本专利申请要求2016年2月16日提交的美国临时申请号62/296,012和2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,438的优先权权益，将其各自的全部内容通过引用特此并入。特此要求每个申请的优先权。政府利益的声明本发明是在由美国国家精神健康研究所(nimh)资助的授权号1u19mh106839-01下由政府支持进行的。政府享有本发明的一定的权利。本披露涉及化合物、组合物、和用于治疗毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1相关疾病和/或障碍(例如神经障碍和精神障碍)的方法。
背景技术：
：正向别构调节剂是结合到不同于靶蛋白的正位激动剂结合位点的位点的化合物。这些调节剂增强了正位激动剂的亲和力或功效。例如，选择性毒蕈碱型m1正向别构调节剂将导致乙酰胆碱(ach)(其为毒蕈碱型m1受体的内源性激动剂)的正构结合位点的亲和力增加、或导致ach诱导的功效增加。在一些系统中，该化合物还可以具有在不存在正构配体的情况下活化受体的内在活性。因此，正向别构调节(增强)可以是用于增强适当的生理受体激活的有吸引力的机制。胆碱能神经传递涉及通过内源性正位激动剂ach的结合来激活烟碱乙酰胆碱受体(nachr)或毒蕈碱型乙酰胆碱受体(machr)。抑制ach的水解的乙酰胆碱酯酶(ache)抑制剂已在美国被批准用于阿尔茨海默病(ad)患者的认知缺陷的姑息治疗，但不用于其的疾病修饰治疗。machr是家族agpcr的成员，并且包括五种亚型，命名为m1、m2、m3、m4和m5。m1、m3和m5主要与gq偶联并激活磷脂酶c，而m2和m4主要与gi/o和相关的效应系统偶联。已经在哺乳动物中枢神经系统中鉴定了这五种不同的machr亚型，其中它们是普遍的并且是差异表达的。m1-m5machr在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。已经提出将各种毒蕈碱型受体(特别是m1亚型)的激活作为增强例如ad和精神分裂症(以及阴性症状)的障碍中的认知的机制。因此，调节参与认知功能的过程的machr亚型的选择性正向别构调节剂可以证明优于用于治疗ad和相关障碍的ache抑制剂，因为这些化合物可以展示出对特定machr的改善的选择性。产生选择性m1激动剂的努力在很大程度上是不成功的，部分原因是由于正构ach结合位点的高保守性。结果，临床研究中的machr激动剂通过激活外周machr来诱导ache抑制剂的相同副作用。为了完全理解单个machr亚型的生理作用并进一步探索mach受体在ad、精神分裂症和其他障碍中的治疗效用，需要开发作为m1和其他单个machr亚型的高度选择性调节剂的化合物。因此，别构调节可能是有利的途径，因为machr上的别构位点是较低保守的。尽管毒蕈碱型受体(machr)研究取得了进展，但仍然缺乏作为m1machr的有力的、有效的和选择性正向别构调节剂的化合物，这些化合物在治疗与胆碱能活性相关的神经障碍和精神障碍、或其他可能涉及毒蕈碱型m1受体的神经疾病中也是有效的。技术实现要素：在一方面，披露了具有式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：x是cr3a或n；y是cr3b或n；z是s、o、或nr4；l是-[c(rarb)]p-、c2-c6-亚烯基、c(o)、o、或s；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；或a2和r2与其所附接的原子一起形成杂环；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；r4是氢、或烷基；r5每次出现独立地是氢、烷基、或-c(o)rg；cyc1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；cyc2是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；q是键、c1-c6-亚烷基、c2-c6-亚烯基、c(o)nh、o、s、或nr5；cyc3是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；ra、rb、rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；p是0、1、2、3、4、5、或6；t是0、1、2、或3；k是0、1、2、或3；并且rg每次出现独立地是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。还披露了包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法、和使用这些化合物来治疗m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体相关的疾病和/或障碍。具体实施方式本文披露了m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1(machrm1)的正向别构调节剂。这些调节剂可以具有式(i)的结构。具有式(i)的化合物展示出针对machrm1的高亲和力，并且还表现出针对其他毒蕈碱型乙酰胆碱受体的选择性。具有式(i)的化合物可用于通过调节machrm1活性来治疗或预防与machrm1相关的疾病和障碍。machrm1已经涉及许多不同的疾病和障碍，包括但不限于神经障碍和精神障碍。由于machr同种型的正构结合位点是高度保守的，因此在正构位点结合的machr的选择性调节剂仍然是难以捉摸的。选择性结合和调节machr的一种策略包括鉴定可能适合于通过小分子进行调节的别构位点。特别地，machrm1的正向别构调节可以导致machrm1受体的增强并且为与machrm1功能障碍相关的障碍提供治疗益处。1.定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在矛盾的情况下，应以本文件(包括定义)为准。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但以下描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文并入本文。本文披露的材料、方法以及实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放性的过渡短语、术语或词语。除非上下文中另外明确指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物。本披露还涵盖“包括本文所呈现的实施例或要素”、“由本文所呈现的实施例或要素组成”以及“基本上由本文所呈现的实施例或要素组成”的其他实施例，无论是否明确地提出。与数量结合使用的修饰语“约”包括所陈述的值，并且具有由上下文指定的意义(例如，该修饰语至少包括与特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”还应被认为是披露了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“从约2至约4”还披露了“从2至4”的范围。术语“约”可以指所指示数字的加或减10％。例如，“约10％”可以指示9％至11％的范围，并且“约1”可以意指0.9-1.1。“约”的其他含义可以从上下文显而易见，如四舍五入，因此，例如“约1”还可以意指从0.5至1.4。下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本披露的目的，化学元素是根据元素周期表(periodictableoftheelements)，cas版本，handbookofchemistryandphysics[化学与物理手册]，第75版，内封面来鉴别，并且特定官能团总体上如其中所描述来定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于organicchemistry[有机化学],thomassorrell,universitysciencebooks[大学科学书籍],索萨利托(sausalito)，1999；smith和marchmarch’sadvancedorganicchemistry[march的高等有机化学],第5版,johnwiley&sons,inc.[约翰威利父子出版公司],纽约,2001；larock,comprehensiveorganictransformations[综合有机转化],vchpublishers,inc.[vch出版公司],纽约,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis[有机合成中的一些新方法],第3版,cambridgeuniversitypress[剑桥大学出版社],剑桥,1987；这些参考文献各自的全部内容均通过引用并入本文。如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、以及叔丁氧基。如本文所用，术语“烷基”意指含有从1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“c1-c6-烷基”意指含有从1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“c1-c3-烷基”意指含有从1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、以及正癸基。如本文所用，术语“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键和从1至10个碳原子的直链或支链烃链。如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团附接至母体分子部分的如本文所定义的烷氧基基团。如本文所用，术语“烷氧基氟烷基”是指通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分的如本文所定义的烷氧基基团。如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自具有1至10个碳原子，例如具有2至5个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2-。如本文所用，术语“亚烯基”是指衍生自1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团，其中至少一个碳-碳键是双键。如本文所用，术语“烷基氨基”意指如本文所定义的至少一个烷基基团，其通过如本文所定义的氨基基团附接至母体分子部分。如本文所用，术语“酰胺”意指-c(o)nr-或-nrc(o)-，其中r可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。如本文所用，术语“氨基烷基”意指如本文所定义的至少一个氨基基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分。如本文所用，术语“氨基”意指-nrxry，其中rx和ry可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。在氨基烷基基团或其中氨基与两个其他部分附接在一起的任何其他部分的情况下，氨基可以是-nrx-，其中，rx可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。如本文所用，术语“芳基”是指苯基基团或双环稠合环系统。双环稠合环系统的实例由附接至母体分子部分，并与如本文所定义的环烷基基团、如本文所定义的苯基基团、如本文所定义的杂芳基基团、或如本文所定义的杂环稠合的苯基基团。芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、萘基、苯基、喹啉基和四氢喹啉基。如本文所用，术语“氰基烷基”意指至少一个-cn基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分。如本文所用，术语“氰基氟烷基”意指至少一个-cn基团，其通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分。如本文所用，术语“环烷基”是指含有三至十个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、和双环[1.1.1]戊烷基。“环烷基”还包括碳环系统，其中环烷基基团附接至母体分子部分并与苯基基团、如本文所定义的杂芳基基团或如本文所定义的杂环稠合。此类环烷基基团的代表性实例包括但不限于2,3-二氢-1h-茚基(例如，2,3-二氢-1h-茚-1-基和2,3-二氢-1h-茚-2-基)、6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶基(例如，6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-6-基)、氧杂螺[3.3]庚烷基(例如，2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)、和5,6,7,8-四氢喹啉基(例如，5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)。如本文所用，术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且优选每个环具有从5至10个碳原子的非芳香族单环或多环的环系统。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。如本文所用，术语“氟烷基”意指其中1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子被氟替代的如本文所定义的烷基基团。氟烷基的代表性实例包括但不限于2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、以及三氟丙基，如3,3,3-三氟丙基。如本文所用，术语“氟烷氧基”意指如本文所定义的至少一个氟烷基基团通过氧原子附接至母体分子部分。氟烷氧基的代表性实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指cl、br、i或f。如本文所用，术语“卤代烷基”意指其中1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子被卤素替代的如本文所定义的烷基基团。如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指如本文所定义的至少一个卤代烷基基团通过氧原子附接至母体分子部分。如本文所用，术语“卤代环烷基”意指其中一个或多个氢原子被卤素替代的如本文所定义的环烷基基团。如本文所用，术语“杂烷基”意指其中一个或多个碳原子已被选自s、o、p和n的杂原子替代的如本文所定义的烷基基团。杂烷基的代表性实例包括但不限于烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、以及烷基硫。如本文所用，术语“杂芳基”是指芳香族单环或芳香族双环环系统。芳香族单环是含有至少一个独立地选自由n、o和s组成的组的杂原子(例如1、2、3或4个独立地选自o、s和n的杂原子)的五元或六元环。五元芳香族单环具有两个双键并且六元芳香族单环具有三个双键。双环杂芳基基团由附接至母体分子部分并与如本文所定义的单环环烷基基团、如本文所定义的单环芳基基团、如本文所定义的单环杂芳基基团或如本文所定义的单环杂环稠合的单环杂芳基环例示。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基，苯并吡唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹喔啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、异喹啉基、喹啉基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、萘啶基、吡啶并咪唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基。如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环、或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自由o、n和s组成的组的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。三元或四元环含有零个或一个双键和一个选自由o、n和s组成的组的杂原子。五元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自由o、n和s组成的组的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自由o、n和s组成的组的杂原子。七元和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自由o、n和s组成的组的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代氮杂环庚烷-3-基、氧代氮杂环庚烷、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氧杂环辛烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、和三硫烷基。双环杂环是与苯基基团稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环，或螺杂环基团、或桥连单环杂环环系统，其中该环的两个不相邻的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢异喹啉，2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、氮杂双环[3.1.0]己烷基(包括3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)、2,3-二氢-1h-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、和四氢异喹啉基。三环杂环由以下例示：与苯基基团稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环，或双环杂环，其中该双环的两个不相邻的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2h-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1h-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、以及氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环杂芳环、双环杂环和三环杂环通过这些环内包含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分，并且可以是未经取代的或取代的。如本文所用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”意指-oh基团。如本文所用，术语“羟基烷基”意指至少一个-oh基团，其通过如本文所定义的亚烷基基团附接至母体分子部分。如本文所用，术语“羟基氟烷基”意指至少一个-oh基团，其通过如本文所定义的氟烷基基团附接至母体分子部分。在一些情况下，烃基取代基(即，烷基或环烷基)中碳原子的数目由前缀“cx-cy-”指示，其中x是该取代基中碳原子的最小数目并且y是最大数目。因此，例如，“c1-c3-烷基”是指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。如本文所用，术语“磺酰胺”意指-s(o)2nrd-或-nrds(o)-，其中rd可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、或杂烷基。术语“取代基”是指在芳基、杂芳基、苯基或吡啶基基团上的在该基团上的任何原子上的“经取代的”基团。任何原子可以是经取代的。术语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基基团取代的基团。取代基基团包括但不限于卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、以及酰基。例如，如果基团被描述为“任选地被取代”(例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其他基团(例如r基团))，其可以具有独立地选自以下的0、1、2、3，4或5个取代基：卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基，苯氧基，苄氧基，氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。对于本文所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基所允许的化合价来选择，以使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，该化合物不会自发地进行转化(如通过重排、环化、消除等)。对于本文数值范围的叙述，明确考虑了具有相同精度的介于两者之间的每个介于中间的数字。例如，对于范围6-9，除了6和9之外还考虑了数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。2.化合物在一方面，披露了具有式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：x是cr3a或n；y是cr3b或n；z是s、o、或nr4；l是-[c(rarb)]p-、c2-c6-亚烯基、c(o)、o、或s；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；或a2和r2与其所附接的原子一起形成杂环；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；r4是氢、或烷基；r5每次出现独立地是氢、烷基、或-c(o)rg；cyc1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；cyc2是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；q是键、c1-c6-亚烷基、c2-c6-亚烯基、c(o)nh、o、s、或nr5；cyc3是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；ra、rb、rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；p是0、1、2、3、4、5、或6；t是0、1、2、或3；k是0、1、2、或3；并且rg每次出现独立地是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a或n；y是cr3b或n；z是s、o、或nr4；l是-[c(rarb)]p-、c2-c6-亚烯基、c(o)、o、或s；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；或a2和r2与其所附接的原子一起形成杂环；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；r4是氢、或烷基；r5每次出现独立地是氢、烷基、或-c(o)rg；cyc1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；cyc2是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；q是键、c1-c6-亚烷基、c2-c6-亚烯基、c(o)nh、o、s、或nr5；cyc3是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；ra、rb、rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；p是0、1、2、3、4、5、或6；t是0、1、2、或3；k是0、1、2、或3；并且rg每次出现独立地是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是未经取代的或被选自下组的1、2、3、4、5、6、或7个官能团取代，该组由以下组成：卤素、＝o、＝s，氰基、氰基烷基、氰基氟烷基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、卤代环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、羟基氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b或n；z是s、o、或nr4；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、o、或nr4；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；并且r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是nr4；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是nr4；r3a是氢、或烷基；r3b是氢、或烷基；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是nr4；r3a是氢；r3b是氢；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是nr4；r3a是氢；r3b是氢；并且r4是氢。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是nr4；r3a是氢；r3b是氢；并且r4是烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是n；z是nr4；r3a是氢、或烷基；并且r4是氢、或烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是n；z是nr4；r3a是氢；并且r4是氢。在某些实施例中，x是cr3a；y是n；z是nr4；r3a是氢；并且r4是烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是o；并且r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是o；并且r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是o；r3a是氢；并且r3b是氢。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；并且r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；并且r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；r3a是氢；并且r3b是氢。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-，c(o)、或o；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；并且p是0、1、2、或3。在某些实施例中，l是o。在某些实施例中，l是c(o)。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自独立地是氢、烷基、烷氧基、或卤素；并且p是0、1、2、或3。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自独立地是氢、烷氧基、或卤素；并且p是1、2、或3。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自独立地是氢、烷氧基、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自独立地是氢、乙氧基、或氟；并且p是1、2、或3。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自独立地是氢、乙氧基、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自是氢；并且p是1、2、或3。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键或c(o)nh；并且cyc3是芳基、杂芳基、环基、或杂环基。在某些实施例中，a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；并且cyc3是芳基、或杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；并且cyc3是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；并且cyc3是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；cyc1是杂芳基；cyc2是杂芳基；q是键；并且cyc3是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是吡啶基、噻唑基或嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被至少一个烷基或卤代烷基取代的吡啶基、噻唑基或嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被独立地选自甲基和三氟甲基的一个或两个取代基取代的吡啶基、噻唑基或嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是吡啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被至少一个烷基取代的吡啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被一个或两个甲基基团取代的吡啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是噻唑基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被至少一个烷基取代的噻唑基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被一个甲基基团取代的噻唑基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被至少一个烷基取代的嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc1；并且cyc1是被一个甲基基团取代的嘧啶基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；并且cyc3是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；并且cyc3是吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、或苯并吡唑基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是是未经取代的苯基或被一个或两个卤素、或吡啶基取代的苯基；q是键；并且cyc3是吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、或苯并吡唑基，其每个可以是未经取代的或被1、2或3个烷基基团(例如，甲基)取代。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是芳基；q是键；并且cyc3是杂芳基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是苯基；q是键；并且cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是苯基；q是键；并且cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基。在某些实施例中，a1是cyc2-q-cyc3；cyc2是被至少一个卤素取代的苯基；q是键；并且cyc3是被至少一个烷基取代的吡唑基、或被至少一个烷基取代的苯并吡唑基。在某些实施例中，cyc1是单环芳基。在某些实施例中，cyc1是双环芳基。在某些实施例中，cyc1是单环杂芳基。在某些实施例中，cyc1是双环杂芳基。在某些实施例中，cyc1是单环杂环。在某些实施例中，cyc1是双环杂环。在某些实施例中，cyc1是与苯基基团稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc1是与单环环烯基稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc1是与单环杂环稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc1是螺杂环。在某些实施例中，cyc1是桥联的单环杂环环系统。在某些实施例中，cyc1是三环杂环。在某些实施例中，cyc1是与苯基基团稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc1是与单环环烷基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc1是与单环环烯基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc1是与单环杂环稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc1是双环杂环，其中双环的两个非相邻原子通过亚烷基桥连接。在某些实施例中，cyc1是芳香族单环。在某些实施例中，cyc1是芳香族双环环系统。在某些实施例中，cyc1是环烷基。在某些实施例中，cyc1是c3-c8环烷基。在某些实施例中，cyc1是未经取代的。在某些实施例中，cyc1被独立地选自下组的1、2、3、4、5、6、或7个官能团取代，该组由以下组成：卤素、＝o、＝s、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。在某些实施例中，cyc2是单环芳基。在某些实施例中，cyc2是双环芳基。在某些实施例中，cyc2是单环杂芳基。在某些实施例中，cyc2是双环杂芳基。在某些实施例中，cyc2是单环杂环。在某些实施例中，cyc2是双环杂环。在某些实施例中，cyc2是与苯基基团稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc2是与单环环烯基稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc2是与单环杂环稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc2是螺杂环。在某些实施例中，cyc2是桥联的单环杂环环系统。在某些实施例中，cyc2是三环杂环。在某些实施例中，cyc2是与苯基基团稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc2是与单环环烷基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc2是与单环环烯基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc2是与单环杂环稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc2是双环杂环，其中双环的两个非相邻原子通过亚烷基桥连接。在某些实施例中，cyc2是芳香族单环。在某些实施例中，cyc2是芳香族双环环系统。在某些实施例中，cyc2是环烷基。在某些实施例中，cyc2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，cyc2是未经取代的。在某些实施例中，cyc2被独立地选自下组的1、2、3、4、5、6、或7个官能团取代，该组由以下组成：卤素、＝o、＝s、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。在某些实施例中，cyc3是单环芳基。在某些实施例中，cyc3是双环芳基。在某些实施例中，cyc3是单环杂芳基。在某些实施例中，cyc3是双环杂芳基。在某些实施例中，cyc3是单环杂环。在某些实施例中，cyc3是双环杂环。在某些实施例中，cyc3是与苯基基团稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc3是与单环环烯基稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc3是与单环杂环稠和的单环杂环。在某些实施例中，cyc3是螺杂环。在某些实施例中，cyc3是桥联的单环杂环环系统。在某些实施例中，cyc3是三环杂环。在某些实施例中，cyc3是与苯基基团稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc3是与单环环烷基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc3是与单环环烯基稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc3是与单环杂环稠和的双环杂环。在某些实施例中，cyc3是双环杂环，其中双环的两个非相邻原子通过亚烷基桥连接。在某些实施例中，cyc3是芳香族单环。在某些实施例中，cyc3是芳香族双环环系统。在某些实施例中，cyc3是环烷基。在某些实施例中，cyc3是c3-c8环烷基。在某些实施例中，cyc3是未经取代的。在某些实施例中，cyc3被独立地选自下组的1、2、3、4、5、6、或7个官能团取代，该组由以下组成：卤素、＝o、＝s、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。在某些实施例中，r1是氢。在某些实施例中，r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、或2；并且k是0、1、或2。在某些实施例中，r2是氢；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、或2；并且k是0、1、或2。在某些实施例中，r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、或1；并且k是0、或1。在某些实施例中，r2是氢；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、或1；并且k是0、或1。在某些实施例中，r2是氢、或甲基；并且m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢或烷基；t是0、或1；并且k是0、或1。在某些实施例中，r2是氢、或甲基；并且m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢或烷基；t是0、或1；并且k是0。在某些实施例中，r2是氢；并且m是键。在某些实施例中，a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基。在某些实施例中，a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基。在某些实施例中，a2是单环芳基。在某些实施例中，a2是双环芳基。在某些实施例中，a2是单环杂芳基。在某些实施例中，a2是双环杂芳基。在某些实施例中，a2是单环杂环。在某些实施例中，a2是双环杂环。在某些实施例中，a2是与苯基基团稠和的单环杂环。在某些实施例中，a2是与单环环烯基稠和的单环杂环。在某些实施例中，a2是与单环杂环稠和的单环杂环。在某些实施例中，a2是螺杂环。在某些实施例中，a2是桥联的单环杂环环系统。在某些实施例中，a2是三环杂环。在某些实施例中，a2是与苯基基团稠和的双环杂环。在某些实施例中，a2是与单环环烷基稠和的双环杂环。在某些实施例中，a2是与单环环烯基稠和的双环杂环。在某些实施例中，a2是与单环杂环稠和的双环杂环。在某些实施例中，a2是双环杂环，其中双环的两个非相邻原子通过亚烷基桥连接。在某些实施例中，a2是芳香族单环。在某些实施例中，a2是芳香族双环环系统。在某些实施例中，a2是环烷基。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是未经取代的。在某些实施例中，a2被独立地选自下组的1、2、3、4、5、6、或7个官能团取代，该组由以下组成：卤素、＝o、＝s、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯、和酰基。在某些实施例中，a2是环烷基、或杂环。在某些实施例中，a2是包含1个氮或氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是c3-c10环烷基。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是环丙基。在某些实施例中，a2是环丁基。在某些实施例中，a2是环戊基。在某些实施例中，a2是环己基。在某些实施例中，a2是环庚基。在某些实施例中，a2是环辛基。在某些实施例中，a2是金刚烷基。在某些实施例中，a2是双环[1.1.1]戊烷基。在某些实施例中，a2是2-氧杂螺[3.3]庚烷基。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、和2-氧杂螺[3.3]庚烷基。在某些实施例中，c3-c10环烷基或c3-c8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或2-氧杂螺[3.3]庚烷基)被选自羟基、烷氧基、烷基、卤基、氧代和氰基、或其组合的至少1个取代基取代。在某些实施例中，c3-c10环烷基或c3-c8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或2-氧杂螺[3.3]庚烷基)是未经取代的或被独立地选自羟基、烷氧基、烷基、卤基、氧代和氰基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，c3-c10环烷基或c3-c8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、或2-氧杂螺[3.3]庚烷基)是未经取代的或被独立地选自羟基、甲氧基、甲基、氟、氧代和氰基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2是杂环。在某些实施例中，a2是包含选自氧、氮和硫的1个杂原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，a2是四氢呋喃。在某些实施例中，a2是四氢吡喃。在某些实施例中，a2是环氧己烷。在某些实施例中，a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氧杂环丁烷、四氢呋喃、和四氢吡喃。在某些实施例中，包含1个氧原子的c4-c8杂环(例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氧杂环辛烷)被选自羟基、烷基和烷氧基、或其组合的至少1个取代基取代。在某些实施例中，包含1个氧原子的c4-c8杂环(例如氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，环氧己烷，氧杂环辛烷)是未经取代的或被独立地选自羟基、烷基和烷氧基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，包含1个氧原子的c4-c8杂环(例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氧杂环辛烷)被独立地选自羟基、甲基和甲氧基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2是包含1个氮原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氮杂环丁烷。在某些实施例中，a2是吡咯烷。在某些实施例中，a2是哌啶。在某些实施例中，a2是氮杂环庚烷。在某些实施例中，a2是六氢-1h-吡咯嗪。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、和六氢-1h-吡咯嗪。在某些实施例中，包含1个氮原子的c4-c8杂环是未经取代的或被选自烷基、卤代烷基、氧代、和杂环基的至少1个取代基取代。在某些实施例中，包含1个氮原子的c4-c8杂环是未经取代的或被独立地选自烷基、卤代烷基、氧代、和杂环基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，包含1个氮原子的c4-c8杂环是未经取代的或被独立地选自甲基、乙基、叔丁基、氧代、三氟甲基、和氧杂环丁烷的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2是烷氧基烷基或氰基烷基。在一些实施例中，a2选自2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、和1-氰基-1-甲基乙基。在某些实施例中，a2是杂芳基。在某些实施例中，a2是单环杂芳基或双环杂芳基。在某些实施例中，a2选自吲唑、吡唑和咪唑。在某些实施例中，杂芳基是未经取代的或被1个烷基基团(例如，甲基)取代。在某些实施例中，a2和r2与其所附接的原子一起形成杂环。在某些实施例中，该杂环选自下组，该组由以下组成：氮杂双环[2.2.1]庚烷、哌啶、哌嗪、和氮杂双环[3.2.1]辛烷。在某些实施例中，该杂环是未经取代的或被独立地选自下组的1或2个取代基取代，该组由以下组成：氧代、羟基、烷基、和羟基烷基。在某些实施例中，该杂环是未经取代的或被独立地选自下组的1或2个取代基取代，该组由以下组成：氧代、羟基、甲基、和羟基乙基。在某些实施例中，r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、或2；并且k是0、1、或2。在某些实施例中，r2是氢；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、或2；并且k是0、1、或2。在某些实施例中，r2是氢；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0或1；并且k是0或1。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环烷基、或杂环。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环烷基、或杂环。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环烷基、或杂环。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环丙基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环丁基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环戊基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环己基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环庚基。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环辛基。在某些实施例中，c3-c8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基)被选自羟基和烷氧基、或其组合的至少1个取代基取代。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是四氢呋喃。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是四氢吡喃。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是环氧己烷。在某些实施例中，r2是氢；m是键；并且a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，包含1个氧原子的c4-c8杂环(例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、或氧杂环辛烷)被选自羟基和烷氧基、或其组合的至少1个取代基取代。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-，c2-c6-亚烯基、o、s、或nr5；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、或卤素；r5每次出现独立地是氢、烷基、或-c(o)rg；cyc1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；cyc2是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；q是键、c1-c6-亚烷基、c2-c6-亚烯基、o、s、或nr5；cyc3是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；ra、rb、rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；p是0、1、2、3、4、5、或6；t是0、1、2、或3；k是0、1、2、或3；并且rg每次出现独立地是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、或卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s、或o；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-，c2-c6-亚烯基、o、s、或nr5；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；r5每次出现独立地是氢、烷基、或-c(o)rg；cyc1是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；cyc2是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；q是键、c1-c6-亚烷基、c2-c6-亚烯基、o、s、或nr5；cyc3是芳基、杂芳基、杂环或环烷基；ra、rb、rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；p是0、1、2、3、4、5、或6；t是0、1、2、或3；k是0、1、2、或3；并且rg每次出现独立地是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或烷氧基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、氰基、或卤代烷基；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、烷基或卤代烷基；m是键、c2-c6-亚烯基、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、或卤素；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、和卤素；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，x是cr3a；y是cr3b；z是s；l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1或cyc2-q-cyc3；ra和rb各自独立地是氢、烷基、或卤素；p是0、1、2或3；cyc1是芳基、或杂芳基；cyc2是芳基、或杂芳基；q是键；cyc3是芳基、或杂芳基；r1是氢；r2是氢、或烷基；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；r3a和r3b各自独立地选自氢和烷基；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；t是0、1、2、或3；并且k是0、1、2、或3；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-a)的化合物：其中l是-[c(rarb)]p-、c(o)、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是烷基、卤素、或氢；rc、rd、re、和rf各自独立地是氢、烷基、羟基烷基、或羟基；p是1；t是0或1；并且k是0或1；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；并且cyc1是杂芳基。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；cyc2是苯基；q是键；cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；并且cyc1是吡啶基。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；cyc2是苯基；q是键；cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；m是键；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是环丙基。在某些实施例中，a2是环丁基。在某些实施例中，a2是环戊基。在某些实施例中，a2是环己基。在某些实施例中，a2是环庚基。在某些实施例中，a2是环辛基。在某些实施例中，c3-c8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)被选自羟基和烷氧基、或其组合的至少1个取代基取代。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，a2是四氢呋喃。在某些实施例中，a2是四氢吡喃。在某些实施例中，a2是环氧己烷。在某些实施例中，a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，包含1个氧原子的c4-c8杂环(例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、氧杂环辛烷)被选自羟基和烷氧基、或其组合的至少1个取代基取代。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-b)的化合物：其中l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基、杂环、杂芳基、或芳基；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是烷基、卤素、或氢；p是1；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；并且cyc1是杂芳基。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；cyc2是芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是杂芳基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；cyc2是苯基；q是键；cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或卤素；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢、或氟；并且p是1。在某些实施例中，l是o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；并且cyc1是吡啶基。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；cyc2是苯基；q是键；cyc3是吡唑基、或苯并吡唑基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-、或o；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc1；a2是环烷基、或杂环；cyc1是吡啶基；ra和rb各自是氢；并且p是1。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是环丙基。在某些实施例中，a2是环丁基。在某些实施例中，a2是环戊基。在某些实施例中，a2是环己基。在某些实施例中，a2是环庚基。在某些实施例中，a2是环辛基。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，a2是四氢呋喃。在某些实施例中，a2是四氢吡喃。在某些实施例中，a2是环氧己烷。在某些实施例中，a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以处于由以下结构表示的特定非对映异构体形式，其中*表示限定的立体中心(r或s)：在某些实施例中，立体中心可以处于(r)构型。在某些实施例中，立体中心可以处于(s)构型。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以具有处于(r)构型的一个立体中心和处于(s)构型的一个立体中心。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以具有都处于(s)构型的两个立体中心。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以具有都处于(r)构型的两个立体中心。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以具有一个外消旋立体中心和一个处于(s)构型的立体中心。在某些实施例中，具有式(i-b)的化合物可以具有一个外消旋立体中心和一个处于(r)构型的立体中心。在某些实施例中，两个立体中心都可以是外消旋的。在某些实施例中，a2可以是其中的取代基不具有手性的部分，例如当a2是不饱和环时。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-c)或(i-d)的化合物：其中a1是cyc1、或cyc2-q-cyc3；a2是环烷基或杂环；cyc1是芳基或杂芳基；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-e)或(i-f)的化合物：其中a2是环烷基或杂环；x1是cr6或n；x2是cr7或n；x3是cr8或n；x4是cr9或n；x5是cr10或n；条件是x1、x2、x3、x4、和x5中的仅一个是n；r6、r7、r8、r9、和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤素、芳基、和杂芳基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，a2是c4-c7-环烷基或含有独立地选自下组的至少一个杂原子的四元、五元或六元单环杂环，该组由以下组成：o、n、和s；x1是cr6；x2是cr7；x3是cr8；x4是cr9；并且x5是cr10；r6、r7、r8、r9、和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、烷基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤素、芳基、和杂芳基；其中所述环烷基和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，a2是c4-c7-环烷基或含有独立地选自下组的至少一个杂原子的四元、五元或六元单环杂环，该组由以下组成：o、n、和s；x1是cr6；x2是cr7；x3是cr8；x4是cr9；x5是cr10；r6是h；r7是h；r8是芳基或杂芳基；r9是h；并且r10是h或f；其中所述环烷基和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，a2是c4-c7-环烷基或含有独立地选自下组的至少一个杂原子的四元、五元或六元单环杂环，该组由以下组成：o、n、和s；x1是cr6；x2是cr7；x3是cr8；x4是n；x5是cr10；r6是h；r7是h；r8是c1-c6-烷基；并且r10是h；其中所述环烷基和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-g)的化合物：在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是烷基、卤素、或氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是0或1；并且k是0或1；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是0或1；并且k是0或1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3是包含选自o、n和s的1或2个杂原子的五元杂芳基，该五元杂芳基可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3选自噻唑和吡唑，其每个可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3选自噻唑和吡唑，其每个可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，r4是烷基。在某些实施例中，r4是甲基。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是c4-c7环烷基。在某些实施例中，a2是环丙基。在某些实施例中，a2是环丁基。在某些实施例中，a2是环戊基。在某些实施例中，a2是环己基。在某些实施例中，a2是环庚基。在某些实施例中，a2是环辛基。在某些实施例中，a2是2-氧杂螺[3.3]庚烷。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和2-氧杂螺[3.3]庚烷，其每个可以是未经取代的或被独立地选自烷基、羟基和卤代的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和2-氧杂螺[3.3]庚烷，其每个可以是未经取代的或被独立地选自甲基、羟基和氟的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，a2是四氢呋喃。在某些实施例中，a2是四氢吡喃。在某些实施例中，a2是环氧己烷。在某些实施例中，a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃，其每个可以是未经取代的或被独立地选自羟基和烷基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃，其每个可以是未经取代的或被独立地选自羟基和甲基的1或2个取代基取代。在另一方面，具有式(i)的化合物是具有式(i-h)的化合物：在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是烷基、卤素、或氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是0或1；并且k是0或1；其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环每次出现独立地是取代的或未经取代的。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是0或1；并且k是0或1。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是芳基或杂芳基；q是键；cyc3是杂芳基；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3是包含选自o、n和s的1或2个杂原子的五元杂芳基，该五元杂芳基可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是环烷基、或杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3选自噻唑和吡唑，其每个可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，l是-[c(rarb)]p-；a1是cyc2-q-cyc3；m是键、或-[c(rcrd)]t-[c(rerf)]k-；a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环；cyc2是苯基或吡啶基；q是键；cyc3选自噻唑和吡唑，其每个可以是未经取代的或被一个烷基取代基取代；ra和rb各自是氢；rc、rd、re、和rf各自是氢；p是1；t是1；并且k是0。在某些实施例中，r4是烷基。在某些实施例中，r4是甲基。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c3-c8环烷基、或c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是c3-c8环烷基。在某些实施例中，a2是c4-c7环烷基。在某些实施例中，a2是环丙基。在某些实施例中，a2是环丁基。在某些实施例中，a2是环戊基。在某些实施例中，a2是环己基。在某些实施例中，a2是环庚基。在某些实施例中，a2是环辛基。在某些实施例中，a2是2-氧杂螺[3.3]庚烷。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和2-氧杂螺[3.3]庚烷，其每个可以是未经取代的或被独立地选自烷基、羟基和卤代的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和2-氧杂螺[3.3]庚烷，其每个可以是未经取代的或被独立地选自甲基、羟基和氟的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2是包含1个氧原子的c4-c8杂环。在某些实施例中，a2是氧杂环丁烷。在某些实施例中，a2是四氢呋喃。在某些实施例中，a2是四氢吡喃。在某些实施例中，a2是环氧己烷。在某些实施例中，a2是氧杂环辛烷。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃，其每个可以是未经取代的或被独立地选自羟基和烷基的1或2个取代基取代。在某些实施例中，a2选自下组，该组由以下组成：氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃，其每个可以是未经取代的或被独立地选自羟基和甲基的1或2个取代基取代。具有式(i)的代表性化合物包括但不限于：n-((1s,2s)-2-羟基环己基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(2r)-2-羟基环丁基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[2-氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯氧基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(2,5-二甲基苯基)甲基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-羟基-1-苯基-乙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-羟基-2-甲基-丙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基-1,2,2-三甲基-丙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(2-吡啶基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-n-(1h-吡咯-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(5-甲基-1h-吲哚-2-基)甲基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1h-吲唑-3-基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(2-甲基吲唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基环己基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基-1-金刚烷基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s)-5-羟基-2-金刚烷基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1h-吲唑-3-基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧代吲哚啉-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1h-咪唑-4-基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代-3-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；[(1s,5r)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；[(3r)-3-羟基-1-哌啶基]-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；哌嗪-1-基-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；7-[氟-(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[乙氧基-(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基-1-金刚烷基)-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s)-5-羟基-2-金刚烷基]-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代-3-哌啶基)-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-7-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基-1-金刚烷基)-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s)-5-羟基-2-金刚烷基]-3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n,3-二甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(2-氧代-3-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-羟基-1-金刚烷基)-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s)-5-羟基-2-金刚烷基]-7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-(6-甲基吡啶-3-羰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-3-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(1-甲基-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(1-甲基-4-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-甲基-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4r)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环己基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-甲氧基环己基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环庚基]-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；[(3r)-3-羟基-1-哌啶基]-[7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-叔丁基氮杂环丁烷-3-基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基环丁基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-3-哌啶基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-甲基-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(六氢-1h-吡咯嗪-1-基)-7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧代-3-哌啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基]甲基]-n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-双环[1.1.1]戊烷基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-叔丁基氮杂环丁烷-3-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基环丁基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环己基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-3-哌啶基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r)-四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s)-四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-甲基-n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-甲氧基环己基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(六氢-1h-吡咯嗪-1-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代-3-哌啶基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基三唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(s)-氟-(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(r)-氟-(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-羟基-2-甲基-环庚基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-2-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-2-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-2-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；2-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[[4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[[4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[[4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[[4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-叔丁基氮杂环丁烷-3-基)-7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-(3-甲氧基环丁基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-氰基环丙基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-(4-吡唑-1-基苯甲酰基)-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(3r)-3-哌啶基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-n-[(3s)-3-哌啶基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2,6-二氟-4-噻唑-4-基-苯基)甲基]-n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2,6-二氟-4-噻唑-4-基-苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2,6-二氟-4-噻唑-4-基-苯基)甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2,6-二氟-4-噻唑-4-基-苯基)甲基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(2,6-二氟-4-噻唑-4-基-苯基)甲基]-n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-氰基环丙基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢吡喃-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s)-3-哌啶基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基-3-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢吡喃-4-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢吡喃-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；3-甲基-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-3-甲基-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-甲基-7-[[4-(2-甲基噁唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[氟-(4-噻唑-4-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢吡喃-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3s)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢吡喃-2-基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3r)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-3-基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基丙基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢呋喃-3-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢吡喃-2-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢呋喃-2-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(4,4-二氟环己基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢吡喃-4-基甲基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲基]-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s,4s)-3-甲基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-甲基四氢吡喃-4-基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(四氢呋喃-3-基甲基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基丙基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-[(4-噻唑-5-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-四氢吡喃-4-基-7-[[4-(四氢吡喃-4-基氨甲酰基)苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[[4-[(3,3-二氟环丁基)氨甲酰基]苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-7-[[4-[(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)氨甲酰基]苯基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4r)-4-羟基四氢吡喃-3-基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3s)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[(3r)-四氢吡喃-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2s)-吡咯烷-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-[[(2r)-吡咯烷-2-基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[[(2s)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-甲氧基乙基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基丙基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲氧基环丁基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-叔丁基氮杂环丁烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-环丁基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2-氧代环戊基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1,1-二氧代噻茂烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢呋喃-3-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(5-氧代吡咯烷-3-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-3-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-甲基四氢吡喃-4-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基-[7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基]甲酮；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-(1-四氢呋喃-2-基乙基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-3-基-噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(1h-吡唑-3-基甲基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-四氢吡喃-4-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环庚基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(2s,6r)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-[(3s)-四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-[(3r)-四氢吡喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-[(3s)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-[(3r)-四氢呋喃-3-基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(四氢吡喃-4-基甲基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-四氢吡喃-4-基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(四氢吡喃-4-基甲基)-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-1-甲基-7-[(4-噻唑-2-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1r,2r)-2-羟基环丁基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(3r,4s)-3-羟基四氢吡喃-4-基]-1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-n-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]-n-[[(2r)-四氢呋喃-2-基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-四氢吡喃-4-基-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,2-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢吡喃-4-基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]-n-(四氢呋喃-3-基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3-氟环丁基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-(3,3-二氟环丁基)-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；n-[(1s,2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺；和n-[(1s,2s)-2-羟基环丁基]-1-甲基-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。通过使用作为ultrav.12.0的一部分的结构＝名称(struct＝name)命名算法对化合物名称进行指定。化合物可以作为其中具有不对称或手性中心的立体异构体存在。该立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“r”或“s”。本文所用的术语“r”和“s”是如iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry[iupac1974用于部分e的推荐，基础立体化学],pureappl.chem.[纯粹与应用化学],1976,45:13-30中所定义的构型。本披露考虑各种立体异构体及其混合物，并且这些具体地包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。这些化合物的单独立体异构体可以由含有不对称或手性中心的可商购的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物、随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下例示(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映异构体混合物并且从该助剂中任选释放光学纯产物，如furniss,hannaford,smith,和tatchell,“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔的实用有机化学教材]”，第5版(1989),longmanscientific&technical[朗文科学技术出版社],艾塞克斯郡cm202je,英格兰中所述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分步重结晶方法。应理解，该化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这也构成本披露的实施例。本披露也包括同位素标记的化合物，这些化合物与在式(i)叙述的那些化合物相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、以及氯，例如但不限于对应地2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、和36cl。用较重的同位素如氘(即2h)取代可以获得源于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可以是优选的。该化合物可以包含用于医学成像的正电子发射同位素和用于确定受体分布的正电子发射断层摄影术(pet)研究。可以并入具有式(i)的化合物中的适合的正电子发射同位素是11c、13n、15o、以及18f。同位素标记的具有式(i)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些方法类似的方法使用适当同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。a.machrm1的别构调节所披露的化合物是machrm1的正向别构调节剂。因此，通过正向别构调节，化合物间接激活毒蕈碱型受体亚型m1。在一方面，所披露的化合物增强machrm1的激动剂应答(例如，乙酰胆碱)。在另一方面，与在不存在化合物的情况下对激动剂的应答相比，在化合物的存在下所披露的化合物增加了machrm1对非最大浓度的激动剂的应答。machrm1活性的增强可以通过本领域已知的方法证明。例如，machrm1活性的激活可以通过测量在负载ca2+敏感性荧光染料(例如，fluo-4)的细胞中应答于激动剂(例如乙酰胆碱)的钙通量来确定。在另一方面，将钙通量测量为荧光静态比率的增加。在又另一方面，将正向别构调节剂活性分析为ec20乙酰胆碱应答(即在乙酰胆碱浓度下产生20％最大应答的machrm1的应答)中的浓度依赖性增加。在一个实施例中，与在不存在化合物的情况下等效cho-k1细胞的应答相比，在化合物的存在下所披露的化合物可以将machrm1应答激活为machrm1-转染的cho-k1细胞的钙荧光的增加。例如，所披露的化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50。在一个实施例中，将machrm1-转染的cho-k1细胞用人类machrm1进行转染。在另一个实施例中，将machrm1-转染的cho-k1细胞用大鼠machrm1进行转染。在一个实施例中，与在不存在化合物的情况下对乙酰胆碱的应答相比，在化合物的存在下、在用哺乳动物machrm1转染的cho-k1细胞中，所披露的化合物将machrm1对乙酰胆碱的应答的增强展示为对非最大浓度的乙酰胆碱的应答的增加。例如，cho-k1细胞可以用人类machrm1进行转染。例如，cho-k1细胞可以用大鼠machrm1进行转染。例如，化合物可以展示出具有小于或等于10,000nm、小于或等于5,000nm、小于或等于2,500nm、小于或等于1,000nm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、或小于或等于100nm的ec50的machrm1的正向别构调节。可替代地，与在不存在化合物的情况下对乙酰胆碱的应答相比，在化合物的存在下、在用人类machrm1转染的cho-k1细胞中，所披露的化合物将machrm1对乙酰胆碱的应答的增强展示为对非最大浓度的乙酰胆碱的应答的增加。例如，化合物可以展示出具有小于或等于10,000nm、小于或等于5,000nm、小于或等于2,500nm、小于或等于1,000nm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50的machrm1的正向别构调节。在一个实施例中，与在不存在化合物的情况下对乙酰胆碱的应答相比，在化合物的存在下、在用machrm1转染的cho-k1细胞中，所披露的化合物将machrm1的正向别构调节对乙酰胆碱的应答展示为对非最大浓度的乙酰胆碱应答的增加。例如，所披露的化合物可以展示出具有小于或等于10,000nm、小于或等于5,000nm、小于或等于2,500nm、小于或等于1,000nm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、或小于或等于100nm的ec50的machrm1的正向别构调节对乙酰胆碱的应答。在一个实施例中，在用machrm1转染的cho-k1细胞中确定正向别构调节的ec50。在另一个实施例中，将cho-k1细胞用人类machrm1转染。在另一个实施例中，将cho-k1细胞用大鼠machrm1转染。在一个实施例中，这些化合物在machrm1-转染的cho-k1细胞中激活machrm1应答，其ec50小于在machrm2、m3、m4或m5-转染的cho-k1细胞中的machrm2、machrm3、machrm4、或machrm5应答中的一个或多个的ec50。也就是说，相对于machrm2、m3、m4或m5受体中的一个或多个，所披露的化合物可以对machrm1受体具有选择性。例如，所披露的化合物可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm2至少小5倍、比machrm2至少小10倍、比machrm2至少小20倍、比machrm2至少小30倍、比machrm2至少小50倍、或比machrm2至少小100倍。在另一个实施例中，所披露的化合物可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm3至少小5倍、比machrm3至少小10倍、比machrm3至少小20倍、比machrm3至少小30倍、比machrm3至少小50倍、或比machrm3至少小100倍。在另一个实施例中，所披露的化合物可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm4至少小5倍、比machrm4至少小10倍、比machrm4至少小20倍、比machrm4至少小30倍、比machrm4至少小50倍、或比machrm4至少小100倍。在另一个实施例中，所披露的化合物可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm5至少小5倍、比machrm5至少小10倍、比machrm5至少小20倍、比machrm5至少小30倍、比machrm5至少小50倍、或比machrm5至少小100倍。在另一个实施例中，所披露的化合物可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm2、m3、m4或m5受体至少小5倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小10倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小20倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小30倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小50倍、或比machrm2、m3、m4或m5受体至少小100倍。在另一个实施例中，该化合物在machrm1-转染的cho-k1细胞中激活machrm1应答，并且在machrm2、m3、m4或m5-转染的cho-k1细胞中对于machrm1、machrm3、machrm4、或machrm5应答中的一个或多个无活性。在一个实施例中，在m1-转染的cho-k1细胞中，化合物激活machrm1应答(其具有小于或等于10μm的ec50)并且展示出相对于machrm2、m3、m4或m5受体中的一个或多个，对m1受体的选择性。例如，化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50；并且化合物还可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm2至少小5倍、比machrm2至少小10倍、比machrm2至少小20倍、比machrm2至少小30倍、或比machrm2至少小50倍。在另一个实施例中，化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50；并且化合物还可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm3至少小5倍、比machrm3至少小10倍、比machrm3至少小20倍、比machrm3至少小30倍、或比machrm3至少小50倍。在另一个实施例中，化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50；并且化合物还可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm4至少小5倍、比machrm4至少小10倍、比machrm4至少小20倍、比machrm4至少小30倍、或比machrm4至少小50倍。在另一个实施例中，化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50；并且化合物还可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm5至少小5倍、比machrm5至少小10倍、比machrm5至少小20倍、比machrm5至少小30倍、或比machrm5至少小50倍。在另一个实施例中，化合物可以具有小于或等于10μm、小于或等于5μm、小于或等于2.5μm、小于或等于1μm、小于或等于500nm、小于或等于250nm、小于或等于100nm、或小于或等于50nm的ec50；和化合物还可以激活machrm1应答，其具有的ec50比machrm2、m3、m4或m5受体至少小5倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小10倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小20倍、比machrm2、m3、m4或m5受体至少小30倍、或比machrm2、m3、m4或m5受体至少小50倍。所披露的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，其为水溶性或油溶性或可分散的，适合于治疗障碍且没有不适当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称并且有效用于其预期用途。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或通过使化合物的氨基基团与合适的酸反应而分开地制备。例如，可以将化合物溶于合适的溶剂(例如但不限于甲醇和水)中，并用至少一当量的酸(如盐酸)处理。所得盐可以沉淀出来并通过过滤分离并在减压下干燥。可替代地，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟醋酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基基团可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等)来季铵化。碱加成盐可以在所披露的化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与适合的碱如金属阳离子(例如锂、钠、钾、钙、镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。季胺盐可以制备，例如衍生自甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己基胺、普罗卡因、二苄基胺、n,n-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺和n,n'-二苄基乙烯二胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的那些。b.通用合成具有式(i)的化合物可以通过合成方法或通过代谢方法制备。通过代谢方法进行的化合物的制备包括在人体或动物体中(体内)发生的那些或在体外发生的方法。具有式(i)的化合物，其中除非另外说明，具有如在
发明内容中所列出的含义的基团x、y、z、l、a1、r1、r2、m、和a2可以如方案1-7中所示合成。在以下方案的描述中使用的缩写是：mcpba为间-氯过苯甲酸；dmcc为二甲基氨甲酰氯；dmf为二甲基甲酰胺；dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；hatu为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯。方案1.中间体iii的合成如方案1中所示，中间体iii可以由吡啶衍生物i制备，其中，x、y、z、和r1是如
发明内容所定义的。i的氧化可以导致n-氧化物ii的形成。可以实现腈的组装以提供中间体iii。方案2.中间体vii的合成方案2阐明了iii向中间体vii的转化，其中l是o并且a1是cyc2-q-cyc3。中间体iii可以与iv偶联，其中cyc2是如
发明内容所定义的，以形成中间体v。然后，中间体v可以参与与vi的suzuki偶联，其中cyc3是如
发明内容所定义的并且q是键，以提供中间体vii。方案3.中间体ix的合成方案3描述了中间体ix的制备，其中l是o。中间体iii可以与viii偶联，其中a1是如
发明内容所定义的，以提供中间体ix。方案4.中间体xii的合成方案4展示了iii向中间体xii的转化。中间体iii可以与双(频哪醇)二硼反应，以提供硼酸酯x。硼酸酯x可以与xi偶联，其中l和a1是如
发明内容所定义的，以给出中间体xii。方案5.中间体xiv的合成方案5展示了xii向中间体xiv的转化。可以将含有腈的中间体xii用强碱处理，以产生伯酰胺xiii。酰胺xiii可以在浓盐酸的存在下水解，以提供中间体xiv。方案6.中间体xiv的合成方案6显示了xii向中间体xiv的可替代的转化。在强碱和升高的温度的存在下，可以在一步中实现转化，以提供中间体xiv。方案7.具有式(i)的化合物的合成方案7阐明了从中间体xiv到具有式(i)的化合物的制备。中间体xiv可以与胺xv偶联，其中r2、m、和a2是如
发明内容所定义的，以提供具有式(i)的化合物。可以通过有机合成领域技术人员熟知的方法来分离和纯化化合物和中间体。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于：在固相支持体(例如硅胶，氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅)上的色谱法，通过在高温或低温重结晶(任选地用活性炭进行预处理)、薄层色谱法、在各种压力下的蒸馏、在真空下升华、以及研磨，如例如“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔的实用有机化学教材],”第5版(1989),furniss,hannaford,smith,和tatchell,longmanscientific&technical[朗文科学技术出版社]出版,艾塞克斯郡cm202je,英格兰。所披露的化合物可以具有至少一个碱性氮，从而可用酸处理该化合物以形成所希望的盐。例如，化合物可以在室温或高于室温与酸反应，以提供所希望的盐，将该盐沉淀、并在冷却后通过过滤收集。适合该反应的酸的实例包括但不限于：酒石酸、乳酸、琥珀酸、以及扁桃酸、阿卓乳酸(atrolactic)、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸或谷氨酸等。每个单独步骤的反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所使用的反应物中存在的取代基而变化。实例部分提供了具体的程序。可以将反应以常规方式进行处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法(例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法)进一步纯化。除非另外说明，否则起始材料和试剂是可商购的，或者可以由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料进行制备。起始材料(如果不可商购)可以通过选自标准有机化学技术的程序、与合成已知的结构类似的化合物类似的技术、或与上述方案或合成实例部分中所述的程序类似的技术来制备。常规实验(包括反应条件、试剂、合成途径的顺序、与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、以及在该方法的反应顺序中的合适点进行的脱保护的适当操作)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和使用这类适合的保护基团进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域的技术人员所熟知的；它们的实例可以发现于pgmwuts和twgreene的greene'sbooktitledprotectivegroupsinorganicsynthesis[化学合成中的保护基团](第4版)，johnwiley&sons[约翰威利父子出版公司],纽约(2006)，该文献通过引用以其全部内容并入本文。本发明的化合物的合成可以通过类似于上述的合成方案和具体实例中所述的那些方法来完成。当需要所披露的化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。类似地，当需要一种化合物的纯几何异构体时，它可以通过使用一种纯几何异构体作为起始材料进行以上程序之一、或通过使用标准程序如色谱分离拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。可以理解，所述的合成方案和具体实例是说明性的，并且不应被理解为限制如在所附权利要求中所限定的本发明的范围。合成方法和具体实例的所有替代方案、修改、以及等效物都包括在权利要求的范围内。3.药物组合物所披露的化合物可以掺入适合向受试者(例如患者，可以是人类或非人类)给予的药物组合物中。所披露的化合物还可以作为配制品(例如喷雾干燥的分散体配制品)提供。药物组合物和配制品可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的药剂。“治疗有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现所希望的治疗结果的有效的量。治疗有效量的组合物可以由本领域技术人员确定，并且可以根据多种因素而变化，例如个体疾病状态、年龄、性别和体重等因素以及组合物在个体中引发希望的应答的能力。治疗有效量还是其中本披露的化合物(例如，具有式(i)的化合物)的任何毒性或不利影响被治疗有益的效果胜过的一个量。“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现所希望的预防结果的有效的量。典型地，因为预防的剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以这种预防有效量将小于治疗有效量。例如，具有式(i)的化合物的治疗有效量可以是约1mg/kg至约1000mg/kg、约5mg/kg至约950mg/kg、约10mg/kg至约900mg/kg、约15mg/kg至约850mg/kg、约20mg/kg至约800mg/kg、约25mg/kg至约750mg/kg、约30mg/kg至约700mg/kg、约35mg/kg至约650mg/kg、约40mg/kg至约600mg/kg、约45mg/kg至约550mg/kg、约50mg/kg至约500mg/kg、约55mg/kg至约450mg/kg、约60mg/kg至约400mg/kg、约65mg/kg至约350mg/kg、约70mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约250mg/kg、约80mg/kg至约200mg/kg、约85mg/kg至约150mg/kg、和约90mg/kg至约100mg/kg。药物组合物和配制品可以包括药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的配制助剂。可以用作药学上可接受载体材料的一些实例是糖，例如但不限于：乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于：玉未淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于：羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不限于：可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于：花生油、棉子油、红花油、芝麻油、椒揽油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于：油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于：氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容的润滑剂，例如但不限于：月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧剂还可根据配方设计者的判断加入组合物中。因此，可以将化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物配制用于通过例如固体给予、滴眼剂、于局部用油基配制品中、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物给予，或用于口服、口腔、肠胃外或直肠给予。技术和配制品通常可以在“remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿的药物科学]”(meadepublishingco.[米德出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中发现。治疗组合物典型地必须是无菌的并且在制造和储存条件下是稳定的。给予所披露的化合物的途径和组合物的形式决定了待用载体的类型。组合物可以处于多种形式，适合于例如全身给予(例如，口服、直肠、鼻、舌下、口腔、植入物或肠胃外)或局部给予(例如，皮肤、肺、鼻、耳、眼、脂质体递送系统、或离子电渗疗法)。用于全身给予的载体典型地包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、它们的组合等中的至少一种。所有载体在组合物中是任选的。合适的稀释剂包括糖类，例如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇类，例如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇类，例如甘油；甘露醇；和山梨糖醇。全身用或局部用组合物中的一种或多种稀释剂的量典型地为约50％至约90％。合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐，硫酸钙；和液体润滑剂，例如聚乙二醇和植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身用或局部用组合物中的一种或多种润滑剂的量典型地为约5％至约10％。合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸铝镁；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄蓍胶；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身或局部组合物中一种或多种粘合剂的量典型地为约5％至约50％。合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身用或局部用组合物中的一种或多种崩解剂的量典型地为约0.1％至约10％。合适的着色剂包括着色剂，例如fd&c染料。当使用时，全身用或局部用组合物中的一种或多种着色剂的量典型地为约0.005％至约0.1％。合适的调味剂包括薄荷醇、薄荷和果香调味剂。当使用时，全身用或局部用组合物中的一种或多种调味剂的量典型地为约0.1％至约1.0％。合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身用或局部用组合物中的一种或多种甜味剂的量典型地为约0.001％至约1％。合适的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)和维生素e。全身用或局部用组合物中的一种或多种抗氧化剂的量典型地为约0.1％至约5％。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身用或局部用组合物中的一种或多种防腐剂的量典型地为约0.01％至约5％。合适的助流剂包括二氧化硅。全身用或局部用组合物中的一种或多种助流剂的量典型地为约1％至约5％。合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇类(例如乙醇)和磷酸盐缓冲溶液。全身用或局部用组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为从约0至约100％。合适的悬浮剂包括avicelrc-591(来自宾夕法尼亚州费城的fmc公司)和海藻酸钠。全身用或局部用组合物中的一种或多种悬浮剂的量典型地为约1％至约8％。合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠，以及tweens(来自特拉华州威尔明顿的阿特拉斯粉末公司(atlaspowdercompany))。合适的表面活性剂包括如下中披露的那些：c.t.f.a.cosmeticingredienthandbook[c.t.f.a.化妆成分手册],1992,第587-592页；remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿的药物科学],第15版1975,第335-337页；和mccutcheon'svolume1[麦克卡森氏第1卷],emulsifiers&detergents[乳化剂和洗涤剂],1994,北美版本,第236-239页。全身用或局部用组合物中的一种或多种表面活性剂的量典型地为约0.1％至约5％。尽管全身用组合物中组分的量可以根据所制备的全身用组合物的类型而变化，但通常，全身用组合物包括0.01％至50％的活性化合物(例如，具有式(i)的化合物)和50％至99.99％的一种或多种载体。用于肠胃外给予的组合物典型地包括0.1％至10％的活性物和90％至99.9％的载体，该载体包括稀释剂和溶剂。用于口服给予的组合物可以具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型包括安全和有效量(通常至少约5％，更具体地是约25％至约50％)的活性成分。口服剂量组合物包括约50％至约95％的载体，并且更具体地，从约50％至约75％。片剂可以是压缩的、片剂研磨的、肠溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多重压缩的。片剂典型地包括活性组分和载体，该载体包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、助流剂及其组合的成分。具体的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。具体的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。具体的崩解剂包括海藻酸和交联羧甲基纤维素。具体的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。具体的着色剂是fd&c染料，其可以被添加用于外观。咀嚼片优选含有甜味剂(例如阿斯巴甜和糖精)、或调味剂(例如薄荷醇、薄荷、果香调味剂)、或其组合。胶囊(包括植入物，定时释放和持续释放配制品)典型地包括活性化合物(例如，具有式(i)的化合物)和载体，该载体包括以上披露的包含明胶的胶囊中的一种或多种稀释剂。颗粒典型地包含所披露的化合物、优选助流剂(例如二氧化硅)以改善流动性质。植入物可以是可生物降解的或不可生物降解的类型。用于口服组合物的载体中的成分的选择取决于次要考虑，例如味道、成本和贮存稳定性，这些对于本发明的目的并不重要。固体组合物可以通过常规方法(典型地用ph或时间依赖性包衣)进行包衣，使得所披露的化合物在所希望的给予附近、或在不同的点和时间在胃肠道中释放，以延长所希望的作用。包衣典型地包括选自下组的一种或多种组分，该组由以下组成：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、涂层(获得自德国埃森的赢创工业公司(evonikindustries))、蜡和虫胶。用于口服给予的组合物可以具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆等。液体口服给予的组合物典型地包括所披露的化合物和载体，即选自稀释剂、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。经口的液体组合物优选包括选自着色剂、调味剂和甜味剂的一种或多种成分。用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下剂型、口腔剂型和鼻剂型。此类组合物典型地包括一种或多种可溶性填充物质，例如稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)；和粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物可以进一步包括润滑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。所披露的化合物可以局部给予。可局部给予至皮肤的局部用组合物可以处于任何形式，包括固体、溶液、油，乳膏、软膏、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和冲洗型护发素、乳、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。局部用组合物包括：所披露的化合物(例如，具有式(i)的化合物)和载体。局部用组合物的载体优选有助于化合物渗透到皮肤中。载体可以进一步包括一种或多种可选组分。与所披露的化合物组合使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物给予的组合物的实际量。用于制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：modernpharmaceutics[现代药剂学],第9章和第10章,banker&rhodes,编辑.(1979)；lieberman等人,pharmaceuticaldosageforms:tablets[药物剂型：片剂](1981)；和ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms[药物剂型介绍],第2版,(1976)。载体可以包括单一成分或两种或更多种成分的组合。在局部用组合物中，载体包括局部用载体。合适的局部用载体包括一种或多种选自以下的成分：磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、丙二醇、ppg-2肉豆蔻丙酸酯、二甲基异山梨醇\蓖麻油、其组合等。更具体地，用于皮肤给予的载体包括丙二醇、异山梨醇二甲酯和水，甚至更具体地，磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。局部用组合物的载体可以进一步包括一种或多种选自以下的成分：润肤剂、推进剂、溶剂、保湿剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂的成分，所有这些都是任选的。合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、及其组合。用于皮肤的具体的润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。基于皮肤的局部用组合物中的一种或多种润肤剂的量典型地为约5％至约95％。合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。局部用组合物中的一种或多种推进剂的量典型地为约0％至约95％。合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。具体的溶剂包括乙醇和同伦醇类(homotopicalcohol)。局部用组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0％至约95％。合适的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。具体的保湿剂包括甘油。局部用组合物中的一种或多种保湿剂的量典型地为0％至95％。局部用组合物中的一种或多种增稠剂的量典型地为约0％至约95％。合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯、及其组合。局部用组合物中的一种或多种粉末的量典型地为0％至95％。局部用组合物中的芳香剂的量典型地为约0％至约0.5％，具体地，约0.001％至约0.1％。合适的ph调节添加剂包括hcl或naoh，其量足以调节局部用药物组合物的ph。a.喷雾干燥的分散体配制品所披露的化合物可以配制成喷雾干燥的分散体(sdd)。sdd是药物在聚合物基质中的单相、无定形分子分散体。它是一种固体溶液，其中化合物分子上“溶于”固体基质中。通过将药物和聚合物溶于有机溶剂中然后喷雾干燥溶液来获得sdd。将喷雾干燥用于药物应用可以产生无定形分散体，其具有增加的生物药剂学分类系统(bcs)ii类(高渗透性、低溶解度)和iv类(低渗透性、低溶解度)药物的溶解度。选择配制品和方法条件以使溶剂从液滴中快速蒸发，从而使相分离或结晶的时间不足。sdd已经证明了长期稳定性和可制造性。例如，sdd证明了超过2年的贮存期。sdd的优点包括但不限于增强水溶性差的化合物的口服生物利用度，使用传统固体剂型(例如片剂和胶囊)的递送，可重复、可控和可扩展的制造方法，以及对具有广泛的物理特性的、结构多样化不溶性的化合物的广泛适用性。因此，在一个实施例中，本披露可以提供包含具有式(i)的化合物的喷雾干燥的分散体配制品。4.治疗方法所披露的化合物可以用于治疗machrm1相关的医学障碍和/或疾病的方法中。治疗方法可以包括向需要这种治疗的受试者给予包含治疗有效量的具有式(i)的化合物的组合物。可以将化合物给予至对其有需要的受试者以调节machrm1，用于各种不同的生物学方法。本披露涉及用于给予组合物以增强例如machrm1(一种gpcr，其功能障碍与神经障碍和精神障碍相关)的方法。这些化合物可以用于治疗和预防与machrm1功能障碍相关的人和动物的某些疾病和病症。治疗或预防此类疾病和障碍可以通过在受试者中调节machrm1(通过将本披露的化合物或组合物单独或与另一种活性剂组合作为治疗方案的一部分给予至对其有需要的受试者)来实现。在组合疗法中，一种或多种其他药物可以通过一种途径以及其通常使用的量与本披露的化合物同时地或依次地给予。当所披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类药物和所披露的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以以重叠的时间表给予。还设想一种或多种活性成分和所披露的化合物的组合可以比作为单一药剂更有效。在一个实施例中，这些化合物可与抗阿尔茨海默病剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、正构毒蕈碱型激动剂、毒蕈碱型增效剂、胆碱酯酶抑制剂、hmg-coa还原酶抑制剂、nsaid和抗淀粉样蛋白抗体共同给予。在另一方面，这些化合物可与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药(典型和非典型)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、5-ht2拮抗剂、glyt1抑制剂等(例如但不限于：利培酮、氯氮平、氟哌啶醇、氟西汀、普拉西泮、呫诺美林、锂、苯巴比妥及其盐)及其组合来组合给予。这些化合物可以用于治疗与machrm1的功能障碍相关的疾病或障碍，其中该疾病或障碍选自以下中的至少一个：阿尔茨海默病、睡眠障碍、疼痛障碍、认知障碍、精神病、精神分裂症、品行障碍、破坏性行为障碍、双相型障碍、焦虑的精神病发作、与精神病相关的焦虑、精神病心境障碍、重度严重抑郁性障碍、与精神病障碍相关的心境障碍、急性躁狂症、与双相型障碍相关的抑郁症、与精神分裂症相关的心境障碍、精神发育迟缓的行为表现、品行障碍、自闭症障碍、运动障碍、图雷特氏综合征、运动不能-强直综合征、与帕金森氏病相关的运动障碍、迟发性运动障碍、基于药物诱导和神经变性的运动困难、注意力不足多动障碍、认知障碍、痴呆、和记忆障碍。这些化合物可以用于治疗疼痛障碍，其中该疼痛障碍是神经疼痛、中枢性疼痛综合征、手术后疼痛综合征、骨和关节疼痛、重复运动疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛、围手术期疼痛、慢性疼痛、痛经、炎性疼痛、头痛、偏头痛、丛集性头痛、头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性痛觉超敏、继发性痛觉超敏、或其组合。所披露的化合物可以用于治疗、预防、改善、控制多种障碍或降低其风险，其中患者或受试者将受益于m1受体的选择性正向别构调节。在一方面，治疗可以包括将选择性m1受体调节至有效影响胆碱能活性的程度。因此，障碍可以与胆碱能活性相关，例如胆碱能功能减退。在一方面，提供了在受试者中治疗或预防障碍的方法，该方法包括以下步骤：以在受试者中有效治疗该障碍的剂量和量，向受试者给予至少一种所披露的化合物；至少一种所披露的药物组合物；和/或至少一种所披露的产品。还提供了一种用于治疗一种或多种障碍的方法，该方法受益于在受试者中预测毒蕈碱型受体激活，该方法包括以下步骤：以在受试者中有效治疗该障碍的剂量和量，向受试者给予至少一种所披露的化合物；至少一种所披露的药物组合物；和/或至少一种所披露的产品。本披露涉及所述化学组合物用于在患者(优选人类)中治疗疾病或障碍(例如阿尔茨海默病(姑息认知和疾病修饰两者)、认知损伤、精神分裂症、疼痛障碍(包括急性疼痛、神经性疼痛和炎性疼痛)和睡眠障碍)的用途，其中通过给予一种或多种所披露的化合物或产品，预测毒蕈碱型受体激活具有治疗效果。还提供了用于在哺乳动物治疗障碍的方法，该方法包括向哺乳动物给予至少一种所披露的化合物、组合物或药物的步骤。a.神经障碍和精神障碍所披露的化合物可以用于治疗多种神经障碍和精神障碍，包括以下病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短期性精神病障碍、共有型精神病障碍、由于一般医学病症导致的精神病障碍和物质诱导的或药物诱导(苯环利定、氯胺酮和其他解离麻醉剂，苯丙胺和其他精神振奋药物和可卡因)的精神病障碍、与情感性障碍相关的精神病、短期反应性精神病、分裂情感性精神病、“精神分裂症谱”障碍(例如精神分裂症的或精神分裂型人格障碍)、或与精神病相关的疾病(例如重度抑郁、躁狂抑郁症(双相型)障碍、阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其他精神病的积极和消极症状两者；认知障碍，包括痴呆(与缺血、多发梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、hiv疾病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、围产期缺氧、其他一般医学病症或物质滥用相关)；谵妄、遗忘症或与年龄相关的认知功能下降；焦虑障碍包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强迫症、惊恐发作、惊恐性障碍、、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐怖症、特定恐惧症、物质诱导的焦虑障碍和由于一般医学病症导致的焦虑；与物质相关的障碍和成瘾行为(包括物质诱导的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病障碍或焦虑障碍；对物质(包括酒精、安非他明，大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环利定、镇静剂，催眠药或抗焦虑药)的耐受性、依赖性或戒断性；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍；双相型障碍，心境障碍(包括抑郁性障碍)；抑郁症(包括单相抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、经前综合症(pms)和经前焦虑障碍(pdd))、由于一般医学病症导致的心境障碍、和物质诱导的心境障碍；学习障碍、广泛性发育障碍(包括自闭症)，注意力障碍(包括注意力缺陷多动障碍(adhd)和品行障碍)；nmda受体相关障碍，例如自闭症、抑郁症、良性遗忘、儿童学习障碍和闭合性头部外伤；运动障碍，包括运动不能和运动不能强直综合征(包括帕金森病、药物诱导的帕金森综合征、脑炎后帕金森病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、帕金森综合征-als痴呆复合征、和基底神经节钙化)，药物诱导的帕金森病(例如神经抑制药诱导的帕金森综合征、抗精神病药恶性综合征、精神抑制药诱导的急性肌张力障碍、精神抑制药诱导的急性静坐不能、精神抑制药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)，抽动秽语综合征，癫痫，肌肉痉挛，与肌肉痉挛相关的障碍，或虚弱(包括震颤)；运动障碍包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)，舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏侧投掷症)，肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)，抽搐(包括单纯抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍(如特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍)，以及局灶性肌张力障碍(如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛、和偏瘫性肌张力障碍))]；尿失禁；神经元损伤，包括眼损伤、视网膜病或眼黄斑变性、耳鸣、听力损伤和损失、以及脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。1.认知障碍本披露提供了用于治疗认知障碍的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。特定的认知障碍是痴呆、谵妄、遗忘症、以及与年龄相关的认知衰退。第四版diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍的诊断和统计手册](dsm-iv-tr)(2000,americanpsychiatricassociation[美国精神病学协会],华盛顿特区)的文本修订提供了一种诊断工具，其包括认知障碍(包括痴呆、谵妄、遗忘症、以及与年龄相关的认知衰退)。如本文所用，术语“认知障碍”包括如dsm-iv-tr中所述的那些精神障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在针对精神障碍的可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“认知障碍”旨在包括在其他诊断来源中所述的类似障碍。2.焦虑障碍本披露提供了用于治疗焦虑障碍的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。特定的焦虑障碍是广泛性焦虑症、强迫症和惊恐发作。第四版diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍的诊断和统计手册](dsm-iv-tr)(2000,americanpsychiatricassociation[美国精神病学协会],华盛顿特区)的文本修订提供了一种诊断工具，其包括焦虑障碍，该焦虑障碍是广泛性焦虑障碍、伴随或不伴随广场恐怖症的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍、由于一般医学病症导致的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、以及未另行规定的焦虑障碍。如本文所用，术语“焦虑障碍”包括如dsm-iv-tr中所述的那些精神障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在针对精神障碍的可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“焦虑障碍”旨在包括在其他诊断来源中所述的类似障碍。3.阿尔茨海默病阿尔茨海默病(ad)是一种影响老年人的神经退行性疾病，其导致记忆、语言技能和严重的行为缺陷的进行性损害。该疾病的标志包括大脑皮层、海马体、基底前脑和大脑中对记忆和认知重要的其他区域中的胆碱能神经元的退化。ad的其他标志包括由过度磷酸化的tau和淀粉样β肽(aβ)的积累组成的神经原纤维缠结。aβ是通过β-淀粉样蛋白切割酶(bace)和γ分泌酶对β-淀粉样前体蛋白(app)进行蛋白水解加工而在脑中产生的39-43个氨基酸肽，其导致aβ在脑中积累，其中aβ1-40和1-42是aβ的主要聚集物形成种类。已经提出将各种毒蕈碱型受体(特别是m1亚型)的激活作为增强例如ad的障碍中的认知的机制。因此，不希望受理论束缚，据信调节参与认知功能的过程的machr亚型的选择性正向别构调节剂可以证明优于用于治疗ad和相关障碍的ache抑制剂，因为假定这些化合物可以展示出对特定machr的改善的选择性。iii期临床试验表明，正构machr激活剂可以改善ad患者的认知表现。此外，数据表明，m1激活剂的给予减少了患有神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)的患者的行为紊乱，包括妄想、幻觉、爆发和其他症状。然而，可能由于缺乏machrm1选择性而导致的剂量限制性副作用造成先前m1激动剂的上市失败。在一些情况下，有证据表明machr激活也有可能是疾病修饰的，因为这些药剂可能降低ad患者的aβ。发现m1-选择性别构激动剂tbpb对app向非淀粉样蛋白生成途径的加工有显著影响并降低aβ和1-42体外生产。这些数据表明，m1的选择性激活可以为阿尔茨海默病的症状和疾病改善的治疗提供新方法。4.精神分裂症精神分裂症是一种衰弱性精神疾病，其特征在于阴性症状(迟钝情绪、戒断、快感缺乏)和阳性症状(偏执、幻觉、妄想)以及明显的认知缺陷的组合。虽然精神分裂症仍然是一种特发性障碍，但它似乎是由生物、环境和遗传因素的复杂相互作用产生的。40多年前，据发现苯环利定(pcp)在人类中诱发精神病状态，其与精神分裂症患者种观察到的状态非常相似。pcp的主要作用方式是离子型谷氨酸受体的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)亚型的非竞争性拮抗剂的主要作用方式这一发现刺激了一系列研究，这些研究已导致精神分裂症的nmda受体功能减退模型的发展。本披露提供了用于治疗精神分裂症或精神病的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。特定的精神分裂症或精神病病症是偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神病障碍。第四版diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍的诊断和统计手册](dsm-iv-tr)(2000,americanpsychiatricassociation[美国精神病学协会],华盛顿特区)的文本修订提供了一种诊断工具，其包括偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型精神分裂症以及物质诱导的精神病障碍。nmda受体功能可以通过激活已知在物理上和/或功能上与nmda受体相互作用的g蛋白偶联受体(gpcr)来调节。nmda受体功能减退假设是一种解释精神分裂症根本原因的建议。根据这一假设，任何可以通过nmda受体上的调节位点(例如，甘氨酸共激动剂结合位点)的作用来直接增强nmda受体电流、或通过已知增强nmda受体功能的gpcr的激活来间接增强nmda受体电流的药剂(例如，machrm1)有可能改善精神分裂症的症状。在临床前研究和临床研究两者中，呫诺美林(一种m1/m4优选正位激动剂)在阳性、阴性和认知症状方面已被证明是有效的，这表明m1激活是治疗精神分裂症的合理方法。最近，选择性m1别构激动剂tbpb在多种精神分裂症的临床前模型中展示出功效。如本文所用，术语“精神分裂症或精神病”包括如dsm-w-tr中所述的那些精神障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在针对精神障碍的可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“精神分裂症或精神病”旨在包括在其他诊断来源中所述的类似障碍。5.与物质相关的障碍和成瘾行为本披露提供了用于治疗与物质相关的障碍和成瘾行为的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。特定的与物质相关的障碍和成瘾行为是持续性痴呆、持续性遗忘症、物质滥用诱导的精神病障碍或焦虑障碍；和对物质滥用的耐受性、依赖性或戒断性。第四版diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍的诊断和统计手册](dsm-iv-tr)(2000,americanpsychiatricassociation[美国精神病学协会],华盛顿特区)的文本修订提供了一种诊断工具，其包括持续性痴呆、持续性遗忘症、物质滥用诱导的精神病障碍或焦虑障碍；和对物质滥用的耐受性、依赖性或戒断性。如本文所用，术语“与物质相关障碍和成瘾行为”包括如dsm-iv-tr中所述的那些精神障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在针对精神障碍的可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“与物质相关障碍和成瘾行为”旨在包括在其他诊断来源中所述的类似障碍。6.疼痛在另一方面，本披露提供了用于治疗疼痛的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。特定的疼痛实施例是骨和关节疼痛(骨关节炎)、重复运动疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通外科手术、妇科手术)、慢性疼痛和神经疼痛。7.肥胖症和进食障碍本发明提供了一种用于与过量食物摄入相关的肥胖症或进食障碍及其相关并发症的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予有效量的本披露的化合物。肥胖症包括于第十版的internationalclassificationofdiseasesandrelatedhealthproblems[国际疾病和相关健康问题的分类](icd-10)(1992，世界卫生组织)中作为一般医学病症。第四版diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[精神障碍的诊断和统计手册](dsm-iv-tr)(2000,americanpsychiatricassociation[美国精神病学协会],华盛顿特区)的文本修订提供了一种诊断工具，其包括在影响医学病症的心理因素的存在下的肥胖症。如本文所用，术语“与过量食物摄入相关的肥胖症或进食障碍”包括icd-10和dsm-w-tr中所述的那些医学病症和障碍的治疗。本领域技术人员将认识到存在针对一般医学病症的可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，术语“与过量食物摄入相关的肥胖症或进食障碍”旨在包括在其他诊断来源中所述的类似病症和障碍。这些化合物进一步用于如下方法中，该方法用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、障碍和病症或降低其风险。这些化合物进一步与其他药剂组合用于如下方法中，该方法用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低其风险。本披露进一步涉及给予选择性m1受体调节剂用于改善认知或行为疗法上下文中的治疗结果。也就是说，在一方面，本披露涉及一种综合治疗方法，该方法包括与认知或行为疗法结合的向哺乳动物给予有效量和剂量的至少一种本披露化合物的步骤。在另一方面，给予改善了认知或行为治疗上下文中的治疗结果。与认知或行为疗法结合的给予可以是连续的或间歇的。给予不需要与疗法同时进行，并且可以在疗法之前、期间和/或之后进行。例如，可以在给予化合物之前或之后的1、2、3、4、5、6、7天内提供认知或行为疗法。作为另外的实例，可以在给予化合物之前或之后的1、2、3、或4周内提供认知或行为疗法。作为另一个实例，可以在给予的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个半衰期的时间段内，在给予之前或之后提供认知或行为疗法。b.给予方式治疗的方法可以包括给予所披露的组合物的任何数量的方式。给予方式可以包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬和软凝胶胶囊、颗粒、球粒、水性、脂质、油性或其他溶液、乳液(例如水包油乳液)、脂质体、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂、固体乳液、固体分散体或可分散的粉末。为了制备用于口服给药的药物组合物，可以将药剂与通常已知和使用的佐剂和赋形剂(例如阿拉伯树胶、滑石粉、淀粉、糖类(例如甘露糖、甲基纤维素、乳糖)、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、水性或非水性溶剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、保存剂、调味剂(例如醚油)、溶解度增强剂(例如苯甲酸苄酯或苄醇)或生物利用度增强剂(例如geluciretm)混合。在药物组合物中，药剂还可以分散在微粒(例如纳米微粒组合物)中。对于肠胃外给予，可以将药剂溶于或悬浮于生理学上可接受的稀释剂中，例如水、缓冲液、含或不含增溶剂的油、表面活性剂、分散剂或乳化剂。作为油，例如但不限于，可以使用橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。更一般地说，对于肠胃外给予，药剂可以处于水性、脂质、油性或其他种类的溶液或悬浮液的形式，或者甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给予。如本文所用，术语“肠胃外”是指给予的方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下以及关节内注射和输注。c.组合疗法在一方面，所披露的化合物可以与一种或多种其他药物组合用于如下方法中，该方法用于治疗、预防、控制、改善疾病或病症(对其而言所披露的化合物或其他药物可以具有效用)或降低其风险，其中将这些药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。此类一种或多种其他药物可以通过一种途径以及其通常使用的量与本披露的化合物同时地或依次地给予。当本披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类其他药物和所披露的化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可以包括其中所披露的化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠时间表给予的疗法。还预期，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，所披露的化合物和其他活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，这些药物组合物包括除了本披露的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。上文的组合不仅包括所披露的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括与两种或更多种其他活性化合物的组合。同样地，所披露的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善疾病或病症(对其而言本披露的化合物是有用的)或降低其风险的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过一种途径以及其通常使用的量与本披露的化合物同时地或依次地给予。当本披露的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除了所披露的化合物之外还含有此类其他药物的药物组合物是优选的。因此，这些药物组合物还包括除了本披露的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。所披露的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本披露的化合物与另一种药剂组合时，所披露的化合物与另一种药剂的重量比的范围通常为从约1000:1至约1:1000、优选从约200:1至约1:200。本披露的化合物和其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，应该使用每种活性成分的有效剂量。在此类组合中，所披露的化合物和其他活性剂可以分开给予或组合给予。此外，一种元素的给予可以在另一种或多种药剂给予之前、同时、或随后进行。因此，所披露的化合物可以单独使用或与已知在受试者适应症中有益的其他药剂或影响受体或酶的其他药物组合使用，这可以增加所披露的化合物的功效、安全性、方便性或降低所披露的化合物的不需要的副作用或毒性。主题化合物和其他药剂可以在伴随疗法中或以固定组合来共同给予。在一个实施例中，所披露的化合物可以与抗阿尔茨海默病剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、hmg-coa还原酶抑制剂、nsaid(包括布洛芬)、维生素e和抗淀粉样抗体组合使用。在另一个实施例中，主题化合物可与以下组合使用：镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑素能剂、苯并二氮卓类、巴比妥类、5ht-2拮抗剂等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米舒必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、布塔巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、利眠宁、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、地克拉莫、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝安定、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、富洒西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙咪嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、眠尔通、安眠酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、异丙酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟啦嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、及其盐，及其组合等，或者，主题化合物可以与物理方法(例如光疗法或电刺激法)结合使用。在一个实施例中，所披露的化合物可以与以下组合使用：左旋多巴(具有或不具有选择性脑外脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药(例如比哌立登(任选作为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐)，comt抑制剂(例如恩他卡朋)，moa-b抑制剂，抗氧化剂，a2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，nmda受体拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂(例如阿仑特罗、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索)。可以理解，多巴胺激动剂可以处于药学上可接受的盐的形式，例如，阿仑替莫氢溴酸盐、溴隐亭甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。在一个实施例中，所披露的化合物可以与来自吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类抗精神病药的化合物组合使用。吩噻嗪的合适的实例包括氯丙嗪、美索达嗪、甲硫达嗪、醋奋乃静、氟非那嗪、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适实例包括氯普噻吨和氨砜噻吨。二苯并氮杂的实例是氯氮平。丁酰苯的实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的实例是匹莫齐特。吲哚酮的实例是吗啉多那(indolone)。其他抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。可以理解，当与主题化合物组合使用时，抗精神病药可以处于药学上可接受的盐的形式，例如，氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪苯磺酸盐、甲硫达嗪盐酸盐、醋奋乃静马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯、三氟拉嗪盐酸盐、氨砜噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸盐和吗啉酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，主题化合物可与以下组合使用：醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟非那嗪、氟哌啶醇、左旋多巴、具有苄丝肼的左旋多巴、具有卡比多巴的左旋多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗啉多那、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、三己芬迪、甲硫达嗪、氨砜噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮组合使用。在一个实施例中，所披露的化合物可以与以下组合使用：抗抑郁剂或抗焦虑剂，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(rima)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并二氮卓类、5-ht1a激动剂或拮抗剂(尤其是5-ht1a部分激动剂)、以及促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂。具体的药剂包括：阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺：文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉吡隆、和伊沙匹隆，以及其药学上可接受的盐。通过参考以下实例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实例旨在说明而不是限制本发明的范围。5.试剂盒在一方面，本披露提供了试剂盒，这些试剂盒包含至少一个所披露的化合物或其药学上可接受的盐、和以下中的一个或多个：(a)至少一种已知增加machrm1活性的药剂；(b)至少一种已知减少machrm1活性的药剂；(c)至少一种已知治疗与胆碱能活性相关的障碍的药剂；(d)治疗与胆碱能活性相关的障碍的说明书；(e)治疗与m1受体活性相关的障碍的说明书；或(f)与认知或行为疗法结合的给予化合物的说明书。在一些实施例中，至少一种所披露的化合物和至少一种药剂是共同配制的。在一些实施例中，至少一种所披露的化合物和至少一种药剂是共同包装的。试剂盒还可以包含与其他组分共同包装、共同配制、和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药物制造商、药物经销商、医师、配药店(compoundingshop)或药剂师可以提供如下试剂盒，该试剂盒包含所披露的化合物和/或产品、以及另一种组分用于递送至患者。所披露的试剂盒可以与所披露的使用方法结合使用。试剂盒可以提供信息、说明书或两者，使用该试剂盒将为哺乳动物(特别是人类)的医学病症提供治疗。信息和说明书可以是文字、图片或这两者等的形式。除此之外或替代性地，试剂盒可以包括化合物、组合物或两者；以及关于化合物或组合物(优选具有治疗或预防哺乳动物(例如人类)的医学病症的益处)的给予的方法的信息、说明书或两者。通过参考以下实例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实例旨在说明而不是限制本发明的范围。6.实例下面的实例1-7给出了用于合成中间体(其用于合成具有式(i)的化合物)的代表性程序。实例8提供了用于完成所披露的化合物合成的代表性实验程序。实例9报道了所披露的化合物的生物活性。在400mhzamxbrukernmr光谱仪上记录所有nmr光谱。以氘代溶剂作为内标，以ppm低场的δ值报告1h化学位移。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰、bs＝宽单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、dd＝双重峰、m＝多重峰、abq＝ab四重峰)，耦合常数，积分。采用以下参数、使用agilent1200系统进行反相lcms分析，该系统由带有脱气装置的二元泵、高性能自动进样器、恒温柱室、c18柱、二极管阵列检测器(dad)和agilent6150msd组成。梯度条件为5％至95％乙腈，并且水相0.1％tfa于水中，经1.4分钟。样品在watersacquityuplcbehc18柱(1.7μm，1.0x50mm)上以0.5ml/min分离，并且柱温度和溶剂温度保持在55℃。将dad设定为从190nm扫描到300nm，并且使用的信号是220nm和254nm(两者的带宽均为4nm)。ms检测器配置有电喷雾电离源，并且通过从140扫描至700amu(步长为0.2amu、在0.13周/秒、峰宽为0.008分钟)获得低分辨率质谱。将干燥气体流量设定为在300℃每分钟13升，并且将雾化器压力设定为30psi。将毛细管针电压设定为3000v，并且将碎裂电压设定为100v。使用agilentchemstation和analyticalstudioreviewer软件进行数据采集。实例1.4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基-2h-吲唑(c)4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基-2h-吲唑(c)：将4-溴-2-氟苄基溴a(1g，3.73mmol，1当量)、1m碳酸钠溶液(10ml，10mmol，2.7当量)、2-甲基-2h-吲唑-4-硼酸频哪醇酯(b)(1.06g，4.12mmol，1.1当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(273mg，0.37mmol，0.1当量)和二甲氧基乙烷(20ml)添加到微波小瓶中。将该小瓶封盖并且加热至50℃。一小时后，将该反应经过滤、用dcm洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-60％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供1.1g(92％)的标题化合物。es-ms[m+1]+：319.2。实例2.7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(f)7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶4-氧化物(e)：在15分钟内以两克的量向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(4.2g，24.76mmol，1当量)在二氯甲烷(140ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(16g，71.39mmol，2.9当量)。18小时后，将该反应用10％nas2o3溶液淬灭、并用10％k2co3洗涤。将水层用3:1chcl3/ipa溶液(3x)进行反萃取。将有机层合并、干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法进行纯化，提供4.1g(89％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.38(d,j＝6.8hz,1h),8.19(d,j＝5.7hz,1h),7.76(d,j＝5.7hz,1h),7.58(d,j＝6.8hz,1h)；es-ms[m+1]+：186.3。7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(f)：向e(1.8g，9.7mmol，1当量)在二氯甲烷(48.5ml)中的溶液添加三甲基烷基氰化物(2.43ml，19.4mmol，2当量)。15分钟后，在15分钟的时间段内添加二甲基氨甲酰基氯(1.78ml，19.4mmol，2当量)。将该反应搅拌四小时，然后添加另外量的三甲基烷基氰化物(2.43ml，19.4mmol，2当量)和二甲基氨甲酰基氯(1.78ml，19.4mmol，2当量)。18小时后，将反应用10％k2co3淬灭、用水洗涤、并用二氯甲烷反萃取两次。将有机层合并、干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供1.47g(78％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝5.5hz,1h),8.33(s,1h),7.80(d,j＝5.5hz,1h)；es-ms[m+1]+：195.2。实例3.7-(2-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(j)7-(4-溴-2-氟苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(h)：将f(515mg，2.65mmol，1当量)、4-溴-2-氟苯酚(g)(348μl，3.18mmol，1.2当量)、碳酸钾(768mg，5.56mmol，2.1当量)和dmf(13.2ml)添加到微波小瓶中。将该小瓶封盖并在微波反应器中在150℃加热15分钟。然后将该反应用水和盐水进行稀释并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并且将水层用乙酸乙酯进行反萃取。将所有有机层合并、干燥(mgso4)、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供850mg(92％)的标题化合物。es-ms[m+1]+：349.2。7-(2-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(j)：将中间体h(100mg，0.29mmol，1当量)、1m碳酸钠溶液(716μl，0.72mmol，2.5当量)、1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(i)(54mg，0.43mmol，1.5当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(21mg，0.03mmol，0.1当量)和二甲氧基乙烷(1.42ml)添加到微波小瓶中。将该小瓶封盖并在微波反应器中在150℃加热15分钟。将该反应经过滤、用dcm洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-70％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供82mg(82％)的标题化合物。es-ms[m+1]+：351.2。实例4.7-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(l)7-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(l)：将中间体f(300mg，1.54mmol，1当量)、3-羟基-6-甲基吡啶(k)(202mg，1.85mmol，1.2当量)、碳酸钾(447mg，3.24mmol，2.1当量)和dmf(7.7ml)添加到微波小瓶中。将该小瓶封盖并在微波反应器中在150℃加热15分钟。然后将该反应用水和盐水进行稀释并且然后用乙酸乙酯进行萃取。将水层用乙酸乙酯(2x)进行反萃取。将合并的有机层干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供410mg(99.5％)的标题化合物。es-ms[m+1]+：268.2。实例5.7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(p)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(n)：将中间体f(1.1g，5.65mmol，1当量)、双(频哪醇)二硼(m)(2.87g，11.3mmol，2当量)、乙酸钾(2.77g，28.3mmol，5当量)、反式二氯双(三苯基膦)钯(ii)(199mg，0.28mmol，0.05当量)和1,4-二噁烷(30ml)添加到微波小瓶中。将该反应在80℃搅拌过夜。lcms显示反应不完全后，将该反应在100℃加热过夜。将该反应经过滤、用dcm洗涤并在真空中浓缩，以提供1.6g(99％)的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。es-ms[m+1]+：205.3。7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(p)：将中间体n(590mg，2.06mmol，1当量)、碳酸铯(2.02g，6.19mmol，3当量)、5-(溴甲基)-2-甲基-吡啶(o)(384mg，2.06mmol，1当量)、thf(7ml)和水(1ml)添加到微波小瓶中。将氮气鼓泡通过混合物五分钟，然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(227mg，0.31mmol，0.15当量)。将该小瓶封盖并且将该反应加热至100℃。将该反应经过滤、用dcm充分洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(使用0-90％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供380mg(69％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),8.35(d,j＝5.6hz,1h),7.92(s,1h),7.69(d,j＝5.6hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),4.33(s,2h),2.43(s,3h)；es-ms[m+1]+：266.2。实例6.7-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(r)7-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(q)：向l(410mg，1.53mmol，1当量)在1,4-二噁烷(7.7ml)中的溶液添加2nnaoh(2.3ml，4.60mmol，3当量)。在80℃搅拌三小时后，将该反应在真空中浓缩，以提供440mg(100％)的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。es-ms[m+1]+：286.4。7-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(r)：允许中间体q(440mg，1.54mmol，1当量)在浓hcl(5ml)中回流两小时。允许反应冷却至室温，然后使用6mnaoh中和。在真空中除去水和溶剂，并将粗材料溶于10％meoh/dcm。将未溶解的盐滤出，并将溶剂在真空中浓缩，以提供440mg(100％)的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。es-ms[m+1]+：287.2。实例7.7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(s)7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(s)：将中间体p(200mg，0.75mmol，1当量)溶于乙醇(3.8ml)。添加2nnaoh溶液(1.9ml，3.77mmol，5当量)后，将反应加热至100℃持续18小时。在真空中除去水和溶剂，并将粗材料溶于10％meoh/dcm。将未溶解的盐滤出，并将溶剂在真空中浓缩，以提供215mg(100％)的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。es-ms[m+1]+：285.4。实例8.n-((1s,2s)-2-羟基环己基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(1)n-((1s,2s)-2-羟基环己基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(1)向7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]噻吩并[3,2-b]吡啶-5-甲酸s(17mg，0.06mmol，1当量)在dmf(2ml)中的溶液添加n,n-二异丙基乙基胺(52μl，0.30mmol，5当量)。五分钟后，添加hatu(27mg，0.07mmol，1.2当量)。再过五分钟后，添加(1s,2s)-2-氨基环己醇t(8.3mg，0.07mmol，1.2当量)。完成后，将反应用水稀释并用dcm萃取两次。将有机层合并、通过相分离器并浓缩。通过反相hplc进行纯化，提供7.8mg(34％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),8.39(d,j＝8.3hz,1h),8.25(d,j＝5.7hz,1h),7.90(s,1h),7.68(d,j＝5.3hz,1h),7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.20(d,j＝7.9hz,1h),4.71(d,j＝5.3hz,1h),4.35(s,2h),3.64-3.57(m,1h),3.49-3.47(m,1h),2.44(s,3h),1.94-1.92(m,2h),1.67-1.62(m,2h),1.34-1.25(m,3h),1.15-1.08(m,1h)；es-ms[m+1]+：382.2。通过使用每种化合物旁边所示的合成程序(或类似程序)首先制备适当的合成中间体，以类似方式制备以下化合物：使用与上述相同或相似的途径以类似方式制备以下化合物。实例9.7-氯-1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(t)使用来自storz,thomas等人，synthesis[合成],2008,2,201-214的程序制备7-氯-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝3.2hz,1h),8.00(s,1h),6.84(d,j＝3.1hz,1h)；es-ms[m+1]+：178.2。在0℃，向7-氯-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(635mg，3.57mmol，1.0当量)在dmf(18ml，0.2m)中的溶液添加nah(60％分散体(在矿物油中)，215mg，5.36mmol，1.5当量)。将悬浮液搅拌15min并添加碘甲烷(334ul，5.36mmol，1.5当量)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。缓慢地添加水(约5ml)。将混合物用etoac(3x)进行萃取。将合并的提取物用盐水洗涤、干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-50％etoac/己烷)进行纯化，提供447mg(90％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝3.2hz,1h),7.95(s,1h),6.80(d,j＝3.2hz,1h),4.15(s,3h)；es-ms[m+1]+：192.2。实例10.1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(v)将化合物t(465mg，2.43mmol，1当量)、双(频哪醇)二硼(1.23g，4.85mmol，2当量)、乙酸钾(715mg，7.28mmol，3当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(178mg，0.24mmol，0.1当量)和1,4-二噁烷(16ml，0.15m)装入微波小瓶中。将反应混合物在100℃搅拌过夜。通过lcms完成后，将反应混合物经垫过滤，将其用dcm/etoac(1:1)进行冲洗。将滤液在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-60％etoac/dcm)进行纯化，以提供1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(u)(680mg，99％-被一些硼酸酯污染)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝3.3hz,1h),7.75(s,1h),6.76(d,j＝3.3hz,1h),3.99(s,3h),1.39(s,12h)；es-ms[m+1]+：202.3(硼酸)。将化合物u(190mg，0.67mmol，1当量)、碳酸铯(328mg，1.0mmol，1.5当量)、1-[4-(氯甲基)苯基]-1h-吡唑(162mg，0.84mmol，1.25当量)、thf(3.9ml)和水(0.56ml)装入微波小瓶中。将氮气鼓泡通过混合物五分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(78mg，0.1mmol，0.15当量)。将该小瓶封盖并且将该反应在100℃搅拌过夜。通过lcms完成后，将反应混合物经垫过滤，将其用dcm/etoac(1:1)进行洗涤。将滤液在真空中浓缩。使用反相hplc进行纯化，以提供作为tfa盐的标题化合物(v)(80mg，28％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),7.82-7.80(m,3h),7.73(s,1h),7.42(s,1h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),6.71(d,j＝3.1hz,1h),6.53(s,1h),4.63(s,2h),3.96(s,3h)；es-ms[m+1]+：314.4。实例11.1-甲基-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸将化合物v(70mg，0.16mmol，1当量)和浓盐酸溶液(37％，1.0ml)的混合物在100℃搅拌。2h后，将混合物在减压下浓缩，以提供作为hcl盐的标题化合物(60mg，99％)，将其不经进一步纯化使用。es-ms[m+1]+：333.2。实例12.1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-吡唑-1-基苯基)甲基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(449)向羧酸w(9.2mg，0.025mmol，1当量)在dmf(1ml)中的溶液添加n,n-二异丙基乙基胺(22μl，0.125mmol，5当量)和6-氨基-2-氧杂-螺[3.3]庚烷盐酸盐(7.9mg，0.053mmol，2.1当量)。将混合物搅拌5min，并添加hatu(20mg，0.053mmol，2.1当量)。在rt将反应混合物搅拌20min。通过反相hplc进行纯化，提供5.3mg(50％)的标题化合物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(d,j＝8.4hz,1h),8.52(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.78(s,1h),7.73(d,j＝3.0hz,1h),7.60(s,1h),7.31(d,j＝7.7hz,2h),6.70(d,j＝3.0hz,1h),6.60(s,1h),4.69(s,4h),4.56(s,2h),4.35-4.28(m,1h),4.04(s,3h),2.41-2.39(m,4h)；es-ms[m+1]+：428.2。使用与上述相同或相似的途径以类似方式制备以下化合物。实例13.7-氯-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(x)在0℃，向7-氯-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(1000mg，6.51mmol，1.0当量)在thf(33ml，0.2m)中的溶液添加nah(60％分散体(在矿物油中)，547mg，13.68mmol，2.1当量)。将悬浮液搅拌15min，并滴加碘甲烷(405ul，6.51mmol，1.0当量)。将该反应混合物在0℃搅拌1h并且将冰浴移开。16h后在rt下，缓慢地添加nh4cl(aq)(约5ml)。将混合物用etoac(3x)进行萃取。将合并的提取物用盐水洗涤、干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩，提供1100mg的标题化合物。将材料不经进一步纯化而使用。es-ms[m+1]+：168.4。实例14.7-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲腈(z)在15分钟内，向化合物x(0.800g，4.77mmol，1当量)在二氯甲烷(47.6ml，0.10m)中的溶液以小部分添加3-氯过氧苯甲酸(3.21g，14.32mmol，3.0当量)。16h后，将混合物用10％nas2o3溶液淬灭、并用10％k2co3洗涤。将水层用chcl3/ipa溶液(3:1、4x)进行萃取。将有机层合并、干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-100％89/10/1dcm/meoh/nh4oh以及dcm)，得到455mg(52％)的7-氯-1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶4-氧化物(y)。es-ms[m+1]+：184.2。向化合物y(455mg，2.48mmol，1当量)在二氯甲烷(12.4ml，0.2m)中的溶液添加三甲基烷基氰化物(0.62ml，4.96mmol，2当量)。15分钟后，在15分钟的时间段内添加二甲基氨甲酰氯(0.45ml，4.96mmol，2当量)。将反应搅拌四小时，然后以如上类似的方式添加另外量的三甲基烷基氰化物(0.62ml，4.96mmol，2当量)和二甲基氨甲酰氯(0.45ml，4.96mmol，2.0当量)。18小时后，将反应用10％k2co3淬灭、用水洗涤、并用二氯甲烷反萃取两次。将有机层合并、干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-40％etoac/己烷)进行纯化，提供280mg(59％)的标题化合物z。es-ms[m+1]+：193.3。实例15.1-甲基-7-(4-(噻唑-4-基)苄基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲腈(bb)将化合物z(275mg，1.43mmol，1当量)、双(频哪醇)二硼(725mg，2.86mmol，2当量)、乙酸钾(700mg，7.14mmol，5当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(50mg，0.07mmol，0.05当量)和1,4-二噁烷(7.1ml，0.20m)装入微波小瓶中。将该反应混合物加热至100℃。16h后，并且lcms确认完全转化后，将反应混合物经垫过滤、用dcm/etoac(1:1)冲洗。将滤液在真空中浓缩，以提供1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲腈(aa)(400mg，98％)。将材料不经进一步纯化而使用。es-ms[m+1]+：203.3(硼酸)。将化合物aa(200mg，0.70mmol，1当量)、碳酸铯(688mg，2.1mmol，3.0当量)、4-[4-(氯甲基)苯基]噻唑盐酸盐(173mg，0.70mmol，1.0当量)、thf(7.0ml)和水(1.0ml)装入微波小瓶中。将氮气鼓泡通过混合物五分钟。[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(77mg，0.106mmol，0.15当量)。将该小瓶封盖并且将该反应在100℃搅拌过夜。通过lcms完成后，将反应混合物经垫过滤，将其用etoac进行洗涤。将滤液在真空中浓缩。使用硅胶正相(0-100％etoac/己烷)进行纯化，以提供标题化合物bb(230mg，99％，～85％纯度@254nm)。es-ms[m+1]+：332.2。实例16.1-甲基-7-(4-(噻唑-4-基)苄基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酸(cc)将化合物bb(230mg，0.69mmol，1当量)和浓盐酸溶液(37％，4.0ml)的混合物在100℃搅拌。1h后，lcms确认完全转化。将混合物在减压下浓缩。将粗残余物不经进一步纯化而使用。es-ms[m+1]+：351.2。实例17.1-甲基-n-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-[(4-噻唑-4-基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-甲酰胺(489)向羧酸(cc)(10mg，0.029mmol，1当量)在dmf(1.0ml)中的溶液添加n,n-二异丙基乙基胺(25μl，0.143mmol，5.0当量)和2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(5.1mg，0.034mmol，1.2当量)。将混合物搅拌5min，并添加hatu(13.0mg，0.034mmol，1.2当量)。在rt将反应混合物搅拌20min。通过反相hplc(30％-60％乙腈:水w/0.1％tfa)进行纯化，提供7.6mg(60％)的标题化合物。es-ms[m+1]+：446.3。使用与上述相同或相似的途径以类似方式制备以下化合物。实例18.生物学活性a.表达毒蕈碱型乙酰胆碱受体的细胞系稳定表达大鼠(r)m1的中国仓鼠卵巢(cho-k1)细胞购自美国模式培养物集存库(americantypeculturecollection)，并按照其指定的方案进行培养。先前描述了稳定表达人类(h)m2、hm3和hm5的cho细胞(levey等人，1991)；hm1和hm4cdnas购自密苏里科技资源(missouris&tcdnaresource)；rm4cdna通过t.i.bonner(nationalinstitutesofhealth[国立卫生研究院],贝塞斯达,马里兰州)提供。将rm2和rm3从大鼠脑cdna文库克隆并验证序列。使用lipofectamine2000将hm1、rm2、rm3、hm4、和rm4cdna用于稳定转染购自美国模式培养物集存库的cho-k1细胞。为了制备稳定的rm2、hm2、rm3、hm4和rm4细胞系用于钙动员测定，也将这些细胞用嵌合g蛋白(gqi5)(由b.r.conklin,universityofcalifornia[加利福尼亚大学],圣地亚哥)使用lipofectamine2000进行稳定转染。rm1、hm1、rm3、hm3、rm5、和hm5细胞在含有10％热灭活的胎牛血清(fbs)、20mmhepes和50μg/mlg418硫酸盐的ham'sf-12培养基中生长。rm2-gqi5、hm2-gqi5和hm4-gqi5细胞在还含有500μg/ml潮霉素b的相同培养基中生长。稳定的rm4-gqi5细胞在含有10％热灭活的fbs、20mmhepes、400μg/mlg418硫酸盐和500μg/ml潮霉素b的dmem中生长。b.毒蕈碱型乙酰胆碱受体活性的基于细胞的功能测定对于激动剂诱发的细胞内钙增加的高通量测量，在griner384孔黑壁组织培养(tc)处理的透明底板(vwr)中以15,000个细胞/20μl/孔，将稳定表达毒蕈碱型受体的cho-k1细胞铺板于缺乏g418和潮霉素的生长培养基中。在37℃和5％co2，将细胞孵育过夜。第二天，使用elx405(伯腾公司(biotek))洗涤细胞，其中进行测定缓冲液的四次洗涤(80μl)，然后抽吸至20μl。然后，将20μl的16μmfluo-4/乙酰氧甲基酯(英杰公司(invitrogen)，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)(作为dmso中的2.3mm原料制备并以1:1比率与10％(w/v)pluronicf-127混合，并且稀释于测定缓冲液中)添加到孔，并将细胞板在37℃和5％co2孵育50min。通过用elx405(测定缓冲液的四次80μl洗涤)洗涤来除去染料，然后抽吸至20μl。使用bravo液体处理器(安捷伦(agilent))，将化合物主板以11点crc格式(1:3稀释)设置到在100％dmso中，起始浓度为10mm。然后使用echo回声板重组器(echoacousticplatereformatter)(labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚州)将测试化合物crc转移至子板(240nl)，然后使用thermofishercombi(thermofisherscientific(赛默飞世尔科技)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)将测试缓冲液(40μl)稀释至2×原料中。使用功能药物筛选系统(fdss)6000(滨松公司(hamamatsucorporation)，东京，日本)将钙通量测量为荧光静态比率的增加。使用fdss6000的自动化系统在4s至300s方案处将化合物应用于细胞(20μl，2x)，并在1hz收集数据。在144s到300s方案，添加10μl的ec20浓度的毒蕈碱型受体激动剂乙酰胆碱(5x)，然后添加12μl的ec80浓度在230s时间点(5x)的乙酰胆碱。将激动剂活性分析为化合物添加后钙动员的浓度依赖性增加。将正向别构调节剂活性分析为ec20乙酰胆碱应答的浓度依赖性增加。将拮抗剂活性分析为ec80乙酰胆碱应答的浓度依赖性降低。使用用于excel(微软公司，雷德蒙德，华盛顿)或prism(图形软件公司(graphpadsoftware,inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚州)的xlfit曲线拟合软件(idbs公司，布里奇沃特，新泽西州)中的四参数逻辑方程生成浓度-应答曲线。上述测定也以第二方式操作，其中在建立荧光基线约3秒后将适当固定浓度的本发明的化合物添加到细胞中，并测量在这些细胞中的应答。140s后，添加适当浓度的激动剂，并再读取读数106s。如上所述降低数据，并且通过非线性曲线拟合确定在测试化合物的存在下的激动剂的ec50值。随着本发明的化合物浓度的增加(激动剂浓度-应答曲线的向左移动)，激动剂的ec50值的降低表明在给定浓度的本发明的化合物下毒蕈碱型正向别构调节的程度。随着本发明的化合物浓度的增加(激动剂浓度-应答曲线的向右移动)，激动剂的ec50值的增加表明在给定浓度的本发明的化合物下毒蕈碱型拮抗作用的程度。第二方式还表明本发明的化合物是否也影响毒蕈碱型受体对激动剂的最大应答。c.生物活性数据的结果和讨论如上所述在基于machrm1细胞的功能测定中确定活性(ec50)，并且数据显示于表1中。表1中的数据展示，所披露的化合物是machrm1的正向别构调节剂，并且对一种或多种machrm1受体显示出高亲和力。此外，表1中的化合物针对m2-m5具有至少10倍选择性。表1.表2中提供了另外的化合物的数据。表2.应理解以上具体实施方式和随附实例仅是说明性的，并且不应视为对本发明范围的限制，该范围仅由随附权利要求和它们的等效物限定。所披露的实施例的各种变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行此类变化和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、配制品或使用方法有关的那些变化和修改。当前第1页12当前第1页12