg、310mg、311mg、312mg、313mg、314mg、315mg、316mg、317mg、318mg、319mg、320mg、321mg、322mg、323mg、324mg、325mg、326mg、327mg、328mg、329mg、330mg、331mg、332mg、333mg、334mg、335mg、336mg、337mg、338mg、339mg、340mg、341mg、342mg、343mg、344mg、345mg、346mg、347mg、348mg、349mg、350mg、351mg、352mg、353mg、354mg、355mg、356mg、357mg、358mg、359mg、360mg、361mg、362mg、363mg、364mg、365mg、366mg、367mg、368mg、369mg、370mg、371mg、372mg、373mg、374mg、375mg、376mg、377mg、378mg、379mg、380mg、381mg、382mg、383mg、384mg、385mg、386mg、387mg、388mg、389mg、390mg、391mg、392mg、393mg、394mg、395mg、396mg、397mg、398mg、399mg、400mg、401mg、402mg、403mg、404mg、405mg、406mg、407mg、408mg、409mg、410mg、411mg、412mg、413mg、414mg、415mg、416mg、417mg、418mg、419mg、420mg、421mg、422mg、423mg、424mg、425mg、426mg、427mg、428mg、429mg、430mg、431mg、432mg、433mg、434mg、435mg、436mg、437mg、438mg、439mg、440mg、441mg、442mg、443mg、444mg、445mg、446mg、447mg、448mg、449mg、450mg、451mg、452mg、453mg、454mg、455mg、456mg、457mg、458mg、459mg、460mg、461mg、462mg、463mg、464mg、465mg、466mg、467mg、468mg、469mg、470mg、471mg、472mg、473mg、474mg、475mg、476mg、477mg、478mg、479mg或480mg的剂量施用。

在一些示例性实施方式中，抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的每日剂量可以在约0.1mg至约600mg范围内，诸如约0.5mg至约500mg、约1mg至约400mg、约2mg至约300mg，以及约3mg至约200mg。

为了治疗罹患心律失常的受试者，施用的每剂量的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以是有效治疗心律失常的量。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以是至少约0.001mg/kg，诸如至少约0.001mg/kg、0.002mg/kg、0.003mg/kg、0.004mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.06mg/kg、0.08mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg或6mg/kg。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以在约0.001mg/kg至6mg/kg范围内，诸如约0.001mg/kg至约0.01mg/kg、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg、约0.05mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约2mg/kg、约0.1mg/kg至约3mg/kg、约0.3mg/kg至约1mg/kg、约0.3mg/kg至约2mg/kg、约0.3mg/kg至约3mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约0.5mg/kg至约2mg/kg、约0.5mg/kg至约3mg/kg、约0.5mg/kg至约6mg/kg、约0.7mg/kg至约1mg/kg、约0.7mg/kg至约2mg/kg、约0.7mg/kg至约4mg/kg、约0.7mg/kg至约6mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约4mg/kg、约1mg/kg至约6mg/kg、约2mg/kg至约3mg/kg、约2mg/kg至约4mg/kg、约2mg/kg至约6mg/kg，或fromabout3mg/kg至约6mg/kg。

用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以是至少约0.1mg，诸如至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg或150mg。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以在约0.01-150mg的范围内，诸如约0.1-150mg、0.1-130mg、0.1-110mg、0.1-90mg、0.1-70mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.1-10mg、0.1-5mg、0.1-1.0mg、0.1-0.5mg、1-150mg、1-130mg、1-110mg、1-90mg、1-70mg、1-50mg、1-30mg、1-10mg、1-5mg、5-150mg、5-130mg、5-110mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、5-10mg、10-150mg、10-130mg、10-110mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg、30-150mg、30-130mg、30-110mg、30-90mg、30-70mg、30-50mg、50-150mg、50-130mg、50-110mg、50-90mg、50-70mg、70-150mg、70-130mg、70-110mg、70-90mg、90-150mg、90-130mg、90-110mg、110-150mg、110-130mg，或130-150mg。例如，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的量可以在约0.1mg至约5mg的范围内。

在一些情况下，抗心律失常药可以作为单位剂量施用。在一些情况下，单位剂量可以是在单次吸入中给予到肺部的约0.1mg至约100mg或更高的剂量的抗心律失常药剂。上述的磷脂中空和/或多孔干粉颗粒允许在单次吸入中以有利的方式递送约5mg或更高，通常大于约10mg、有时大于约15mg、有时大于约20mg、有时大于约25mg、有时大于约30mg、有时大于约35mg、有时大于约40mg、有时大于约45mg、有时大于约50mg、有时大于约55mg、有时大于约60mg、有时大于约65mg、有时大于约70mg、有时大于约75mg、有时大于约80mg、有时大于约85mg、有时大于约90mg、有时大于约95mg或有时大于约100mg的剂量。或者，可以经两次或更多次吸入来递送剂量，诸如至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次、25次、30次、35次、40次、45次、50次、55次、60次、65次、70次、75次、80次、85次、90次、95次或100次吸入。还可以经1至100次吸入递送剂量，诸如1-3次、1-4次、1-5次、1-6次、1-10次、1-20次、1-50次、1-80次、1-100次、2-5次、2-6次、2-10次、2-20次、2-50次、2-100次、5-10次、5-20次、5-50次、5-100次、10-20次、10-50次、10-100次、20-50次、20-100次或50-100次吸入。例如，可以通过提供两个各5mg的单位剂量来递送10mg剂量，并且可以分别吸入这两个单位剂量。在某些实施方式中，抗心律失常药剂的总剂量在0.1mg至200mg的范围内，诸如0.5mg至150mg或1mg至100mg。在一些情况下，可以根据需要施用抗心律失常剂，从而滴定生效的剂量。

用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的浓度可以是至少约0.1mg/ml，诸如至少约0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml、3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml或150mg/ml。例如，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的浓度在乙酸盐缓冲液中可以是至少约30mg/ml。用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的浓度可以在约0.1-150mg/ml的范围内，诸如约0.1-130mg/ml、0.1-110mg/ml、0.1-90mg/ml、0.1-70mg/ml、0.1-50mg/ml、0.1-30mg/ml、0.1-10mg/ml、0.1-5mg/ml、0.1-1.0mg/ml、0.1-0.5mg/ml、1-150mg/ml、1-130mg/ml、1-110mg/ml、1-90mg/ml、1-70mg/ml、1-50mg/ml、1-30mg/ml、1-10mg/ml、1-5mg/ml、5-150mg/ml、5-130mg/ml、5-110mg/ml、5-90mg/ml、5-70mg/ml、5-50mg/ml、5-30mg/ml、5-10mg/ml、10-150mg/ml、10-130mg/ml、10-110mg/ml、10-90mg/ml、10-70mg/ml、10-50mg/ml、10-30mg/ml、30-150mg/ml、30-130mg/ml、30-110mg/ml、30-90mg/ml、30-70mg/ml、30-50mg/ml、50-150mg/ml、50-130mg/ml、50-110mg/ml、50-90mg/ml、50-70mg/ml、70-150mg/ml、70-130mg/ml、70-110mg/ml、70-90mg/ml、90-150mg/ml、90-130mg/ml、90-110mg/ml、110-150mg/ml、110-130mg/ml或130-150mg/ml。例如，用于治疗心律失常的抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的浓度在乙酸盐缓冲液中可以在约30-50mg/ml的范围内。

本发明可以涉及自我诊断和治疗心律失常的方法。该方法可以包括通过检测呼吸短促、心悸和高于正常的心率中的至少一个来自我诊断心律失常。该方法还可以包括在自我诊断的两小时内(诸如1小时内、30分钟内或15分钟内)通过吸入自我施用有效量的至少一种抗心律失常药剂。在一些情况下，受试者可以自我滴定。例如，受试者可以例如通过使用吸入器进行自我施用，直到致残病症消失。在一些情况下，自我施用持续到受试者不再感到心悸。

起效的时间通常也很短。例如，受试者可以在开始施用的20分钟内，诸如在开始施用的15分钟内、10分钟内或5分钟内具有正常的窦性心律。快速起效是有利的，因为受试者具有心律失常的时间越长，将受试者转变为正常窦性心律所需的时间通常就越长。在一些实施方式中，本发明的方法允许受试者避免其它疗法，诸如消融和/或电击复律。在其它实施方式中，本发明的方法与其它疗法联合使用，诸如在电击复律和/或消融疗法之前或之后使用。

装置

药物组合物可以通过如wo99116420中所述的吸入器、如wo99116422中所述的计量吸入器、如wo99116421中所述的液体剂量滴注设备递送。吸入器赋予液体药物组合物能量以将液体雾化并允许递送至受试者的肺系(例如，肺)。吸入器可以包括液体递送系统，如具有容纳液体药物组合物的储器的容器。液体药物组合物通常可以包含在溶液或悬浮在液体介质中的活性剂。

在一种类型的吸入器(通常是指喷射吸乳器)中，迫使压缩气体通过容器中的孔口。该压缩气体迫使液体通过喷嘴被推出，推出的液体与流动的气体混合形成气雾剂液滴。随后液滴云团被施用于受试者的呼吸道。该压缩气体可以是压缩空气或压缩氧气。

在另一种类型的吸入器(通常是指振动网吸入器)中，诸如机械能等能量使网振动。网的这种振动使液体药物组合物雾化，从而产生被施用于受试者肺部的气雾剂云团。振动网吸入器可以包括金属振动网。在一些情况下，铁构成金属振动网的至少约30重量％，诸如30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。振动网类型的吸入器，诸如，在不使用压缩气体的情况下形成液滴的吸入器(如pro)可以在给药效率和一致性方面提供出乎意料的改进。通过使用振动的穿孔或未穿孔膜而不是通过引入压缩空气来生成细小的液滴，可以引入雾化药物制剂而基本上不影响流动特性。另外，当使用这种类型的吸入器时产生的液滴以低速引入，从而降低了液滴被驱动到不期望的区域的可能性。

在又一种类型的吸入器(通常是指超声波吸入器)中，生成超声波或超声搅动来直接振动和雾化药物制剂。

可替代地或附加地，药物组合物可以是液体形式并且可以使用如通过引用而整体并入本文的wo2004/071368以及美国公开申请号2004/0011358和2004/0035413中所述的吸入器进行雾化。吸入器的其它示例包括但不限于可从aerogenltd.ofgalway,ireland获得的aeronebgo或pro喷雾器；可从parirespiratoryequipment,inc.ofmidlothian,va.获得的parieflow和其它pari雾化器；可lumiscopecompany,inc.ofeastbrunswick,n.j.获得的雾化器6600或6610；以及可从omronhealthcare,inc.ofkyoto,japan获得的omronne-u22。

吸入器具有以确保药团剂量在心脏中的可用性的速率快速递送气雾剂的能力。吸入器可以在短时间内雾化药物组合物。在一些情况下，吸入器可以在小于约20分钟，诸如小于约10秒、20秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟或20分钟内雾化药物组合物(例如，至少30mg氟卡尼)。例如，吸入器可以在小于3分钟内雾化至少30mg氟卡尼。在一些情况下，吸入器可以在约10秒至20分钟，诸如约10-20秒、10-30秒、10秒至1分钟、10秒至2分钟、10秒至3分钟、20-30秒、20秒至1分钟、20秒至2分钟、20秒至3分钟、30秒至1分钟、30秒至2分钟、30秒至3分钟、1-2分钟、1-5分钟、2-20分钟、2-10分钟、2-5分钟、5-20分钟、5-10分钟或10-20分钟内雾化药物组合物。例如，吸入器可以在约30秒至3分钟内雾化至少30mg氟卡尼。

本发明的一个或多个实施方式可以与例如wo99116421中所公开的液体剂量滴注或ldi技术结合使用，该专利通过引用整体并入本文。液体剂量滴注涉及向肺直接施用制剂。对于ldi，制剂优选地与部分液体通气或完全液体通气结合使用。此外，本发明的一个或多个实施方式还可以包括在施用之前、期间或之后将治疗有益量的生理学上可接受的气体(诸如，一氧化氮或氧气)引入药物微分散体中。

本发明的一个或多个实施方式的药物组合物通常具有改进的喷射剂量效率。因此，可以使用各种雾化装置和技术递送高剂量的药物组合物。本发明的颗粒的喷射剂量(ed)可以大于约30％，诸如大于约40％、大于约50％、大于约60％或大于约70％。

如果在初始吸入后没有发生心脏复律，则本发明可以涉及后续吸入。通常，如果在初始吸入的30分钟内没有发生心脏复律，则后续剂量高于或等于初始剂量。可以通过受试者的感受来指导给药。

电子系统

在一些情况下，电子系统可以用于监测心房颤动的出现或发生，以及向有需要的受试者施用治疗。系统的示例性实施方式可以包括电子监测芯片、电子监测装置和吸入器。系统的每个组件可以与系统的任何或全部组件通信。术语“通信”、“传达”、“与...通信”、“传输”和“接收”可以指装置之间的电子交换或通信。在一些情况下，交换可以通过装置之间的有线连接发生，诸如通过使用usb线或光纤连接。在一些情况下，交换可以通过装置之间的无线连接发生。在一些情况下，可以通过诸如4glte或3g数据信号等移动数据网络来发送无线信号。在一些情况下，可以通过蓝牙连接发送无线信号。在一些情况下，可以通过wi-fi连接发送无线信号。在一些情况下，可以通过红外数据关联链路发送无线信号。

可以将电子监测芯片插入或植入受试者体内，并用于检测与受试者的ecg相关的信号。可替代地，或者除了插入以外，电子监测芯片可以由受试者佩戴。在一些情况下，电子监测装置可以是诸如手表、脚环等可佩戴电子装置的组件。电子监测芯片可以与电子监测装置、吸入器或两者通信。在一些示例性实施方式中，通信可以是无线通信。

电子监测装置可以包括但不限于手持式心脏监测器、手持式ecg监测器、启用蓝牙app的监测器等。在一些情况下，智能电话可以用作电子监测装置。这样的装置可以包括能够允许智能电话与具有将心脏读数传输到监控中心的能力的电子监测器和/或出于诊断和药理学干预目的而插入受试者体内的芯片和循环记录器通信的应用。

在一些情况下，电子监测装置可以包括用来指示受试者或其它人员的手段。在一些情况下，可以包括听觉源、触觉源和/或视觉源。在一些情况下，听觉源可以是产生声音的装置。在一些实施方式中，听觉源可以是一个或多个扬声器。触觉源可以包括触觉传感器。在一些实施方式中，触觉传感器可以检测由机械刺激或温度导致的刺激。视觉源可以是灯、多个灯、计量器或显示器等。例如，在示例性实施方式中，视觉源可以是手持式装置上的屏幕。

在一些情况下，如本文所述的吸入器可以用作系统的一部分。在一些情况下，吸入器可以与电子监测系统通信。电子监测系统可以用于通过与其通信的吸入器来指导药物组合物的施用。在一些情况下，电子装置可以允许通过吸入器施用药物组合物。例如，当电子监测芯片检测到发生心房颤动时，电子装置可以允许施用。在一些情况下，电子装置可以防止通过吸入器施用药物组合物。例如，当电子监测芯片未检测到发生心房颤动时；当健康护理专业人员否决施用时；或当施用被认为不安全时；电子装置可以防止施用。

在一些情况下，吸入器可以包含如上所述的视觉源、听觉源或触觉源。

此外，本文所述的系统可以执行自我监测检查以检测和警告潜在的故障状况。

在一些情况下，可以通过便携式ecg指导给药。例如，可以通过心脏监测装置(例如，holter监测器)指导给药。在另一版本中，向可能发展为心律失常的受试者预防性地施用药物组合物。例如，可以用包含抗心律失常药剂的药物组合物预防性地治疗具有心律失常病史的受试者，以降低发展为心律失常的可能性。药物组合物可以以有效预防心律失常的任何方案向受试者施用。说明性预防方案包括每周施用1次至21次如本文所述的抗心律失常药剂。在一些情况下，通过监测来控制总体累积心律失常负担。

在一些情况下，可以将结果传达给健康护理专业人员。健康护理专业人员可以包括医师、护理人员、护士等。本文的系统或装置可以由健康护理专业人员在许多环境中使用，包括但不限于医院、收容所、诊所、办公室、救护车、疗养院等。在一些情况下，可以将结果传达给非健康护理专业人员。在一些情况下，可以将结果传达给监测中心。在一些情况下，监测中心可以在0秒至60分钟之间联系受试者，以便传达诊断并查明受试者自我施用吸入式抗心律失常要的剂量的能力。

采用本文所述的系统可以产生对心律失常的整体管理。这可以导致医院就诊、急诊和长期住院的减少。

在一些情况下，系统或其组件可以能够与医生、健康服务提供者、健康服务提供组织或其计算机系统通信，以便通知已检测到心律失常、所递送的药理剂的剂量和性质以及心律失常对药理剂剂量的响应。

一种方法可以包括通过用于施用雾化药剂的气雾剂发生器装置和/或系统(例如在美国公开申请号20050235987、20050211253、20050211245、20040035413和20040011358中公开的那些，其公开内容通过引用整体并入本文)向自由呼吸的受试者施用。

本文还公开了用于治疗心律失常的试剂盒。例如，试剂盒可以包括雾化装置和/或含有呈液体或干粉的可雾化抗心律失常药剂(例如，氟卡尼)的容器，例如，单位剂量容器。试剂盒还可以包括容纳雾化装置和/或容器的包装，如袋子。试剂盒还可以包括雾化装置和/或容器的说明书。

实施例

实施例1：评估不同缓冲液和溶液体系中的雾化速率

本文公开的方法涉及用于治疗af、paf和psvt(例如，当它们表现为急性发作时)的乙酸氟卡尼溶液的气化。吸入器具有以确保药团剂量在心脏中可用的速率快速递送气雾剂的能力可能是至关重要的。当使用在乙酸盐缓冲液中约30-40mg/ml的氟卡尼药物组合物时，需要在1-3分钟内施用1ml至2.0ml的药物才会有效。

使用omronmicroair装置测试和测量了雾化具有不同缓冲液和赋形剂体系的溶液所需的时间(表1)。记录了雾化0.3ml每种溶液的雾化时间。使用的装置是由钛镍合金制成的振动网。

表1.使用omronmicroair评估不同缓冲液和溶液体系中的雾化速率

实施例2：用乙酸氟卡尼(fa)溶液评估不同的吸入器

随后测试了不同的吸入器以评估材料与不同构造材料和不同类型吸入器的相容性(表2)。

表2.用30mg/ml乙酸氟卡尼(fa)溶液评估不同的吸入器

上述结果表明，使用parie-rapid或lumiscope吸入器可以在小于2分钟内有效地递送30-40mg剂量的氟卡尼。来自pari的treks能够在约3分钟内递送相同的剂量。

实施例3：使用电子监测系统评估乙酸氟卡尼(fa)的效力

为了监测fa对中止心房颤动发生的效力，在智能电话上安装了示例性智能电话应用。智能电话应用允许智能电话与用于产生ecg的电子监测芯片之间进行通信。

图7描绘了在窦性心律的动物中从智能电话和prucka系统产生的示例性ecg。迹线显示两个装置之间的良好相关性。

图8描绘了在表现出心房颤动的动物中从智能电话和prucka系统产生的示例性ecg。同样，迹线显示两个装置之间的良好相关性。

然后使用智能电话装置来监测气管内施用0.75mg/kg氟卡尼对于治疗心房颤动的治疗效力。图9描绘了在表现出心房颤动的动物中从智能电话和prucka系统产生的示例性ecg。同样，迹线显示两个装置之间的良好相关性。每个装置均显示在施用后恢复窦性心律。图10描绘了智能电话用于监测动物恢复到窦性心律的实际使用。图11描绘了使用智能电话进行的动物在施用氟卡尼之前和之后的比较，同样显示动物转变回窦性心律。

虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域中技术人员而言将会显而易见的是，此类实施方式只是以举例示例的方式提供。本领域中技术人员现将想到众多不偏离本发明的变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明的过程中可以采用对本文所述的本发明实施方式的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并因此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。