DDX3抑制剂作为抗增殖剂的用途的制作方法

本发明涉及具有ddx3抑制活性的化合物及其作为抗过度增殖剂的用途。
背景技术：
：细胞atp酶/rna解旋酶x连锁的dead-box多肽3(ddx3)是一种参与多种生物功能的人类蛋白质，如rna代谢(转录，剪接，mrna核-细胞质输出，翻译)，核糖体生物发生，细胞周期调控，凋亡，wnt-β-联蛋白信号传导和抗病毒先天免疫信号通路。在此基础上，ddx3可能成为开发针对病毒和肿瘤疾病的新药的有意义目标。ddx3在抗病毒治疗中的作用在过去几年中已被广泛研究，特别是其在抗hiv和抗hcv感染中的作用。设计用于抑制ddx3的atp酶活性的第一个小分子(fe15，ki＝5.4μm)已由maga等人在2008年鉴定。有趣的是，fe15抑制了mt4细胞中hiv-1(iiib)的复制，ec50为86.7μm，没有显示出细胞毒性(在molt-4t淋巴细胞中cc50>200μm)。同年，yedavalli等人通过对已知ntp酶/解旋酶抑制剂文库的生物学筛选，将环扩展的核苷ren鉴定为ddx3配体。ren衍生物能够抑制ddx3的atp依赖性活性并抑制t细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞中的hiv-1复制。在2011年，fe15的命中优化方案导致鉴定出第二代ddx3抑制剂，其具有改善的活性谱(例如fe109显示ki为0.2μm)。此外，使用三嗪支架鉴定了其他抑制剂，其中最好的一种是fe87，其在ddx3上显示出0.1μm的ki，在抑制感染hiv的外周血单核细胞(pbmc)的病毒载量时的ec50值为2.0μm，hela细胞中的细胞毒性为20μm的(选择性指数＝10)。然而，即使在体外实验中发现了某种程度的选择性，这种atp模拟物的主要缺点可能是体内选择性低，schütz等人最近提出了打开rna结合位点的一般机制。该观察结果与解旋酶活性必需的保守残基的存在相结合，表明能够靶向该位点的抑制剂可以将ddx3解旋酶锁定在催化失活的构象中。在此基础上，2012年发现了第一批专门针对ddx3rna结合位点设计的hiv-1复制抑制剂。其中，ei01d在抑制病毒载量方面表现出最佳活性值，抑制感染hiv的pbmc的病毒载量的ec50为10μm。2015年，fazi等人开发了一个闭合构象的hddx3模型，它可以结合病毒rna。通过基于结构的虚拟筛选方案，作者鉴定了化合物14，其ic50为0.36μm。2015年，venu及其同事发现了一种名为rk-33的新型ren类似物作为抗癌治疗剂(对前列腺癌，肺癌和乳腺癌具有活性)。已经报道了几种具有多种抗癌活性的rk-33类似物。同时botlagunta等人证明了酮咯酸盐能够抑制ddx3活性并在临床前口腔癌模型中研究该化合物。rna解旋酶的ddx3家族dead-box解旋酶涉及rna代谢的所有方面。它们的作用被认为是rna的解旋，即二级结构基序的去除，短rna-rna相互作用的解旋以及rna结合蛋白的去除(yang等，2006)，ddx3是含有表征rna解旋酶超家族成员的所有九个保守基序的atp酶/rna解旋酶，包括同源的asp-glu-ala-asp(d-e-a-d)基序，在结构上保守的核心元件内形成两个reca样结构域。保守的解旋酶基序参与atp结合，atp酶活性，rna底物结合和解旋(linder等，2004)。ddx3的晶体结构显示这些保守基序存在于通过短柔性接头连接的两个亚结构域中。ddx3在其n末端含有核输出信号(nes)。氨基末端结构域1含有atp结合基序q，i(walkera)和ii(walkerb)，以及rna结合基序ia，ib和基序iii。可以协调atp酶和解旋活性的rna结合基序iv，v和基序vi存在于羧基末端结构域2中。ddx3的细胞作用ddx3参与不同的细胞代谢途径。最近的证据表明，ddx3参与mrna核输出，与其他两种穿梭蛋白crm1和tap相关。提出的机制是ddx3结合细胞核中的mrna和tap，随后有助于促进mrnp输出到细胞质。与crm1的相互作用似乎仅对于未剪接或不完全剪接的hivrna的输出很重要(kohlera等人，2007)。ddx3与翻译起始因子eif4e，eif4a，eif4g，pabp和eif3相互作用。最近marsden及其同事证明了ddx3在增强其5'-utr内携带特定结构特征的细胞和病毒mrna特定子集的翻译中的作用。这些rna结构必须紧邻帽结构定位，以通过ddx3展开，以制备用于核糖体结合的mrna。ddx3和转录调控ddx3下调e-钙粘着蛋白(botlagunta等人，2008)并通过与它们各自的启动子相互作用来刺激干扰素(ifn)和p21表达(schroder等人，2008)。ddx3对ifn启动子的影响与其atp酶活性或解旋功能无关，而atp酶功能是p21启动子刺激所必需的。细胞增殖ddx3具有多种细胞活性，似乎参与细胞周期进程，细胞凋亡，缺氧。一些出版物强调了ddx3作为癌基因和癌抑制因子的潜在作用，不幸的是，它的确切作用实际上是未知的。ddx3的敲除以及癌基因v-ras的过表达导致过早的s期进入并增强了鼠成纤维细胞nih3t3细胞的细胞转化表型(chang等人，2006)。botlagunta及其同事发现ddx3水平升高与乳腺癌细胞系的侵袭性表型相关。正如xie及其同事所研究的，ddx3在多种乳腺癌细胞系中过表达，其表达水平与细胞侵袭性直接相关。另外bol等人发现shddx3对ddx3的敲低导致细胞周期改变，并导致g1期停滞。chenn等人最近的一项研究阐明，ddx3在诸如成神经管细胞瘤的wnt型肿瘤中的作用。详细地，他们发现在各种细胞系中小干扰rna介导的ddx3敲低增加了细胞-细胞粘附，但降低了细胞-细胞外基质粘附。此外，ddx3耗尽在伤口愈合测定中抑制细胞运动和受损的定向迁移。ddx3敲低降低了rac1和β-联蛋白的水平，并因此下调了几种β-联蛋白靶基因的表达。此外，sun和同事证明，ddx3可能通过促进转录因子snail水平的增加来促进癌症进展，该因子导致包括胶质母细胞瘤和前列腺癌在内的多种癌症的进展。如wilky等人所证明的，ddx3也参与了尤文肉瘤的进展。他们发现ddx3在许多人肉瘤亚型中高表达，并且ddx3的敲低抑制了尤文肉瘤细胞中的致癌活性。bol等人研究了ddx3在肺癌和结直肠癌中的作用，分析了ddx3的表达，发现小分子rk-33在临床前体内研究中具有活性。ddx3在hcc中的作用仍在争论中。发现ddx3表达在源自乙型肝炎病毒(hbv)感染的患者的hcc细胞中下调(chao等人，2006)。相反，huang发现代表性hcc样品组的大多数(64％)中ddx3mrna水平升高。因此，ddx3是作为致癌基因还是肿瘤抑制因子仍然存在争议。rnai介导的对hek293和pbmc细胞中ddx3表达的抑制始终未能揭示对细胞增殖或活力的任何有害影响。这些结果表明ddx3在细胞增殖中的功能要么不是必需的，要么它们仅在细胞代谢改变的情况下发生，例如肿瘤转化或病毒感染。wnt/β联蛋白信号传导wnt信号通路涉及其在癌发生和胚胎发育中的作用。规范的wnt通路负责β联蛋白在细胞质中的积累及其随后易位到细胞核中，其中蛋白质充当转录共激活因子。2013年，cruciat等人发现ddx3-ck1ε结合刺激ck1ε磷酸化，随后激活β-联蛋白。最近的一篇论文(chen等人，2014)研究了ddx3在调节轴rac1-wnt/β联蛋白中的作用。ddx3对rac-1mrna翻译的上调增加了β-联蛋白信号传导并导致细胞骨架重塑。缺氧缺氧是许多不同肿瘤的特征，并且在癌症进展和对治疗的抗性中发挥了核心作用。血管生成代表了低氧浓度的适应性机制，并且它由转录因子hif-1诱导。2011年botlagunta等人报道，ddx3是一种缺氧诱导基因，事实上hif-1α与ddx3启动子结合并增强ddx3的表达。2013年，bol及其同事观察到ddx3表达与hif-1α相关蛋白的相关性。细胞周期调节ddx3参与细胞周期进程。fukumura及其同事报道，在ddx3敲低细胞中，g1期至s期的转变受阻。这种效应是由lai等人先前观察到的细胞周期蛋白e1mrna翻译的翻译引起的。2006年chao等人报道了不同的结果，事实上ddx3抑制细胞周期蛋白d1并导致细胞周期停滞。此外，ddx3似乎参与p53-p21调节，负责减少细胞周期进程(lee等人)。凋亡ddx3还能够抑制凋亡信号传导。sun等人据报道，ddx3通过与死亡受体gsk3和ciap-1形成复合物而发挥抗凋亡蛋白的作用。相比之下，chang和同事报道，ddx3的缺失增强细胞增殖和减少细胞凋亡，以及ddx3的p53失活通过mdm2/slug/e-钙粘蛋白途径导致肿瘤恶性肿瘤(wu等人，2014)。技术实现要素：本发明提供了一类新的能够通过抑制细胞蛋白ddx3即dna/rna解旋(解旋酶)的酶功能来治疗过度增殖性疾病的化合物。本发明的化合物(式i和ii)显示出在体外选择性抑制ddx3的酶活性的能力。它们特别适用于治疗癌症，更具体地用于治疗乳腺癌；人宫颈癌；人胶质母细胞瘤；人前列腺腺癌；人神经母细胞瘤；人类肝母细胞瘤；睾丸癌；口腔癌；肺癌；结直肠癌；多形性胶质母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肌肉横纹肌肉瘤，骨肉瘤。本发明提供下式化合物：或或其盐、溶剂化物、立体异构体，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病式中x和y各自独立地是c或n；a是未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基，其中芳基或杂芳基上的一个或多个取代基独立地选自：未取代或取代的c1-c6烷基，未取代或取代的c2-c6烯基，未取代或取代的c2-c6炔基，卤代烷基，卤素，ora，sra，s(＝o)(＝o)-ra，so2nhra，coorb，oc(o)rb，c(o)rb，nrarb，op(o)(ora)2，nhc(o)ra，coonrarb，os或或其中c1-c6烷基或c2-c6烯基或c2-c6炔基上的一个或多个取代基独立地选自：ora，coorb，oc(o)rb，c(o)rb，nrarb，op(o)(ora)2，nhc(o)ra，nhc(o)ora，coonrarb，sra，s(＝o)(＝o)-ra，so2nhra；r1，r2，r3，r4，r6，r7和r10各自独立地选自：h，卤素，烷氧基，c1-c6烷基，卤代烷基，ora，sra，s(＝o)(＝o)-ra，so2nhra，coorb，oc(o)rb，nrarb，op(o)(ora)2，nhc(o)ra，coonrarb，no2，cn；z是选自以下的杂芳基：或或或或或或或或或或或或其中r5是h，未取代或取代的c1-c10烷基，未取代或取代的苯基，其中c1-c10烷基上的一个或多个取代基独立地选自：卤素，ora，coorb，oc(o)rb，nrarb，op(o)(ora)2，oc(o)nrarb，c(o)rb，nhc(o)ora，nhc(o)ra，coonrarb，oc(o)chchrc，或或或ra和rb各自独立地选自：h，取代或未取代的c1-c6烷基，c1-c6环烷基，未取代或取代的芳烷基，卤代烷基，或者ra和rb与它们连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和的环，任选地含有一个或多个独立地选自n、s和o的另外的杂原子，所述环任选地被一个、两个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素，c1-c6烷基，卤代烷基，oh，烷氧基；rc是取代或未取代的苯基，1,3苯并间二氧杂环戊烯基，其中苯基上的一个或多个取代基独立地选自：卤素，卤代烷基，烷氧基，c1-c3烷基，或oh；其中苯基上的一个或多个取代基独立地选自：卤素，卤代烷基，烷氧基，c1-c3烷基，oh；r8和r9各自独立地选自：h，卤素，烷氧基，cooh，硝基，并且r8和r9中至少一个是选自以下的杂芳基：或或或或或或或或或或或或前提是所述化合物不是以下化合物：和优选地，x和y是c。优选地，a是取代的芳基。优选地，取代基的芳基是苯基。优选地，苯基被一个、两个或更多个独立地选自以下的基团取代：甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh、ome。优选地，a是未取代或取代的杂芳基。优选地，所述取代的杂芳基是吡啶基或异喹啉基。优选地，x和y是c，a是未取代或取代的杂芳基，优选杂芳基为吡啶基或异喹啉基，优选吡啶基或异喹啉基被一个、两个或多个独立地选自以下的基团取代：甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh、ome。优选地，ra和rb与它们连接的氮一起形成含有一个或多个独立地选自n和o的另外的杂原子的6元饱和环，该环选自被一个、两个或更多个独立地选自以下的基团任选取代的吗啉基或哌嗪基：c1-c6烷基、卤代烷基、oh、烷氧基。更优选地，z选自：或或或或在优选的实施方案中，本发明的化合物具有式i，其中z选自：或或或或r5是丁基，叔丁基，甲基，乙基，异戊基，正己基，苯基，ch2oh,ch2ch2oh,ch2ch2och3,ch2och2ch3,chohch(ch3)(ch2ch2ch3),ch2ch2cooh,ch2ch2ch2n(ch3)2,ch2nrarb,ch2ch2nrarb,ch2ch2ch2nrarb,ch2ch2n(ch3)ch2c6h5,ch2ch2op(o)(och3)2,ch2ch2oc(o)chch-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基),ch2ch2oc(o)ch2ch(ch3)2,c4f9,ch2ch2ch2f或chfch(ch3)(ch2ch2ch3)或ra和rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的6元饱和环：-吗啉基-哌嗪基，任选地被一个、两个或更多个独立地选自c1-c6烷基、卤代烷基、oh、烷氧基的基团取代。优选地，本发明的化合物具有式i，其中z选自：或或或或a是苯基，吡啶基或异喹啉基，优选各自独立地被一个、两个或更多个独立地选自以下的基团取代：甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome，r5是丁基，叔丁基，甲基，乙基，异戊基，正己基，苯基，ch2oh,ch2ch2oh,ch2ch2och3,ch2och2ch3,chohch(ch3)(ch2ch2ch3),ch2ch2cooh,ch2ch2ch2n(ch3)2,ch2nrarb,ch2ch2nrarb,ch2ch2ch2nrarb,ch2ch2n(ch3)ch2c6h5,ch2ch2op(o)(och3)2,ch2ch2oc(o)chch-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基),ch2ch2oc(o)ch2ch(ch3)2,c4f9,ch2ch2ch2f,chfch(ch3)(ch2ch2ch3),或ra和rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的6元饱和环：-吗啉基-哌嗪基，任选地被一个、两个或更多个独立地选自c1-c6烷基、卤代烷基、oh、烷氧基的基团取代，x和y是c,r1,r3,r4是h,r2是h、f或ome。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：或或或,并且r8或r9中的另一个是h。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：或并且r8或r9中的另一个是h，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：或并且r8或r9中的另一个是h，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代，r5是h、丁基、异戊基或ch2och2ch3，x和y是c，r6,r7和r10是h。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：或并且r8或r9中的另一个是h，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代，r5是h、丁基、异戊基或ch2och2ch3，x和y是c，r6,r7和r10是h。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：并且r8或r9中的另一个是h，a是异喹啉基，r5是h、丁基、异戊基或ch2och2ch3，x和y是c，r6,r7和r10是h。优选地，本发明的化合物具有式ii，其中r8或r9之一选自：并且r8或r9中的另一个是h，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代，r5是h，x和y是c，r6,r7和r10是h。在一个优选的实施方案中，用于医学用途的本发明化合物具有式ii，其中r8和r9各自独立地选自：h,卤素，烷氧基，cooh,并且r8或r9中至少一个是硝基或选自以下的杂芳基：或或或或或或或优选地，用于医学用途的本发明化合物具有式ii，其中r8和r9之一是硝基。优选地，用于医学用途的本发明化合物具有式ii，其中r8是硝基且r9是h，或者r8是h且r9是硝基，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代。优选地，用于医学用途的本发明化合物具有式ii，其中r8是硝基且r9是h，或者r8是h且r9是硝基，a是苯基，优选被甲基、异丙基、cf3、f、cl、oh或ome取代，x和y是c，r6,r7和r10是h。优选地，所述化合物选自：或其盐、溶剂化物、立体异构体。更优选地，所述化合物选自：和或其盐、溶剂化物、立体异构体。本发明还提供了下式的化合物：或其盐、溶剂化物、立体异构体，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病。优选地，过度增殖性疾病是癌症。更优选地，癌症选自：乳腺癌，前列腺癌，肺癌，成胶质细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤，肾癌，口腔癌，结肠直肠癌，神经母细胞瘤，成神经管细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肌肉横纹肌肉瘤，骨肉瘤，尤文肉瘤，宫颈癌，脑桥肿瘤，肝癌，视网膜母细胞瘤，肝母细胞瘤，胆囊癌，黑色素瘤，肉瘤和白血病。仍优选地，癌症是原发性癌症或转移性癌症。术语白血病包括任何形式的白血病：急性淋巴细胞白血病(all)，急性髓性白血病(aml)，慢性淋巴细胞白血病(cll)和慢性髓性白血病(cml)。优选地，癌症是原发性癌症或转移性癌症。优选地，癌症对已知的抗肿瘤剂具有抗性。优选地，该化合物与另外的抗过度增殖治疗和/或治疗剂一起使用。优选地，所述另外的抗过度增殖治疗选自：放射疗法和化学疗法。优选地，化学疗法选自：促凋亡剂，单克隆抗体，白细胞介素或干扰素。优选地，所述另外的治疗剂选自：抗疼痛剂，止吐剂(例如阿瑞吡坦，福沙吡坦，多拉司琼，格拉司琼，昂丹司琼，帕洛诺司琼，托烷司琼或雷莫司琼，地塞米松)。本发明还提供了药物组合物，其包含如上定义的化合物和药学上可接受的赋形剂，用于治疗和/或预防过度增殖性疾病。优选地，药物组合物还包含治疗剂，例如如上所定义的治疗剂。此外，药物组合物可以与抗过度增殖治疗如放射疗法组合。优选地，过度增殖性疾病由ddx3调节。术语“过度增殖性疾病”或“过度增殖性病症”是指或描述以不受控制或失调的细胞增殖，侵入周围组织的不适当能力和/或在异位部位建立新生长的能力为特征的细胞病症，包括癌症和诸如肿瘤和增生的其他疾病。癌症和肿瘤是过度增殖性疾病的具体例子。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。癌症的实例包括但不限于：上皮细胞癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，脑癌(例如脑桥肿瘤，成胶质细胞瘤，成神经细胞瘤)，血癌，癌，淋巴瘤，胚细胞瘤，肉瘤和白血病。这类癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，肺腺癌，肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃肠癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，宫颈癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，结肠癌，结直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，肝癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌及各种各种类型的头颈癌。如本文所用的术语“肿瘤”是指由良性(非癌性)或恶性(癌性)过度细胞生长或增殖引起的任何组织块。优选地，过度增殖性疾病是癌症。优选地，癌症或过度增殖性疾病选自：乳腺癌，前列腺癌，肺癌，成胶质细胞瘤，肾癌，口腔癌，结肠直肠癌，神经母细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，尤文肉瘤，宫颈癌，脑桥肿瘤，肝癌，视网膜母细胞瘤，肝母细胞瘤，胆囊癌，黑色素瘤，肉瘤和白血病。在本发明中：术语“取代的”是指独立地在至少一个碳原子、氮原子或其他原子上可以独立地被取代基取代的的具有任何氢原子的特定的基团或部分。术语“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴或碘。术语“烷基”是指直链或支链烃链基团，仅由碳和氢原子组成。所述烷基的合适实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十六烷基，二十烷基等。术语“c1-c10烷基”是指具有1-10个碳原子的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。c1-10烷基的合适实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基。术语“c1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。c1-6烷基的合适实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基。术语“c1-c3烷基”是指具有1-3个碳原子的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。c1-3烷基的合适实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基。术语“c2-c6烯基”是指具有2-6个碳原子的仅由碳和氢原子组成的含有至少一个碳-碳双键的直链或支链不饱和烃链基团。c2-c6烯基的合适实例但不限于：乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丁基，戊烯基，异戊烯基，己烯基(esenyl)等。术语“c2-c6炔基”是指具有2-6个碳原子的仅由碳和氢原子组成的含有至少一个碳-碳三键的直链或支链不饱和烃链基团。c2-c6炔基的合适实例但不限于：乙炔基，丙炔基等。术语“卤代烷基”是直链或支链烷基，其中碳原子上的至少一个氢原子被卤素取代，烷基如上文所定义。“卤代烷基”基团可任选被取代。优选地，卤代烷基上的一个或多个取代基独立地选自：未取代或未取代的c1-c6烷基，ora,coorb,oc(o)rb,c(o)rb,nrarb,op(o)(ora)2,nhc(o)ra,nhc(o)ora,coonrarb,sra,s(＝o)(＝o)-ra,so2nhra,cn,no2。最优选地，所述一个或多个取代基是甲基。“卤代烷基”优选为直链或支链c1-c10卤代烷基，更优选为c1-c8卤代烷基，更优选为直链或支链c1-c6卤代烷基，还优选为直链或支链c1-c4卤代烷基，或c1-c2卤代烷基，特别是chfch(ch3)(ch2ch2ch3),ch2ch2ch2f,c4f9,cf3,chf2,ch2f。术语“c1-c10卤代烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中碳原子上的至少一个氢被卤素取代，烷基如上文所定义。类似的定义适用于分别具有1至8个，1至6个，1至4个或1至2个碳原子的c1-c8卤代烷基，c1-c6卤代烷基，c1-c4卤代烷基和c1-c4卤代烷基。术语“烷氧基”表示具有通式-or的有机单元，其中r是脂族基。烷氧基可以是例如甲氧基和乙氧基。烷氧基的合适实例包括但不限于丙氧基，异丙氧基，异丁氧基和叔丁氧基。术语“芳基”表示分别为6,9或10个原子的单环或双环芳环系统，这种芳基的合适实例是苯基，茚基，茚满基和萘基。术语“芳烷基”表示通过用芳基取代一个或多个氢原子而衍生自烷基的任何单价基团，其中芳基如上文所定义。这种芳烷基的合适实例是苄基。“芳烷基取代的基团”是指独立地每个碳原子上的任何氢原子可以独立地被取代基取代，取代基的合适实例包括但不限于f,cl,br,cf3,o-c1-c6烷基，c1-c6烷基，oh，coc1-c6烷基，cooc1-c6烷基。术语“杂芳基”是指包含碳原子、氢原子和一个或多个，优选1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环或多环5-12元芳环。杂芳基的说明性实例包括但不限于：吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噁唑基，噁唑基，吲唑基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基等。本发明化合物的盐也包括在本发明的范围内。由于它们在医药中的潜在用途，式i和ii化合物的盐优选是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)，或者用有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、水杨酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或萘磺酸)使式i和ii的化合物成盐获得的常规非毒性盐。有关合适药用盐的综述，请参阅(32)。此外，药学上可接受的碱加成盐可以与合适的无机或有机碱形成，例如三乙胺，乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，氢氧化铵，吡啶。如本文所用，术语“无机碱”具有本领域普通技术人员所理解的普通含义，并且广泛地指可用作质子受体的无机化合物。如本文所用，术语“有机碱”也具有本领域普通技术人员所理解的普通含义，并且广义上是指可用作质子受体的有机化合物。其它合适的药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐，钾盐，钙盐或镁盐；特别是可以存在于式i和ii化合物中的一种或多种羧酸部分的药学上可接受的盐。不是药学上可接受的其他盐，例如三氟乙酸盐，对于制备本发明的化合物也是有用的，这些形成了本发明的其他方面。本发明包括式i和ii的化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。此外，式i和ii的化合物可以是非溶剂合物或者是与药学上可接受的溶剂如水，etoh等形成溶剂合物。某些式i和ii的化合物可以是立体异构体形式(例如，它们可以含有一个或多个不对称碳原子)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还涵盖了以具有其异构体的混合物的式i和ii表示的化合物的个体异构体，其中反转一个或多个手性中心。可以使用制备型hplc使用具有手性固定相的柱分离外消旋混合物以得到它们各自的对映体，或者使用本领域技术人员已知的方法将其拆分以产生单独的对映体。此外，可拆分手性中间体化合物并用于制备单独的对映体。本发明的化合物或式i和ii化合物的溶剂化物/水合物或盐可以以一种或多种多晶形式存在。本发明扩展到所有这些形式，无论是纯多晶形式还是与任何其他材料混合时，例如另一种多晶形式。式i和ii化合物可以两性离子形式存在。同样地，应理解式i和ii的化合物可以以不同于式中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明的范围内。本领域技术人员应理解，可在最终脱保护阶段之前制备的本发明化合物的某些受保护衍生物可能不具有本身的药理学活性，但在某些情况下，可口服或肠胃外给予并在这之后在体内代谢以形成第一方面定义的具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可被称为“前药”。在第一方面中定义的化合物的所有受保护的衍生物和前药都包括在本发明的范围内。用于本发明化合物的合适前药的实例描述于《今日药物》(drugoftoday)，第19卷，第9期，1983，第499-538页，《化学话题》(topicsinchemistry)，第31章，第306-316页，《前药设计》(“designofprodrugs”)，h.bundgaard，elsevier，1985，第1章(该文献的公开内容在此引入作为参考)。本领域技术人员将进一步理解，如果第一方面定义的化合物内存在这种官能团，本领域技术人员称为“前体部分”、由h.bundgaard在《前药设计》(“designofprodrugs”)(该文献的公开内容)中描述的某些部分可以置于合适的官能团上。本发明还包括本发明化合物所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被与天然条件下通常所发现原子的原子编号相同、但原子量不同的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的例子包括例如：2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f和36cl。某些同位素变体，如掺有放射性同位素如3h或14c，可用于药物和/或底物的组织分布研究。并且，用同位素如2h取代可以提供更大代谢稳定性带来的某些治疗优势。本发明化合物的同位素变体可以通过常规技术一般地制备，例如采用合适的反应试剂的同位素变体通过示例性方法或者实施例中描述的制备过程制备。本发明的药物组合物可以包含至少两种本发明化合物或其药学上可接受的盐和合适的赋形剂和/或稀释剂的组合，并且还可以与用于治疗癌症的批准药物的药物组合物联合给药作为组合多药物癌症治疗的一部分。在本发明中，本发明化合物或其盐可以作为纯制剂或作为药物制剂给药，即适用于肠胃外、口服或直肠给药。每种所述制剂可含有适合所选的药物形式的赋形剂和/或填充剂和/或添加剂和/或粘合剂，包衣和/或悬浮剂和/或乳化剂、防腐剂和/或控制释放试剂。本发明的另一个目的是抑制人dead-boxrna解旋酶ddx3的方法，包括使本发明化合物或如上定义的组合物与人ddx3接触，从而抑制ddx3的活性。本发明的另一个目的是治疗过度增殖性疾病，优选细胞癌症的方法，包括使细胞与本发明的化合物或组合物接触。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂。药物组合物可以基于治疗需要进行选择。这些组合物可以通过掺混制备并且适当地调配成口服或胃肠外给药，这样，可以片剂、胶囊、口服制剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、注射剂或可滴注的液体溶液、混悬剂、栓剂、吸入制剂的形式。口服给予的片剂和胶囊通常以单位计量形式呈现并且包含常规赋形剂如粘合剂，填充剂(包括纤维素、甘露醇、乳糖)，稀释剂，压片试剂(tabletingagents)，润滑剂(包括硬脂酸镁)，去污剂，崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如乙醇酸淀粉钠)，着色剂，调味剂和湿润剂(例如月桂硫酸钠)。口服固体组合物可以通过掺混、填充或制片的常规方法制备。掺混操作可以重复进行，从而将有效成分分布到含有大量填充剂的组合物中。这些操作是常规的。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以是临用前用水或合适载剂重建的干燥产品。这类液体制剂可含有常规的添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载剂(可包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油，油酯(如甘油、丙二醇或乙醇的酯)；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸，需要时还可含有常规的调味剂或着色剂。口服制剂也包括常规缓释制剂，例如肠溶包衣片或颗粒。吸入给予的药物制剂可以通过吹入器或雾化增压包递送。对于胃肠外给药，可以制备含化合物和无菌载剂的流体剂量单位。化合物可以悬浮或溶解，取决于载剂和浓度。通常通过将化合物溶解在运载体中，过滤消毒，装入合适的药瓶并密封来制备胃肠道外给药溶液。有利的是，可将佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载剂中。为了增加稳定性，组合物可以在填充小瓶并且真空下除水后进行冷冻。胃肠外混悬剂可以以基本上相同的方式进行制备，只是化合物悬浮在载剂中而非溶解在其中，在悬浮于无菌载剂中之前暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利的是，组合物可以包含表面活性剂或湿润剂以便于本发明化合物的均匀分布。对于含服或舌下给药，组合物可以是片剂、锭剂、软锭剂或凝胶。化合物可以被药学配制成栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可豆脂、聚乙二醇或其他甘油酯，用于直肠给药。另一种给予本发明化合物的方式涉及局部治疗。局部制剂可以包括例如：软膏剂，乳膏剂，洗剂，凝胶，溶液剂，糊剂和/或并且包含脂质体，胶束和/或微球。软膏剂的例子包括：油脂性软膏，例如植物油，动物脂肪，半固体烃，可乳化的软膏，例如硫酸羟基硬脂精，无水羊毛脂，亲水凡士林，十六醇，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸，水溶性软膏，含有各种分子量的聚乙二醇。如制剂专家所知，乳膏剂是粘稠液体或半固体乳剂，含有油相、乳化剂和水相。油相通常含有凡士林油和醇如十六或十八醇。适用于对眼睛局部给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在对于该活性成分合适的载体(具体是水性溶剂)中。给予本发明化合物的另一种方法涉及透皮递送。局部透皮制剂包括传统的水性和非水性载剂(vector)，例如乳膏、油、洗剂或糊剂或者可以以膜或者加药贴剂的形式提供。为了允许组合物的活性成分进入更深的皮肤细胞，可使用提高了穿透皮肤外层，例如，角质层的穿透性的载剂。用于此目的的载剂成分包括但不限于，乙醇，异丙醇，二甘醇醚如二甘醇单乙醚，氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)，油酸，亚油酸，丙二醇，高渗浓度甘油，乳酸，乙醇酸，柠檬酸和苹果酸。在一个实施方式中，丙二醇用作递送载剂。在一个优选的实施方式中，使用含有3％苄基磺酸和5％油醇的丙二醇:乙醇:肉豆蔻酸异丙酯(1:2.7:1)的混合物。在另一个实施方式中，可以使用脂质体制剂。脂质体制剂可以包含穿透感兴趣的细胞或角质层并与细胞膜融合的脂质体，导致脂质体内容物递送到细胞中。例如，可以使用脂质体如yarosh的美国专利号5,077,211，redziniak等的美国专利号4,621,023，或redziniak等的美国专利号4,508,703中所述的那些。旨在靶向皮肤病症的本发明的组合物可以在哺乳动物皮肤暴露于uv或引起氧化损伤的试剂之前，期间或之后给予。其他合适的制剂可以使用泡囊。泡囊是与脂质体相似的脂质囊泡，其膜主要由非离子脂质组成，其中一些形式可有效地将化合物运输通过角质层。为了提高生物利用度，化合物可以药物配制成纳米颗粒。可接受的纳米颗粒包括白蛋白纳米颗粒和金纳米颗粒。主要用于皮肤的其他合适的递送方法包括使用水凝胶制剂，除了寡核苷酸之外还包含水性或含水醇介质和胶凝剂。合适的胶凝剂包括甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，卡波姆(carbopol)，水灵胶(hypan)，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸甘油酯。雷明顿(remington)(33)的书中提到了这些配方。本发明化合物可单独用作单独治疗或与其它治疗剂联合用于治疗和/或预防上述病症，或通过单独给药，或通过包括两种或更多种活性成分相同的药物配方。化合物可以同时或依次给药。其它方面还包括将本文所述的本发明化合物与其它抗癌疗法组合，以产生协同或加和益处。其他治疗剂可以是用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症的任何批准的药物。合适的其它药剂的非穷举实例具体包括属于以下类别的药物：促凋亡剂，单克隆抗体，白细胞介素或干扰素。具体说，本发明的化合物可以与以下药剂一起使用：abitrexate(甲氨蝶呤注射液)，abraxane(紫杉醇注射液)，adcetris(布妥昔单抗注射液)，adriamycin(阿霉素)，adrucil注射液(5-fu(氟尿嘧啶))，afinitor(依维莫司)，afinitordisperz(依维莫司)，alimta(培美曲塞)，alkeran注射液(美法仑注射液)，alkeran片剂(美法仑)，aredia(帕米膦酸盐)，arimidex(阿那曲唑)，aromasin(依西美坦)，arranon(奈拉滨)，arzerra(奥法木单抗注射液)，avastin(贝伐单抗)，bexxar(托西莫单抗)，bicnu(卡莫司汀)，blenoxane(博来霉素)，bosulif(博舒替尼)，busulfex注射液(白消安注射液)，campath(阿来组单抗)，camptosar(伊立替康)，caprelsa(凡德他尼)，casodex(比卡鲁胺)，ceenu(洛莫司汀)，ceenu剂型包装(洛莫司汀)，cerubidine(柔红霉素)，clolar(氯法拉滨注射液)，cometriq(卡博替尼)，cosmegen(放线菌素d)，cytosaru(阿糖胞苷)，cytoxan(癌得星)，cytoxan注射液(环磷酰胺注射液)，dacogen(地西他滨)，daunoxome(柔红霉素液体复合注射液)，decadron(地塞米松)，depocyt(阿糖胞苷液体复合注射液)，dexamethasoneintensol(地塞米松)，dexpaktaperpak(地塞米松)，docefrez(多西他赛)，doxil(多柔比星液体复合注射液)，droxia(羟基脲)，dtic(达卡巴嗪)，eligard(亮丙瑞林)，ellence(表阿霉素(表柔比星))，eloxatin(eloxatin(奥沙利铂))，elspar(天冬酰胺酶)，emcyt(雌二醇)，erbitux(西妥昔单抗)，erivedge(维莫德吉)，erwinaze(菊欧文氏菌天冬酰胺酶)，ethyol(氨磷汀)，etopophos(依托泊甙注射液)，eulexin(氟他胺)，fareston(托瑞米芬)，faslodex(氟维司群)，femara(来曲唑)，firmagon(地加瑞克注射液)，fludara(氟达拉滨)，folex(甲氨蝶呤注射液)，folotyn(普拉曲沙注射液)，fudr(fudr(氟尿苷))，gemzar(吉西他滨)，gilotrif(阿法替尼)，gleevec(甲磺酸伊马替尼)，gliadelwafer(卡莫司汀晶片)，halaven艾力布林注射液)，herceptin(曲妥珠单抗)，hexalen(六甲蜜胺)，hycamtin(拓扑替康)，hycamtin(拓扑替康)，hydrea(羟基脲)，iclusig(普纳替尼)，idamycinpfs(伊达比星)，ifex(异环磷酰胺)，inlyta(axitinib)，intronaalfab(干扰素α-2a)，iressa(吉非替尼)，istodax(罗米地辛注射液)，ixempra(伊沙匹隆注射液)，jakafi(鲁索替尼)，jevtana(卡巴他赛注射液)，kadcyla(ado-曲妥珠单抗)，kyprolis(卡非佐米)，leukeran(苯丁酸氮芥)，leukine(沙格司亭)，leustatin(克拉屈滨)，lupron(亮丙瑞林)，luprondepot(亮丙瑞林)，luprondepotped(亮丙瑞林)，lysodren(米托坦)，marqibokit(长春新碱脂质复合注射液)，matulane(丙卡巴肼)，megace(甲地孕酮)，mekinist(曲美替尼)，mesnex(美司钠)，mesnex(美司钠注射液)，metastron(锶-89氯化物)，mexate(甲氨蝶呤注射液)，mustargen(氮芥)，mutamycin(丝裂霉素)，myleran(白消安)，mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)，navelbine(长春瑞滨)，neosar注射液(环磷酰胺注射液)，neulasta(非格司亭)，neulasta(聚乙二醇非格司亭)，neupogen(非格司亭)，nexavar(索拉非尼)，nilandron(nilandron(尼鲁丹酰胺))，nipent(喷他他汀)，nolvadex(他莫昔芬)，novantrone(米托蒽醌)，oncaspar(培门冬酶)，oncovin(长春新碱)，ontak(地尼白介素)，onxol(紫杉醇注射液)，panretin(阿利维a酸)，paraplatin(卡铂)，perjeta(帕妥珠单抗注射液)，platinol(顺铂)，platinol(顺铂注射液)，platinolaq(顺铂)，platinolaq(顺铂注射液)，pomalyst(泊马度胺)，prednisoneintensol(泼尼松)，proleukin(阿地白介素)，purinethol(巯嘌呤)，reclast(唑来膦酸)，revlimid(来那度胺)，rheumatrex(甲氨蝶呤)，rituxan(利妥昔单抗)，roferonaalfaa(干扰素α-2a)，rubex(阿霉素)，sandostatin(奥曲肽)，sandostatinlar库(奥曲肽)，soltamox(他莫昔芬)，sprycel(达沙替尼)，sterapred(泼尼松)，sterapredds(泼尼松)，stivarga(瑞格拉非尼)，supprelinla(组氨瑞林植入物)，sutent(舒尼替尼)，sylatron(聚乙二醇化干扰素α-2注射液(sylatron))，synribo(高三尖杉酯碱注射液)，tabloid(硫鸟嘌呤)，taflinar(达拉菲尼)，tarceva(埃罗替尼)，targretin胶囊(贝沙罗汀)，tasigna(氨烯咪胺)，taxol(紫杉醇注射液)，taxotere(多西他赛)，temodar(替莫唑胺)，temodar(替莫唑胺注射液)，tepadina(噻替哌)，thalomid(沙利度胺)，theracysbcg(bcg)，thioplex(噻替哌)，ticebcg(bcg)，toposar(依托泊苷注射液)，torisel(坦西莫司)，treanda(苯达莫司汀盐酸盐)，tretastar(曲普瑞林注射液)，trexall(氨甲蝶呤)，trisenox(三氧化二砷)，tykerb(拉帕替尼)，valstar(膀胱内戊柔比星)，vantas(组氨瑞林植入物)，vectibix(帕尼单抗)，velban(长春花碱)，velcade(硼替佐米)，vepesid(依托泊苷)，vepesid(依托泊苷注射液)，vesanoid(维a酸)，vidaza(阿扎胞苷)，vincasarpfs(长春新碱)，vincrex(长春新碱)，votrient(帕佐替尼)，vumon(替尼泊苷)，wellcovoriniv(亚叶酸钙注射液)，xalkori(克罗替尼)，xeloda(卡培他滨)，xtandi(恩扎鲁胺)，yervoy(伊匹单抗注射液)，zaltrap(阿柏西普注射液)，zanosar(链脲菌素)，zelboraf(威罗非尼)，zevalin(替伊莫单抗)，zoladex(戈舍瑞林)，zolinza(伏立诺他)，zometa(唑来膦酸)，zortress(依维莫司)，zytiga(阿比特龙)，尼妥珠单抗和免疫检查点抑制剂例如尼莫单抗，多替珠单抗/mk-3475，彭美罗珠单抗和靶向pd-1的amp-224；和靶向pd-l1的bms-935559，medi4736，mpdl3280a和msb0010718c以及靶向ctla-4的那些，如易普利姆单抗、丝裂霉素c，顺铂，依托泊苷，长春新碱，多柔比星，异维a酸和环磷酰胺。联用可以是各个治疗组分单独的组合物(同时、按顺序)给予或者作为含有所有试剂的单一剂型给予。当本发明的化合物与其他活性成分联合给予时，活性成分可以单独配制成上述形式之一的单一成分的制剂然后以合并制剂形式提供，它们同时或者在不同时间给予，或者可以一起配制成两种或更多种成分的制剂。放疗表示利用辐照，通常是x射线，来治疗疾病。x射线发现于1895年，自那时起，辐照就被用于诊断和研究(x射线)和治疗(放疗)的医学。放疗可以外部放疗的形式来自身体外部，采用x射线、钴辐照、电子和更多罕见的其它颗粒例如质子。其还可以作为内部放疗的形式来自身体内部，其采用放射性金属或液体(同位素)以治疗癌症。通式i和ii的化合物可以以总的日剂量例如0.001-1000毫克/千克体重/日给予患者。剂量单位组合物能包含所述量或其约数以组成每日剂量。化合物也可以每周或任何其他日期给药。就具体患者确定最优剂量为本领域技术人员熟知。作为常规做法，组合物通常伴有书写或者印刷的针对治疗过程的使用说明。可以以各种方式制备本发明的化合物。这些方法形成了本发明的其他方面。通过非限制性实施例说明本发明。发明详述材料和方法合成概述试剂获自商业供应商(例如sigma-aldrich)。所有市售化学品均购买而无需进一步纯化。ch3cn用氢化钙干燥，ch2cl2用氢化钙干燥，thf在使用前用na/苯甲酮干燥，同时dmf购买时已经无水。在干燥的n2或氩气的正压下进行无水反应。使用mercktlc板硅胶60f254进行tlc。在用于快速技术的用merk60硅胶(23-400目)填充的柱上进行色谱纯化。在bruckeravancedpx400光谱仪上以400mhz记录1h-nmr和13c-nmr光谱。报告相对于四甲基硅烷的化学位移为0.00ppm。使用以下缩写描述1h模式：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，五重峰＝五重奏，sx＝六重态，sept＝七重态，m＝多重态，br＝宽信号，brs＝宽单线。使用agilent1100lc/msdvl系统(g1946c)以0.4毫升/分钟流速使用95:5甲醇/水的二元溶剂系统25获得质谱(ms)数据。在254nm监测uv检测。在质量范围内以正模式和负模式扫描获得质谱。微波辐射实验使用cemdiscover合成单元(cem公司，matthews，nc)进行微波辐射实验。该机器由连续聚焦微波功率输送系统组成，操作员可选择0至300w的功率输出。使用安装在反应容器下的校准红外温度控制器监测内容物容器的温度。所有实验均使用搅拌选项进行，其中通过位于微波腔底部下方的旋转磁板和容器中涂有teflon的磁力搅拌棒搅拌容器内容物。在本发明中，使用以下缩写：除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)或k(开耳文温度)表示。如果没有特殊说明假定产物纯度100％来计算产率。实施例实施例1试剂和条件：i.邻甲苯基-异氰酸酯ch2cl2,5小时回流,ii.h2,pd/c,meoh,1小时；iii.a)t-buono,ch3cn,20分钟0℃；b)tmsn3,ch3cn,2小时室温；iv.炔烃6a-c,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw120℃,10分钟；v.炔酸7d-e,cucl,l-脯氨酸,k2co3,dmso(干)mw65℃,20分钟。合成化合物3a和3b的一般方法：将合适的苯胺2或72(3.62mmol)一次性加入合适的异氰酸酯1或1a(5.43mmol)的无水ch2cl2(10ml)的溶液中。将溶液在氮气气氛下60℃搅拌4小时。将红色沉淀过滤，洗涤，用冷dcm和石油醚洗涤，高度真空下干燥，得到白色固体形式的所需产物。1-(4-硝基苯基)-3-邻甲苯基脲(3a).产率＝63％；1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.7(s,1h,nh),8.19-8.16(d,j＝9.2hz,2h),8.13(s,1h),7.78-7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.69-7.66(d,j＝12.0hz,2h),7.19-7.13(m,2h),7.00-6.97(t,1h,j＝12.0hz),2.24(s,3h)ppm.ms(esi)m/z270[m-h]-,306[m+cl]-。1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(3b):产率＝56％；1hnmr(400mhz,meod):δ8.40-8.38(d,j＝8.8hz,1h),7.95-7.91(m,2h),7.74.-7.73(d,j＝2.0hz,1h),7.66-7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.57(t,j＝7.8hz,1h),7.45(s,1h),3.97(s,3h)ppm.ms(esi)m/z354[m-h]-。合成化合物4a和4b的一般方法：将合适的脲3a或3b(1.10mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入钯炭(50mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上过滤，减压蒸发溶剂，残留物用乙腈结晶。1-(4-氨基苯基)-3-邻甲苯基脲(4a).产率＝70％；白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ8.48(s,1h),7.83-7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.67(s,1h),7.15-7.05(m,4h),6.89-6.87(d,,j＝8.0hz,1h),6.50-6.48(d,,j＝8.0hz,2h),4.72(s,2h),2.20,(s,3h)ppm.ms(esi)m/z242.0[m+h]+,264[m+na]+,505[2m+na]+。1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(4b):产率＝70％；白色固体。1hnmr(400mhz,meod):δ8.04-8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.49-7.44(m,2h),7.38-7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.10-7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.27-6.26(d,j＝6.0hz,2h),3.74(s,3h)ppm.ms(esi)m/z326[m+h]+。合成化合物5a和5b的一般方法：将合适的苯胺4a或4b(0.41mmol)溶解在ch3cn中并在冰盐浴中冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入tbuono(0.61mmol)，将混合物搅拌10分钟，然后，在10分钟内逐滴加入tmsn3(65μl,0.49mmol)，将所得棕色溶液在室温下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱纯化。1-(4-叠氮基苯基)-3-邻甲苯基脲(5a).(纯化洗脱液:dcm-meoh9:1)。产率67％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ9.10(s,1h),7.91(s,1h),7.80-7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.50-7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.16-7.19(m,2h),7.04-7.02(d,j＝8.0hz,2h),7.95-7.91(t,j＝8.0hz,1h),2.22(s,3h)ppm.ms(esi)m/z267[m+na]+,557[2m+na]+。1-(4-叠氮基-2-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(5b):(纯化洗脱液:pe-ea＝5:3)。产率＝98％；黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.41(s,1h),8.23-8.18(t,j＝9.0hz,1h),8.06-8.00(m,2h),7.62-7.55(m,2h),7.24-7.20(t,j＝7.6hz,1h),3.84(s,3h)ppm。制备化合物8a-e的一般方法将合适的炔烃(0.10mmol)和叠氮化物5(25mg,0.09mmol)悬浮在装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中的1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(0.1当量)和硫酸铜(ii)五水化物(0.10mmol)。然后采用300w的辐射功率，在微波辐射下，将混合物在125℃加热10分钟。然后，滤出沉淀并在二氧化硅上纯化，得到最终产物8a,8b,8c,8d或8e。1-(4-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(8a).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率97％,白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.42(s,1h),9.18(s,1h),8.08(s,1h),7.93-7.91(d,j＝8.0hz,2h),7-85-7-80(m,3h),7.70.-7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.50-7.46(m,3h),7.38-7.34(t,j＝8.0hz,1h),7.18-7.14(m,2h),6.97-6.94(t,j＝12.0hz,1h),2.25(s,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,dmsod-6):δ153.09,148.24,140.57,137.65,131.33,130.87,130.71,129.45,128.63,126.66,125.79,123.48,121.83,121.35,119.88,119.12ppm.ms(esi)m/z368[m-h]-,404[m+cl]-。1-(4-(4-叔丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(8b).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率91％,白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.23(s,1h),8.45(s,1h),7.96(s,1h),7.80-7.75(m,3h,ph),7.63.-7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.17-7.11(m,2h),6.96-6.93(t,j＝12.0hz,1h),2.23(s,3h),1.32(s,9h)ppm.13c-nmr(100mhz,dmsod-6):δ158.38,155.30,139.59,135.73,131.87,131.75,130.66,126,64,125.48,124.84,121.22,120.18,117,50,30.33,17.83ppm.ms(esi)m/z348[m-h]-,384[m+cl]-。1-(4-(4-甲胺,n-[(苯基)甲基]-n-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(8c).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率90％,白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.43(s,1h),7.80(s,1h),7.57(s,1h),7.51-7.43(m,6h),7.31-7.23(m,4h),7.12.-7.07(m,2h),7.00-6.99(t,j＝12.0hz1h,),3.75(s,2h,),3.58(s,2h),2.25(s,3h),2.14(s,1h)ppm.13c-nmr(100mhzcdcl3-d):δ154.31,145.73,139,98,137,90,135.90,131.48,130.60,129.15,128.39,127.36,126,58,125.26,124.61,121.13,120.08,61.58,51.88,42.11,17.89ppm.ms(esi)m/z425.0[m-h]-,461.1[m+cl]-。1-(4-(4-己基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲)(8d).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率83％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod):δ8.16(s,1h),7.93-7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.71-7.69(dd,j＝8.0hz2h),7.63-7.61(dd,j＝8.0hz,2h),7.59-7.55(m,4h),7.27.-7.23(t,j＝8.0hz,1h),2.74-2.70(t,j＝8.0hz2h),1.70-1.65(m,2h),1.37-1.31(m,6h),0.87(s,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod):δ153.58,148.75,139.86,135.97,132.58,131.99,125.99,125.66,124.06,122.64,120.74,119.77,119.30,31.30,29.08,28.57,24.92,22.21,12.98ppm.ms(esi)m/z432[m+h]+,454[m+na]+。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(8e):残留物通过硅胶快速色谱法纯化(pe/ea7:3)。产率60％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.21-8.19(d,j＝8.8hz,1h),7.91-7.89(d,j＝8.4hz,2h),7.63(s,1h),7.50-7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.20-7.15(m,2h),7.04-7.03(d,j＝1.6hz,1h),3.79(s,3h),2.75-2.71(t,j＝7.6hz,2h),1.62-1.53(m,3h),0.90-0.88(d,j＝6.0hz,2h)ppm.13c-nmr(100mhz,cdcl3):δ154.00,149.16,135.94,133.03,128.55,125.87,124.30,120.04,118.70,112.20,103.47,56.21,38.30,28.00,23.74,22.40ppm.ms(esi)m/z448[m+h]+。制备化合物8f和g的一般方法将l-脯氨酸(1.9mg,0.01mmol),cucl(8.2mg,0.08mmol),k2co3,(13.7mg,叠氮化物(20mg,0.08mmol),合适的炔酸(0.08mmol)依次加入装有磁力搅拌器的10ml玻璃小瓶中。用隔膜封闭小瓶并在65℃下辐射。15分钟后，混合物在20ml水和acoet(40ml)之间分配，将有机层分离，干燥(na2so4)，真空除去溶剂，得到棕色残留物，通过硅胶快速色谱(dcm-meoh98:2)，得到所需的三唑化合物8e或8f。1-(4-(4-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(8f).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率77％,白色固体。产率1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.15(s,1h),7.72-7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.64-7.62(m,3h),7.21-7.15(m,2h),7.05-7.02(t,j＝8.0hz,1h),2.38(s,1h),2.30(s,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ153.20,151.00,141.20,138.2,133.01,131.8,126.08,124.23,123.13,120.77,120.28,119.23,16.60,9.06ppm.ms(esi)m/z306[m-h]-,342[m+cl]-。1-(4-(4-乙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(8g).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率82％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.21(s,1h),7.73-7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.65-7.63(m,3h),7.21-7.15(m,2h),7.05-7.02(t,j＝8.0hz,1h),2.82-2.76(q,j＝6.0hz,2h),2.30(s,3h),1.35-1.31(t,j＝8.0hz,3h),ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ152.60,149.76,140.30,137.38,131.86,130.21,128.32,126.25,123.33,121.92,120.59,118.95,118.77,18.75,17.20,13.17ppm.ms(esi)m/z320[m-h]-,356[m+cl]-。实施例2试剂和条件：i.ch2cl2,6h回流；ii.h2,pd/c,meoh；iii.nano2,h2so425％,20分钟0℃；iv.nan32小时室温；v.炔烃,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw80℃,5分钟。1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-硝基苯基)脲(11).将9(500mg,3.62mmol)一次性加入邻甲苯基-异氰酸酯10(673μl,5.43mmol)的无水ch2cl2(10ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌6小时。将黄色沉淀过滤，用冷dcm和石油醚洗涤，在高真空下干燥，得到白色固体形式的所需产物11。产率＝93％；1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.7(s,1h,nh),8.19-8.16(d,j＝9.2hz,2h),8.13(s,1h),7.78-7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.69-7.66(d,j＝12.0hz,2h),7.19-7.13(m,2h),7.00-6.97(t,1h,j＝12.0hz),2.24(s,3h)ppm.ms(esi)m/z272[m+h]+,306[m+cl]-。1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-硝基苯基)脲(12).将脲11(500mg,1.8mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(50mg)。将翻译化合物在氢气气氛下搅拌2小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上过滤，通过硅胶快速色谱纯化(dcm-meoh98:2)。产率＝80％；白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ8.48(s,1h),7.83-7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.67(s,1h),7.15-7.05(m,4h),6.89-6.87(d,j＝8.0hz,1h),6.50-6.48(d,j＝8.0hz,2h),4.72(s,2h),2.20,(s,3h)ppm.ms(esi)m/z242.0[m+h]+,264[m+na]+,505[2m+na]+。1-(4-叠氮基苯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)脲(13).0℃，在20分钟的时间内，向搅拌的胺12(400mg,1.6mmol)在25％h2so4水溶液中的悬浮液中逐滴加入nano2(227.9mg,3.3mmol)的水溶液。然后，0℃在20分钟的时间内逐滴加入nan3(208mg,3.2mmol)的水溶液(3ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌。4小时后，加入naoh水溶液，ph碱化至10。然后将反应混合物用etoac(3x40ml)萃取，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm-meoh9:1)。产率67％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ9.10(s,1h),7.91(s,1h),7.80-7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.50-7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.16-7.19(m,2h),7.04-7.02(d,j＝8.0hz,2h),7.95-7.91(t,j＝8.0hz,1h),2.22(s,3h)ppm.ms(esi)m/z267[m+na]+,557[2m+na]+。制备化合物15a-b的一般方法在装入小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中，将合适的炔烃(0.10mmol)和叠氮化物13(25mg,0.09mmol)悬浮在1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(0.1当量)和硫酸铜(ii)五水合物(0.10mmol)。然后采用300w的辐射功率，在微波辐射下，将混合物在80℃加热5分钟。然后，滤出沉淀并在二氧化硅上纯化，得到最终产物15a或15b。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)脲(15a).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率68％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.87(s,1h),8.20(s,1h),8.15-8.14(d,j＝4hz,1h),7.74-7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.65-7.63(j＝8.0hz,2h),7.30-7.29(d,j＝4hz,1h),4.70-4.67(t,j＝7.0hz,2h),2.36(s,3h),2.06-1.99(五重峰,j＝7.0hz,2h),1.41-1.36(q,j＝6.0hz,2h),1.00-0.96(q,j＝8.0hz,2h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ164.69,153.67,143.82,143.19,141.39,140.12,134.50,127.09,125.50,121.37,118.72,50.61,30.06,18.51,14.20,11.30ppm.ms(esi)m/z320[m-h]-,356[m+cl]-。1-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)脲(15b).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率74％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.80(s,1h),8.20(s,1h),8.15-8.14(d,j＝4hz,1h),7.84-7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.65(j＝8.0hz,2h),7.34-7.31(d,j＝4hz,1h),2.78-2.74(t,j＝8.0hz,2h),2.35(s,3h),1.63-1.60(m,3h),0.97-0.95(d,j＝8.0hz,2h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ164.69,153.67,143.82,143.19,141.39,140.12,134.50,127.09,125.50,121.37,118.72,38.28,27.38,22.87,21.32,16.59ppm.ms(esi)m/z363[m-h]-,399[m+cl]。实施例3试剂和条件：i.a)t-buono,ch3cn,20分钟0℃；b)tmsn3,ch3cn,2小时室温；ii.炔烃30a-g,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw120℃,10分钟；iii.meoh/nh4oh3:1，室温,24小时；iv.h2,pd/c,meoh,1小时,v.邻甲苯基-异氰酸酯,ch2cl2,12小时，室温；vi.2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯,ch2cl2,ch2cl212小时,vii.5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯,ch2cl2,12小时，室温。1-叠氮基-4-硝基苯(16).将4-硝基苯胺2(1000mg,7.24mmol)溶解在ch3cn中并在冰盐浴中冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入tbuono(1033μl,8.69mmol)，并将混合物搅拌10分钟，然后在10分钟的时间内逐滴加入tmsn3(1441μl,10.86mmol)，所得棕色溶液在室温下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱法纯化(ep-etoac9:1)。产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ9.10(s,1h),7.91(s,1h),7.80-7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.50-7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.16-7.19(m,2h),7.04-7.02(d,j＝8.0hz,2h),7.95-7.91(t,j＝8.0hz,1h),2.22(s,3h)ppm.ms(esi)m/z165[m+h]+,188[m+na]+。制备化合物17a-h的一般方法装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中，将合适的炔烃30a-h(4.34mmol)和叠氮化物16(594.11mg,3.62mmol)悬浮在1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(1.81mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(1.81mmol)。然后采用300w的辐射功率，在微波辐射下，将混合物在120℃加热10分钟。然后，滤出沉淀并在二氧化硅上纯化，得到所需的三唑化合物17a,17b,17c,17d,17e,17f,17g或17h。4-丁基-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(17a).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,黄色固体。产率1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.48(s,1h),8.42-8.44(d,j＝8.0hz,2h),8.12-8.10(d,j＝8.0hz,2h),2.80-2.77(t,-j＝7.6hz,2h),1.74-1.78(q,j＝7.3hz,2h),1.46-1.40(q,j＝7.3hz,2h),0.99-0.952(t,j＝7.2hz,3h)ppm.ms(esi)m/z245[m-h]-,281[m+cl]-。4-异戊基-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(17b).(纯化洗脱液:pe/etoac9:1)。产率86％,黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.45-8.39(m,3h),8.11-8.09(dd,j＝8.0hz,2h),2.81-2.77(t,7.6hz,2h),1.64-1.61(m,3h),0.98-0.96(d,j＝7.4hz,2h)ppm.ms(esi)m/z260.9[m+h]+。1-(4-硝基苯基)-4-(全氟丁基)-1h-1,2,3-三唑(17c).(纯化洗脱液:pe/ea95:5)。产率73％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.48-8.46(dd,j＝8.1hz,2h),8.42(s,1h),8.05-8.03(dd,j＝8.1hz,2h)ppm.ms(esi)m/z442.9[m+cl]-。3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(17d).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,黄色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ8.52(s,1h),8.43-8.41(dd,j＝8.0hz,2h),8.18-8.16(dd,j＝8.0hz,2h),3.06-3.03(t,j＝12.0hz,2h),2.78-2.74(t,j＝8.0hz,2h)ppm.ms(esi)m/z261[m-h]-。4-(2-乙氧基甲基)-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(17e).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,淡黄色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.34-8.31(d,j＝8.8hz,2h),8.14(s,1h),7.95-7.93(d,j＝8.8hz,2h),4.65(s,2h),3.61-3.56(q,j＝6.9hz,2h),1.20-1.16(t,j＝7hz,3h)ppm.ms(esi)m/z283.2[m+cl]-。4-(2-甲氧基乙基)-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(17f).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率78％,浅黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.40-8.38(d,j＝8.0hz,2h),7.97-7.95(d,j＝8.4hz,2h),3.74-3.71(t,j＝6.0,2h),3.38(s,3h),3.10-3.07(t,j＝6.0,2h)ppm.ms(esi)m/z283.2[m+cl]-。2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-((1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(17g).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率86％,泡沫。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.31-8.29(d,j＝8.0hz,2h),8.12(s,1h),7.99-7.95(m,4h),7.92-7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.85-7.83(d,j＝8.0hz,2h),7.54-7.29(m,5h),7.29-7.25(m,4h),5.87-5.86(m,1h),5.73-5.72(m,1h),5.43(s,1h),4.99-4.96(d,j＝12hz,1h),4.84-4.74(m,3h),4.58-4.54(m,1h)ppm.ms:m/z270.9[m+na]+。4-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁-2-酮(17h).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率74％,浅黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝9.0hz,1h),7.91-7.88(m,2h),3.32–2.77(m,4h),2.12(s,3h).ms(esi)m/z259.1[m-h]-。2-(羟甲基)-5-((1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3,4-二醇(18g).将化合物17g(155mg,0.23mmol)溶解在4:1甲醇/浓氢氧化铵(15ml)中并在室温下搅拌24小时。将反应化合物真空浓缩，与乙醇共沸3次。将粗产物溶解在水(5ml)中，用二氯甲烷(3x50ml)萃取，水层真空浓缩。产率99％。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.64(s,1h),8.43-8.41(dd,j＝8.0hz,2h),8.14-8.12(dd,j＝8.0hz,2h),5.46(s,1h),5.13-5.11(d,j＝8.0hz,1h),4.70-4.67(d,j＝12hz,1h),4.13-4.11(m,1h),3.98-3.91(m,2h),3.78-3.66(m,1h),3.60-3.56(m,1h)ppm.ms:m/z375[m+na]+。制备化合物19a-h的一般方法将合适的三唑化合物17a-f,或18g(400mg,1.60mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(25mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后在硅藻土滤垫上滤出混合物，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速色谱纯化，用合适的洗脱液洗脱。4-丁基-1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑(19a).(纯化洗脱液:dcm/meoh95:5)。产率80％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.98(s,1h),7.43-7.41(d,j＝8.0hz,2h),6.78-6.76(d,j＝8.0hz,2h),2.72-2.68(t,-j＝7.6hz,2h),1.70-1.64(q,j＝7.5hz,2h),1.40-1.35(q,j＝6.7hz,2h),0.95-0.90(t,j＝7.1hz,3h)ppm.ms(esi)m/z217[m+h]+,240[m+na]+。4-异戊基-1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑(19b).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率86％,黄色固体。产率1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.99(s,1h),7.43-7.41(dd,j＝7.8hz,2h),6.78-6.76(dd,j＝7.8hz,2h),4.84(s,2h),2.74-2.70(t,j＝7.6hz,2h),1.59-1.56(m,3h),0.94-0.92(d,j＝7.4hz,2h)ppm.ms(esi)m/z245[m-h]-,281[m+cl]-。4-(4-(全氟丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(19c).产物以纯化合物形式获得。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ8.94(s,1h),7.61-7.59(dd,j＝8.0hz,2h),6.86-6.84(dd,j＝8.0hz,2h),5.13(s,2h)ppm.13cnmr(100mhz丙酮-d6):δ150.01,136.84,126.31,123.92,123.21,118.89,114.42,113.29ppm.ms(esi)m/z377[m-h]-,413[m+cl]-。3-(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(19d).产物以纯化合物形式获得。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod):δ8.02(s,1h),7.40-7.39(dd,j＝4.0hz,2h),6.75-6.74(dd,j＝4.0hz,2h),3.03-3.00(t,j＝12.0hz,2h),2.64-2.60(t,j＝8.0hz,2h)ppm.ms(esi)m/z233[m+h]+,255[m+na]+。4-(2-乙氧基甲基)-1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑(19e).产物以纯化合物形式获得。产率99％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.77(s,1h),7.29-7.28(d,j＝8.4hz,2h),6.61-6.59(d,j＝8.4hz,2h),4.57(s,2h),4.06(s,2h),3.55-3.50(q,j＝6.9hz,2h),1.16-1.12(t,j＝7.0hz,3h)ppm.ms(esi):m/z219[m+h]+。4-(2-甲氧基乙基)-1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑(19f).产物以纯化合物形式获得。产率99％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.66(s,1h),7.40-7.38(d,j＝8.0hz,2h),6.69-6.67(d,j＝8hz,2h),3.82(s,2h),3.69-3.66(t,j＝6.4hz,2h)3.34(s,3h),3.03-3.00(t,j＝6hz,2h)ppm.ms(esi):m/z219[m+h]+。2-(羟甲基)-5-((1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)四氢呋喃-3,4-二醇(19g).产物以纯化合物形式获得。产率99％泡沫。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.20(s,1h),7.41-7.39(dd,j＝8.0hz,2h),6.76-6.74(dd,j＝8.0hz,2h),5.01(s,1h),4.66-4.63(d,j＝12hz,1h),4.15,4.12(m,1h),4.01-3.98(m,1h),3.96-3.95(m,1h),3.79-3.75(m,1h),3.62-3.57(m,1h)ppm.ms(esi):m/z345[m+h]+。4-(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁-2-酮(19h):产物以纯化合物形式获得。产率99％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.60(s,1h),7.39(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝8.6hz,2h),3.80(s,2h),3.00(t,j＝6.7hz,2h),2.91(t,j＝6.7hz,3h),2.14(s,3h).ppm.ms(esi):m/z231.1[m+h]+。制备化合物20-22a-h的一般方法将合适的苯胺19a-h(100mg,0.46mmol)一次性加入合适的异氰酸酯(85μl,0.65mmol)的无水ch2cl2(10ml)的溶液中。将溶液在氮气气氛下室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物采用合适的洗脱液通过快速色谱法纯化。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(20a).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率85％,白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.23(s,1h),8.43(s,1h),7.97(s,1h),7.81-7.79(d,j＝7.9,1h),7.76-7.74(d,j＝8.9hz,2h),7.63-7.61(d,j＝8.9hz,2h),7.17-7.11(m,2h),6.96-6.93(t,j＝7.1hz,1h),2.69-2.65(t,j＝7.5hz,2h),2.23(s,3h),1.66–1.59(m,2h),1.40-1.31(m,2h),0.92-0.88(t,j＝7.3,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ153.09,140.57,137.65,131.33,130.69,128.42,126.62,123.44,121.86,121.09,120.49,119.08,31.41,25.18,22.17,18.34,14.15ppm.ms(esi)m/z348[m-h]-,384[m+cl]-。1-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(20b).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率89％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.18(s,1h),7.71-7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.64-7.61(m,3h),7.2-7.1(m,2h),7.04-7.01(t,j＝8.0hz,1h),2.78-2.74(t,j＝8.0hz,2h),2.29(s,3h),1.63-1.60(m,3h),0.97(s,6h),ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d4):δ155.0,150.71,144.20,140.26,132.41,130.09,128.32,126.08,124.22,123.12,120.79,119.76,119.23,38.28,27.38,22.87,21.32,16.59ppm.ms(esi)m/z362[m-h]-,398[m+cl]-。1-(4-(4-(全氟丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(邻甲苯基)脲(20c).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ9.13(s,2h),7.82-7.79(dd,j＝8.1hz,2h),7.70-7.68(dd,j＝8.1hz,2h),7.21-7.15(m,3h),7.06,7.02(t,j＝8.2hz,1h),2.30(s,3h)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4):δ154.16,141.22,136.08,130.84,130.07,126.15,124.43,123.43,121.48,119.03,115.86,112.69,110.20,107.28,16.93ppm.19fnmr(280mhz,meod-d4):δ83.03,110.64,124.80,127.30ppmms(esi)m/z510[m-h]-,545.9[m+cl]-。3-(1-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(20d).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh95:5)。产率65％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.20(s,1h),7.92-7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.72-7.62(m,5h),7.60.-7.57(t,j＝12.0hz,1h),7.30-7.26(t,j＝8.0hz,1h),3.05-3.02(t,j＝12.0hz,2h),2.72-2.69(t,2h)ppm.ms(esi)m/z418[m-h]-。1-(4-(4-(乙氧基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(邻甲苯基)脲(20e).(纯化洗脱液:dcm/meoh95:5)。产率83％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.41(s,1h),7.73-7.64(m,5h),4.59(s,2h),3.64-3.59(q,j＝6.9hz,2h),2.30(s,3h),1.23-1.20(t,j＝6.7hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4)δ153.69,144.40,140.44,134.71,132.83,131.00,129.85,129.41,125.84,121.65,120.1,115.08,65.65,63.12,16.45,14.27ppm.ms(esi):m/z351.9[m+h]+。1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(20f).(纯化洗脱液:dcm/meoh95:5)。产率78％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.22(s,1h),7.73-7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.65-7.62(m,3h),7.21-7.15(d,j＝8.0hz,2h),7.05-7.01(t,j＝8.0hz,1h,),3.72-3.69(t,j＝6.0hz,2h),3.03-3.0(t,j＝6.0hz,2h),2.30(s,3h),13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ145.76,140.09,130.10,126.08,124.24,123.14,120.84,120.68,119.24,70.97,57.42,25.61,16.60ppm.ms(esi):m/z351.9[m+h]+。1-(4-(4-(3-氧代丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(邻甲苯基)脲(20h):(纯化洗脱液:dcm/meoh95:5)。产率81％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ8.08(s,1h),7.85–7.67(m,2h),7.20–7.02(m,3h),6.91(s,1h),6.88–6.69(m,2h),6.38(d,j＝6.8hz,2h),3.09–2.98(m,2h),2.96–2.85(m,2h),2.22–2.14(m,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d)δ206.98,153.62,137.21,136.75,131.73,129.47,127.74,124.73,123.07,123.07,122.19,122.17,121.34,41.35,28.57,20.36,17.35ppm.ms(esi):m/z362.5[m-h]-。1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(21b).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.89(s,1h),7.64-7.57(m,4h),7.08-7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.95-6.93(d,j＝8.0hz,1h),2.77-2.73(t,j＝7.2hz,2h),2.23(s,3h),1.60-1.56(m,3h),0.94-0.93(d,j＝6.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ153.48,149.08,139.85,137.69,131.73,131.14,126.60,123.47,121.61,121.16,119.74ppm.ms(esi):m/z396[m-h]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(22a).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率78％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.16(s,1h),7.93-7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.71-7.68(m,2h),7.64-7.61(m,3h),7.59-7.55(t,j＝7.8hz,1h),7.27-7.23(t,j＝8.0hz),2.75-2.71(t,j＝7.6hz),1.72-1.64(五重峰j＝7.5hz,2h),1.42-1.34(sxj＝7.6hz,2h),0.96-0.92(t,j＝7.6hz,3h)ppm13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ153.67,148.70,139.78,135.85,132.39,131.91,125.96,125.62,124.03,120.85,119.82,119.40,31.30,24.60,21.97,12.99ppm.ms(esi):m/z402[m-h]-。1-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(22b).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率72％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ9.11(s,1h),7.83-7.81(m,2h),7.654(s,1h),7.48-7.46(m,4h),7.41-7.37(t,j＝8.0hz,1h),7.10-7.06(t,j＝8.0hz,1h),2.76-2.72(t,j＝7.2hz,2h),1.60-1.54(m,3h),0.88-0.87(d,j＝6.0hz).13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ153.78,149.36,139.65,135.58,132.44,131.92,127.93,126.53,126.05,125.22,124.45,122.48,122.16,121.09,120.11,119.37,38.38,27.62,23.43,22.27ppm.ms(esi):m/z416.2[m+h]+。1-(4-(4-(((3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)氧基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(22g).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率86％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ9.05(s,1h),8.43(s,1h),8.13-8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.79-7.72(m,5h),7.67-7.61(m,2h),7.29-7.26(t,j＝7.6hz,1h),5.03(s,1h),4.85-4.82(d,j＝12hz,1h),4.69-4.66(d,j＝12hz,1h),4.23(s,2h),4.08-4.06(d,j＝8.0hz,1h),3.98-3.94(m,2h),3.81-3.79(m,1h),3.62-3.56(m,1h)ppm.13cnmr(100mhz,丙酮d-6):δ152.41,145.37,140.16,136.73,1332.82,131.91,125.92,125.47,123,78,121.56,121.30,120.99,119.27,114.23,106.76,84.67,75.10,70.93,63.07,60.13ppm.ms(esi):m/z508[m-h]-,543[m+cl]-。化合物30a和30b购自西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)，无需进一步纯化即可使用。实施例4试剂和条件：i.znhυ,cf3cooh,ch2cl2,1小时,室温；ii.koh,h2o,2小时室温；iii.naoh,h2o,2小时回流。5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟-3-碘-2-甲基辛-3-烯-2-醇(28).将化合物27(2.04ml11.8mmol)和3mlch2cl2加入搅拌的锌粉(777mg,11.8mmol)在26(1.15ml,11.8mmol)的悬浮液中。向其中加入2滴cf3cooh，将混合物在室温于hν辐射下搅拌1小时。然后，将反应混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压除去溶剂，得到无色的油。产率92％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ6.85-6.78(t,j＝12hz,1h),2.85(s,1h),1.52-1.51(s,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ126.49,120.64,118.77,115.92,113.40,87.36,71.79,29.35ppm.ms(esi):m/z429[m-h]-。5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟-2-甲基辛-3-炔-2-醇(29).向搅拌的koh(434mg,7.7mmol)在etoh(20ml)和水(5ml)的混合物的溶液中逐滴加入28(3330mg,7.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入hcl，并将ph调节至7。加入et2o并将反应混合物萃取数次，在无水na2so4上干燥。产率90％，黄色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ1.49,(s,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ120.49,118.68,115.88,113.38,111.10,82.10,76.49,64.83,29.10ppm.ms(esi):m/z431[m-h]-。3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟己-1-炔(30c).将化合物29(2114mg,7mmol)加入到280mgnaoh的水溶液中。将混合物加热并立即蒸馏(沸点40℃)。产率78％。无色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ2.16,(s,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ117.0,108.12,107.50,80.32,71.63ppm.ms(esi):m/z243[m-h]-。实施例5试剂和条件：i.jones试剂,室温,丙酮,1小时；ii.a)合适的醇,naoh(6m)20分钟，室温；b)硫酸二甲酯或硫酸二乙酯,50-55℃；iii.a)β-d-呋喃核糖1-乙酸酯2,3-5三苯甲酸酯,bf3et2o0℃,ch2cl2,15分钟；b)k2co315分钟；iv.k2co3,乙酰丙酮,etoh,90℃,12小时。戊-4-炔酸(30d).将23d(1ml,10.7mmol)溶解在丙酮中并冷却至0℃。在剧烈搅拌的条件下将jones试剂加入该溶液中，直到反应混合物保持橙色。使混合物达到室温，加入更多jones试剂以维持橙色。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水，用et2o萃取数次，用盐水洗涤，无水na2so4干燥。减压蒸发溶剂，所得的油通过硅胶快速色谱纯化(己烷/et2o8:2)。产率82％，无色的油。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ2.61-2.59(m,2h),2.52-2.48(m,2h),1.98-1.95(m,1h)ppm。制备化合物30e和30f的一般方法向搅拌的200gnaoh在300ml水(0.3mol,16.8g)的溶液中加入合适的醇(2.5ml,33.02mmol)。2小时内向其中缓慢逐滴加入相应的硫酸酯(15mmol,2082mg)，将混合物在50℃加热。蒸馏出最终的产物，95℃停止蒸馏，然后用冷的nh4cl水溶液洗涤接收器中的内容物并分离。3-乙氧基丙-1-炔(30e)。产率68％无色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ4.13-4.13(d,j＝2.4hz,2h),3.60-3.55(q,2h),2.41-2.40(t,j＝4.8hz,1h),1.24-1.22(t,j＝4hz,3h)ppm。4-甲氧基丁-1-炔(30f)。产率52％无色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ3.52-3.49(m,2h),3.33(s,3h),2.47-2.43(m,2h),1.99-1.97(m,1h)ppm。1-丙炔基-2,3,4-三-o-苯甲酰基-呋喃核糖(30g):0℃，向β-d-呋喃核糖1-乙酸酯2,3-5三苯甲酸酯(937mg,1.8mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入炔丙醇(129μl,2.23mmol)和bf3·et2o(344μl,2.79mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入k2co3(450mg)并继续再搅拌15分钟。然后，将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液用水洗涤，分离水相，用二氯甲烷(3x20ml)萃取，将合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩，得到结晶固体形式的所需化合物30g。产率85％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.07-7.00(m,4h),7.87-7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.55-7.43(m,3h),7.41-7.34(m,4h),7.29-7.25(m,2h),5.93-5.90(m,1h),5.77-5.76(d,j＝4.2hz,1h),5.50(s,1h),4.70-4.65(m,2h),4.50-4.46(m,1h),4.20(s,2h),2.45(s,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ166.10,165.26,165.07,133.44,133.33,133.10,129.75,129.67,129.11,128.84,128.43,128.34,128.29,103.30,79.30,78.25,75.48,75.24,72.07,64.42,54.49ppm.ms(esi)m/z:523[m+na]+。己-5-炔-2-酮(30h):将炔丙基氯(485μl,6.71mmol)、乙酰丙酮(758μl,7.38mmol)和k2co3(1112mg,8.0mmol)的混合物在etoh(10ml)中于80℃搅拌保持12小时。然后，在减压条件下分批除去etoh，加入水(15ml)，分馏水相并用mtbe(3x20ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)。最终通过蒸馏沸点(bp)＝71℃纯化30小时。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.66(t,j＝7.1hz,1h),2.41(t,j＝5.9hz,1h),2.14(s,1h),1.92(s,1h)ppm。实施例6试剂和条件：i.炔烃,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw10分钟，120℃；ii.koh,tscl,thf(无水)24小时；iii.合适的胺,dcm,9小时,80℃；iv5％naoh(水溶液),二碳酸二叔丁酯,thf,室温12小时；v.h2,pd/c,meoh,1小时；vi.合适的异氰酸酯ch2cl2,5小时回流；vii.异丙氧基钛(titaniumisopropoxyde)；膦酸二乙酯,tea,ch2cl2过夜室温；viii.合适的酸,dcc,dmap,ch2cl2,dmf9小时，室温。制备化合物31a-e的一般方法将合适的炔烃(6.08mmol)和叠氮化物16(831mg,5.07mmol)悬浮在装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中的1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(2.5mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(2.50mmol)。然后采用300w的辐射功率，将混合物在微波辐射下于125℃加热10分钟。然后，减压除去溶剂，加入水，将混合物用etoac(3x20ml)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，在na2so4上干燥。将粗品通过硅胶快速色谱进行纯化，采用合适的洗脱剂，得到所需的三唑化合物31a,31b,31c,31d或31e。(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(31a).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率90％,黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.47(s,1h),8.42,8.40(d,j＝8.0hz,2h),8.12,8.09(d,j＝8.0hz,2h),2.34(s,2h)ppm.ms(esi)m/z221[m+h]+,243[m+na]+。(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙醇(31b).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率84％,黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.50(1h,nch),δ8.44-8.42(d,j＝8.0hz,2h),8.14-8.12(d,j＝8.0hz,2h),3.90-3.87(t,j＝6.0hz,2h),3.02-2.99(t,j＝6.0hz,2h)ppm.ms(esi)m/z235[m+h]+,257[m+na]+。(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙醇(31c).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率88％，黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.47(s,1h),8.42,8.40(d,j＝8.0hz,2h),8.12,8.09(d,j＝8.0hz,2h),3.66-3.63(t,j＝6.0hz,2h),2.89-2.85(t,j＝8.0hz,2h),1.98-1.92(t,j＝8.0hz,2h).ms(esi)m/z227[m+h]+,271[m+na]+。4-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-醇(31d).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率85％，黄色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.43(s,1h),8.35(d,j＝9.0hz,2h),8.08(m,hz,2h),3.59(t,j＝6.4hz,2h),2.79(t,j＝7.6hz,2h),1.78(q,j＝15.2hz,2h),1.61(dt,j＝13.1,6.4hz,2h)ppm.ms(esi)m/z361[m-h]-。2-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-醇(31e).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率88％，黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.39-8.37(d,j＝8.0hz,2h),8.05(s,1h),7.98-7.96(d,j＝8.0hz,2h),4.91-4.84(m,1h),2.82(s,1h),2.06-2.03(m,1h),1.51-1.12(m,4h),0.93-0.86(m,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ152.24,147.33,141.61,125.52,124.92,120.36,119.28,71.60,70.98,38.88,38.63,35.06,33.80,20.31,20.13,15.25,14.24,13.80ppm.ms(esi)m/z325.0[m+cl]-。制备化合物32a-d的一般方法0℃，氮气气氛下，将甲苯磺酰氯(1.88mmol,359.00mg)、koh(4.28mmol,240.39mg)和合适的醇在冰盐浴中于15ml无水thf中搅拌。30分钟后，将反应混合物在室温下搅拌。12小时后，减压除去溶剂，加入水，反应混合物用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。残留物通过硅胶快速色谱法纯化(pe/etoac5:3)。4-甲基苯磺酸3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(32a)。产率72％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.44-8.41(d,j＝9.2hz,2h),8.17(s,1h),7.96-7.93(d,j＝9.2hz,2h),7.84-7.82(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.35(d,j＝8hz,2h),5.29(s,2h),δ2.45(s,3h)ppm.ms(esi):m/z397[m+na]+4-甲基苯磺酸3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙酯(32b)。产率78％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.42-8.39(d,j＝9.2hz,2h),7.98(s,1h),7.95-7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.75-7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.32-7.30(d,j＝8hz,2h),4.37-4.34(t,j＝6.4hz,2h),3.21-3.18(t,j＝6.4hz,2h),2.40(s,3h)ppm.ms(esi):m/z410.8[m+na]+4-甲基苯磺酸3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙酯(32c)。产率83％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.35-8.33(d,j＝8.8hz,2h),7.94-7.92(m,3h),7.74-7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.75-7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.31-7.29(d,j＝8hz,2h),4.09-4.06(t,j＝6.0hz,2h),2.88-2.84(t,j＝8.0hz,2h),2.38(s,3h),2.12-2.07(五重峰,j＝6.0hz,2hppm.ms(esi):m/z402.8[m+h]+,424.8[m+na]+4-甲基苯磺酸4-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁酯(32d)。产率90％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.38(d,j＝9.0hz,1h),7.94(d,j＝8.9hz,1h),7.86(s,1h),7.75(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),4.06(t,j＝5.8hz,1h),2.80(t,j＝7.1hz,1h),2.42(s,2h),1.89–1.64(m,3h).ms(esi):m/z417.1[m+h]+制备化合物33e-i的一般方法0℃，向合适的甲苯磺酸酯的溶液中加入合适的胺。将反应混合物在密封管中于80℃进行搅拌。24小时后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱进行纯化。4-(3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吗啉(33e).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率95％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.6(s,1h),8.46-8.44(d,j＝8hz,2h),8.17-8.14(d,j＝8.0hz,2h),3.76(s,2h),3.71-3.69(m,4h),2.57-2.55(m,4h)ppm.ms(esi):m/z412.9[m+na]+,289.9[m+h]+。4-(3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)吗啉(33f).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率92％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.51(s,1h),8.43-8.40(d,j＝8hz,2h),8.13-8.10(d,j＝8hz,2h),3.72-3.69(m,4h),3.01-2.99(t,j＝2hz,2h)2.77-2.73(t,j＝8hz,2h),δ2.57-2.55(m,4h).ms(esi):m/z303.9[m+h]+。4-(3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙基)吗啉(33g).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率90％，白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮):δ8.51(s,1h),8.43-8.41(d,j＝8.9hz,2h),8.19-8.16(d,j＝8.9hz,2h),3.59-3.57(m,4h),2.83-2.80(t,j＝7.6hz,2h)2.40-2.36(m,4h),δ2.57-1.93-1.86(t,j＝7.6hz,2h).ms(esi):m/z303.9[m+h]+。1-甲基-4-(3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙基)哌嗪(33h).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率69％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.22-8.20(d,j＝8.0hz,2h),7.85-7.82(m,3h),2.69-2.66(t,j＝6.0hz,2h),2.31-2.26(m,10h),2.10(s,3h),1.82-1.74(五重峰,j＝5.9hz,2h)ppm.ms(esi):m/z330.9[m+h]+,353[m+na]+。4-(3-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丙基)二甲基胺(33i).(纯化洗脱液:dcm-甲醇95:5)。产率69％。白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.63(s,1h),8.43-8.41(d,j＝8.8hz,2h),8.16-8.14(d,j＝8.8hz,2h),3.14-3.10(t,j＝6.0hz,2h),2.93-2.90(t,j＝6.0hz,2h),2.81(s,6h),2.21-2.13(五重峰,j＝8.0hz,2h)ppm.ms(esi):m/z317.9[m+h]+,339.9[m+na]+。4-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-胺(33l).在小瓶中将32d(500mg,1.2mmol)溶解在无水dcm(2ml)中。将反应混合物冷却至-78℃并在溶液中鼓入氨。将管密封并将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后，减压蒸发溶剂。加入hcl3n，将所得黄色pp滤出并用can重结晶。产率80％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod)δ8.42(s,1h),8.33(d,j＝8.6hz,3h),8.04(d,j＝8.5hz,3h),2.77-2.74(m,4h),1.80–1.66(m,2h),1.57-1.55(m,2h),0.81(m,2h)ppm.ms(esi):m/z262[m+h]+,284[m+na]+。(4-(1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(33m):室温下，33l(110mg,0.42mmol)和boc2o(139mg,0.63mmol)在5％naoh(aq)10ml和thf(10ml)的混合物中搅拌8小时。然后，减压除去溶剂，加入1nhcl将ph调节至6。反应混合物用etoac(100ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩。残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率93％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝7.5hz,1h),7.95-7.92(m2h),4.61(s,1h),3.13-3.10(m2h),2.78(m,2h),1.75-1.70(m,2h),1.49–1.43(m,2h),1.39(s,9h)ppm。制备化合物34a-i和m的一般方法将合适的三唑化合物31a-d或33e-i(400mg,1.60mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(25mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂。(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(34a)。产率99％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.09(s,1h),7.46-7.41(d,j＝8.0hz,2h),6.81-6.75(d,j＝8.0hz2h),2.29(s,2h)ppm.ms(esi)m/z191[m+h]+,213[m+na]+。(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙醇(34b)。产率99％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.09(s,1h),7.46-7.41(d,j＝8.0hz,2h),6.81-6.75(d,j＝8.0hz2h),3.86-3.83(t,j＝6hz,2h)2.95-2.93(t,j＝6hz,2h)ppm.ms(esi)m/z205[m+h]+,227[m+na]+。1-(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基戊-1-醇(34d)。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.12(s,1h),7.45-7.43(d,j＝8.4hz,2h),6.79-6.77(d,j＝8.4hz,2h),4.76-4.62(m,1h),1.98-1.90(m,1h),1.54-1.12(m,4h),0.94-0.88(m,6h)ppm.ms(esi):m/z261.3[m+h]+,282.9[m+na]+。4-(4-(3-吗啉基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(34e)。产率99％,白色固体。1hnmr(meod-d4):δ8.25(s,1h),7.47-7.43(d,j＝8hz,2h),6.80-6.76(d,j＝8hz,2h),3.84(s,2h)3.72-3.71(m,4h),2.68-2.67(m,4h)ppm.ms(esi):m/z259.9[m+h]+,281.9[m+na]+。4-(4-(3-吗啉基乙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(34f)。产率99％，白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.09(s,1h),7.44-7.40(d,j＝8hz,2h),6.79-6.75(d,j＝8hz,2h),3.71-3.68(m,4h),2.97-2.93(t,j＝8hz,2h)2.73-2.69(t,j＝8hz,2h),2.54-2.53(m,4h)ppm.ms:m/z273.9[m+h]+。4-(4-(3-二甲基氨基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(34g)。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.21(s,1h),7.47-7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.82-6.80(d,j＝8.0hz,2h),3.25-3.21(t,j＝6.0hz,2h),2.90-2.85(m,8h),2.15-2.18(五重峰,j＝8.0hz,2h)ppm.ms(esi):m/z246.0[m+h]+。4-(4-(3-吗啉基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(34h)。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.04(s,1h),7.44-7.42(d,j＝8.0hz,2h),6.78-6.76(d,j＝8hz,2h),3.67-3.64,(m,4h),2.74-2.72(t,j＝7.6hz,2h),2.43-2.38(m,6h),1.91-1.84(五重峰,j＝8.0hz,2h)ppm.ms(esi):m/z287.9[m+h]+,309.9[m+na]+。4-(4-(3-甲基哌嗪基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(34i)。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.56(s,1h)7.37-7.26(d,j＝8.2hz,2h),6.69-6.67(d,j＝8hz,2h),2.75-2.72(t,j＝7.6hz,2h),2.48-2.40(m,9h),2.26(s,1h),1.90-1.86(五重峰,j＝7.4hz,2h)ppm.ms(esi):m/z301.1[m+h]+,323.2[m+na]+。(4-(1-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(34m):产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(s,1h),7.39(d,j＝8.6hz,2h),6.70(d,j＝8.7hz,2h),4.62(s,1h),3.12(s,2h),2.74(t,j＝7.5hz,2h),1.79–1.61(m,2h),1.61–1.43(m,2h),1.39(s,9h).ppm.ms(esi):m/z332.4[m+h]+,354.1[m+na]+。制备化合物35a-i的一般方法将合适的苯胺34a-i(0.10mmol)一次性加入合适的异氰酸酯1或24(0.15mmol)在无水meoh(10ml)的溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体形式的最终产物35a,35b或35g。或者，残留物从meoh结晶后得到化合物35e或35f。1-(4-(4-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35a).(纯化洗脱液:dcm-甲醇95:5)。产率79％，白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.23(s,1h),8.54(s,1h),7.97(s,1h),7.80-7.76(d,j＝8hz,2h),7.80-7.76(m,3h),7.64.-7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.17-7.12(m,2h),6.96-6.93(t,j＝6.0hz,1h),4.58(s,2h),2.24(s,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,dmsod-6):δ153.09,140.57,137.78,131.50,131.09,128.46,127.04,123.60,122.38,121.27,120.49,118.84,55.44,18.36ppm.ms(esi)m/z322.1[m-h]-,358[m+cl]-。1-(4-(4-(羟基乙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35b).(纯化洗脱液:dcm-甲醇95:5)。产率75％，白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.23(s,1h),8.54(s,1h),8.04(1h,s),7.80-7.76(d,j＝8.0hz,2h),7.75-7.73(1h,d,j＝8.4hz),7.64-7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.17-7.11(2h,m),6.96-6.93(t,j＝6.0hz,1h),3.71-3,67(t,j＝6.4hz,2h),2.84-2.81(t,j＝6.8hz,2h)2.24(s,3h)ppm.13cnmr(100mhz,dmsod-6):δ145.80,140.71,137.74,131.44,130.79,128.38,126.71,123.47,121.89,121.15,119.11,66.75,29.68,18.37ppm.ms(esi):m/z360[m+na]+。1-(4-(4-(3-羟基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(35c).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):7.79-7.77(d,1h),7.70(s,1h),7.49-7.47(m,3h),7.43-7.40(m,3h),7.12-7.10(t,1h),3.66-3.63(t,j＝6.0hz,2h),2.89-2.85(t,j＝8.0hz,2h),1.98-1.92(t,j＝8.0hz,2h).ms(esi)m/z407[m+h]+,429[m+na]+。1-(4-(4-(3-羟基己烷-2-基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(35d).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率77％。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.81-7.79(d,1h),7.68(s,1h),7.51-7.49(m,3h),7.42-7.38(m,3h),7.11-7.08(m,1h),4.76-4.62(m,1h),1.98-1.90(m,1h),1.54-1.12(m,4h),0.94-0.88(m,6h)ppm.ms(esi):m/z446[m-h]-。1-(4-(4-(吗啉基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35e).残留物从meoh结晶。产率69％，白色结晶。1hnmr(meod-d4):δ8.37(s,1h),7.75-7.73(d,j＝9.2hz,2h),7.66-7.606(m,3h),7.21-7.17(m,2h),7.06-7.02t,j＝7.6hz,1h),3.73(s,2h),),3.71-3.69(m,4h)2.565-2.54(m,4h),2.30(s,3h)ppm.13cnmr(meod-d4):δ144.47,143.79,140.39,131.54,130.09,126.08,124.23,123.11,122.06,120.89,119.23,66.20,52.92,16.85ppm.ms:m/z392.9[m+h]+。1-(4-(4-(吗啉基乙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35f).残留物从meoh结晶。产率75％，白色固体。1hnmr(400mhz,dmsod-6):δ9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.97(s,1h),7.80-7.78(d,j＝8hz,2h),7.75-7.72(d,j＝9.2hz,2h),7.63-7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.17-7.11(m,3h),6.96-6.92(t,j＝7.2hz,1h),3.57-3.55(m,4h)2.87-2.83(t,j＝7.6hz,3h),2.62-2.58(t,j＝8hz,2h),2.41-2.40(m,4h)2.23(s,3h)ppm.13cnmr(100mhz,dmsod-6):δ145.59,140.51,137.64,131.36,130.69,128.36,126.64,123.44,121.81,121.12,120.72,119.09,66.66,58.12,53.62,23.20,18.33ppm.ms(esi):m/z421.2[m+h]+,443[m+na]+。1-(4-(4-(吗啉基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35g).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率70％白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.23(s,1h),7.73-7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.65-7.63(d,j＝7.6hz,2h),7.21-7.15(m,2h),7.05-7.02(t,j＝7.4hz,1h),3.70-3.67(m,4h),2.82-2.78(t,j＝8hz,2h),2.48-2.43(m,6h),2.29(s,1h),1.98-1.90(quin.j＝8.0hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4)δ145.61,140.53,137.67,131.38,130.71,128.37,126.66,123.48,121.87,121.21,120.77,119.21,66.21,58.22,53.47,25.78,22.99,18.11ppm.ms(esi):m/z406.9[m+h]+,428.9[m+na]+。4-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(35h).(纯化洗脱液:dcm-甲醇99:1)。产率69％白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.24(s,1h),7.72-7.63(m,4h),7.19-7.14(m,2h),7.04-7.00(t,j＝8hz,1h),2.81-2.78(t,j＝7.6hz,2h),2.63-2.60(m,8h),2.52-2.48(t,j＝8hz,2h),2.36(s,1h),2.30(s,1h),1.98-1.91(五重峰,j＝7.6hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4)δ154.19,147.95,140.27,136.32,131.61,130.03,126.13,124.15,123.14,120.73,120.14,120.01,119.28,57.08,53.97,51.82,44.18,25.78,22.72,16.78ppm.ms(esi):m/z434[m+h]+,457.2[m+na]+。1-(4-(4-(二甲基氨基丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-邻甲苯基脲(35i).(纯化洗脱液:dcm-甲醇95:5)。产率67％白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.30(s,1h),7.74-7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.62(m,3h),7.21-7.15(m,2h),7.06-7.02(t,j＝8.0hz,1h),3.08-3.04(t,j＝8hz,2h),2.89-2.85(t,j＝7.4hz,2h),2.62-2.58(t,j＝8.0hz,2h),2.77(s,6h),2.3(s,3h),2.15-2.08(五重峰,j＝7.6hz,2h),ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4):δ154.17,146.69,140.35,136.28,131.54,130.10,126.06,124.2,123.10,120.76,120.34,119.2,57.27,42.5,29.28,24.43,21.97,16.69ppm.ms(esi):m/z376.9[m-h]-,412.9[m+cl]-。(2-(1-(4-(3-(邻甲苯基)脲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)磷酸二乙酯(36).将35b(35mg,0.10mmol)溶解在6ml无水ch2cl2中，然后通过注射器依次加入(et2o)2pocl(17μl,0.12mmol)，tea(42μl,0.30mmol)和ti(tbuo)4。将反应混合物在室温下搅拌11小时，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱纯化(pe-etoac2:1)。产率75％，黄色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.37(s,1h),7.70-7.68(m,2h),7.48-7.38(m,5h),7.20-7.12(m,2h),7.02-6.98(t,j＝8.0hz,1h),4.40-4.36(tj＝8.0hz,2h),4.13-4.07(q,j＝7.6hz,4h),3.18-3.15(t,j＝6.2hz,2h),2.23(s,3h),1.32-1.29(t,j＝7.0hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ153.60,143.78,140.09,136.29,131.37,130.69,130.42,129.97,126.87,126.62,124.50,123.44,120.95,120.12,119.53,66.42,66.25,27.06,17.90,16.03ppm.ms(esi):m/z472[m-h]-,508[m+cl]-。制备化合物37-39的一般方法0℃，将合适的醇35b-c,(25mg,0.07mmol)、酸(10μl,0.07mmol),n,n’-二环己基碳二亚胺(22mg,0.11mmol)和dmap(3mg,0.01mmol)在ch2cl210ml和dmf2ml的混合物中搅拌30分钟。然后，使反应混合物达到室温并搅拌12小时。减压蒸发溶剂，加入etoac，混合物用5％水溶液洗涤，在无水na2so4上干燥，真空浓缩。残留物采用合适的洗脱液通过硅胶快速色谱法纯化。3-甲基丁酸2-(1-(4-(3-(邻甲苯基)脲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基酯(37).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率74％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.72(s,1h),7.56-7.48(m,5h),7.25-7.23(m,3h),7.17-7.14(m,2h),6.61(s,1h),4.41-4.38(t,j＝6.6hz,2h),3.14-3.11(t,j＝6.6hz,2h),2.28(s,3h),2.18-2.16(d,j＝7.6hz,2h),0.92-0.89(d,j＝6.8hz,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ173.05,153.62,144.95,139.21,136.93,135.65,136.19,132.73,132.18,131.54,131,00,127.53,126.98,126.62,125.34,121.28,120.30,119.94,62.75,43.32,25.57,22.45,17.88ppm.ms(esi):m/z420[m-h]-,456[m+cl]-。3-甲基丁酸2-(1-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基酯(38).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率68％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.19(s,1h),7.98-7.96(d,j＝8hz,1h),7.76(s,1h),7.58-7.50(m,5h),7.38(s,1h),7.21-7.17(t,j＝7.6hz,1h),4.43-4.39(t,j＝6.6hz,2h),3.16-3.13(t,j＝6.6hz,2h),2.19-2.17(d,j＝7.2hz,2h),2.15-2.08(m,1h),0.92-0.90(d,j＝8hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ172.0,150.9,139.4,132.9,130.1,129,3,125.7,124.7,124.2,121.2,120.7,118.0,116.0,65.7,46.4,26.0,25.0,20.6ppm.ms(esi):m/z474[m-h]-,510[m+cl]-。3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸2-(1-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基酯(39).(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率68％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.12(s,1h),8.02-8.00(d,j＝8hz,1h),7.60(s,1h),7.58-7.52(m,7h),7.34(s,1h),7.22-7.18(t,j＝8hz,1h),7.00-6.97(m,2h),6.80-6.78(d,j＝8hz),6.28-6.24(d,j＝12hz,1h),5.99(s,2h),4.55-4.52(t,j＝12.4hz,2h),3.22-3.25(t,j＝12.0hz,2h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ167.7,152.9,118.6,117.9,145.8,138.4,133.4,131.6,129.7,127.6,126.4,124.9,121.3,118.7,116.2,115.9,108.4,106.7,103.1,69.0,24.2ppm.ms(esi):m/z564.5[m-h]-,600.3[m+cl]-。实施例7试剂和条件：i.无水ch2cl2,12小时室温；ii.h2,pd/c,meoh,1小时,iii.2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯ch2cl2,5小时室温。制备氟化化合物40a-c的一般方法：-40℃，将合适的醇31a,31c或31d(400mg,1.38mmol)溶解在15mlch2cl2中，加入(533μl,2.48mmol)。在-40℃搅拌2小时后，将反应混合物室温至室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱进行纯化。4-(氟甲基)-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(40a):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)产率:67％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ8.94(s,1h),8.49-8.46(dd,j＝8.8hz,2h),8.25-8.23(dd,j＝8.8hz,2h),5.64(s,1h),5.52(s,1h)ppm.13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ147.50,144.31,141.34,125.43,123.38,120.89,76.00-74.39(jcf＝161.0hz)ppm。4-(3-氟丙基)-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(40b):(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率57％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.40-8.38(d,j＝9.2hz,2h),7.97-7.95(d,j＝9.2hz,2h),7.90(s,1h),4.61-4.59(t,j＝5.7hz,1h),4.49-4.46(t,j＝5.7hz,1h),2.98-2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.23-2.10(m,2h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ184.54,147.08,141.29,125.53,120.27,119.09,83.73-82.09(jcf＝164hz),29.86-29.66(jcf＝20hz),21.41ppm。4-(1-氟-2-甲基戊基)-1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(40c):(纯化洗脱液:dcm-甲醇98:2)。产率67％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.38-8.35(d,j＝8.8hz,2h),5.63-5.45(m,1h),2.22-2.16(m,1h),1.56-1.38(m,4h),0.84-0.92(m,3h),0.79-0.75(t,j＝7.2hz,3h)ppm.ms(esi)m/z291[m-h]-,327[m+cl]-。制备化合物41a-d的一般方法将合适的三唑化合物40a40b或40c(100mg,0.34mmol)溶解在10ml无水meoh中，加入10％钯炭(30mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后在硅藻土滤垫上滤出混合物，减压蒸发溶剂。4-(4-(氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(41a):产率99％白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ7.94(s,1h),7.46-7.44(dd,j＝8.8hz,2h),6.77-6.75(dd,j＝8.4hz,2h),5.62(s,1h),5.50(s,1h)ppm.ms(esi)m/z193[m+h]+,215[m+na]+。4-(4-(3-氟丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(41b):产率99％白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.51(s,1h),7.84-7.82(d,j＝8.7hz,2h),7.36-7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.90(s,1h),5.91-4.89(t,j＝5.7hz,1h),4.99-4.96(t,j＝5.7hz,1h),2.98-2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.23-2.10(m,2h)ppm.ms(esi)m/z221[m+h]+,243[m+na]+。4-(4-(1-氟-2-甲基戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(41c):产率99％白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.83(s,1h),7.42-7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.71-6.69(d,j＝8.4hz,2h),5.60-5.41(m,1h),4.08(s,2h),2.22-2.18(m,1h),1.60-1.20(m,4h),0.94-0.82(m,3h),0.89-0.85(t,j＝7.2hz,3h)ppm.ms(esi)m/z263[m+h]+,285[m+na]+。制备化合物42a、42b和42c的一般方法将合适的苯胺化合物41a-c(100mg,0.46mmol)一次性加入0-(三氟甲基)苯基异氰酸酯24(85μl,0.65mmol)的无水ch2cl2(10ml)溶液中。将溶液氮气气氛下于室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物采用合适的洗脱液通过快速色谱进行纯化。1-(4-(4-(氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(42a).(纯化洗脱液:dcm/ea95:5)。产率79％1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ9.09(s,1h),8.64-8.63(d,j＝2.8hz,1h),8.15-8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.82-7.64(m,5h),7.31-7.27(t,j＝7.2hz,1h),5.60(s,1h),5.44(s,1h)ppm13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ152.2,140.56,140.57,132.95,131.72,125.90,125.48,123.78,122.80,121.13,119.28,76.16-74.53(jcf＝163.0hz)ppmms(esi)m/z378[m-h]-,414[m+cl]-。1-(4-(4-(3-氟丙基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2(三氟甲基)苯基)脲.(42b)。产率87％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.80s(1h),7.93(s,1h),7.75-7.73(d,1h),7.71(s,1h),7.51-7.49(m,3h),7.42-7.39(m,3h),7.11-7.09(t,1h),5.91-4.89(m,j＝5.7hz,1h),4.99-4.96(m,j＝5.7hz,1h),2.98-2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.23-2.10(m,2h)ppm.ms(esi)m/z408[m+h]+,430[m+na]+.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ152.91,139.44,132.83,129.62,126.77,121.88,120.43,119.13,115.88,83.73-82.09(jcf＝164hz),32.71-32.51(jc-f＝20hz),27.31ppm。1-(4-(4-(1-氟-2-甲基戊基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(42c):产率99％白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.83s(1h),7.90(s,1h),7.79-7.77(d,1h),7.70(s,1h),7.49-7.47(m,3h),7.43-7.40(m,3h),7.12-7.10(t,1h),5.61-5.42(m,1h),2.32-2.10(m,1h),1.42-1.40(m,2h),1.29-1.21(m,2h),0-98-0.86(m,6h)ppm..13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ153.85,147.65,139.63,135.31,132.49,131.75,127.90,126.82,126.14,125.17,124.81,122.84,122.54,121.20,120.34,92.81-91.18(jc-f＝164hz),90.72-90.49(jc-f＝23hz),37.64-37.44(jc-f＝20hz)；34.45,33.55,19.98,14.07,13.80ppm.ms(esi)m/z450.1[m+h]+,472.1[m+na]+。实施例8试剂和条件：i.nan3,nh4cl,dmf,12小时,回流；ii.k2co3,1-碘代丁烷或1-氯甲基乙基醚,ch3cn,12小时,室温；iii.h2,pd/c,meoh30分钟；iv.合适的异氰酸酯ch2cl2,9小时室温；v.a)3-氨基,4-甲基吡啶，三光气,dmap,ch2cl2,0℃,b)合适的苯胺9小时室温ch2cl2,9小时室温；5-(4-硝基苯基)-2h-四唑(44).将4-硝基苄腈(600mg,4.05mmol)，叠氮化钠(790mg,12.15mmol)，氯化铵(867mg,16.20mmol)和dmf(5ml)的混合物在120℃加热12小时。然后将混合物冷却至室温，在连续搅拌的条件下加入水。然后用hcl6n将混合物酸化至ph2。反应混合物用etoac(3x20ml)萃取，在na2so4上干燥，减压除去溶剂，得到黄色残留物，通过乙醇结晶。产率80％，白色固体。1hnmr(meod-d4):δ8.40-8.38(d,2h,j＝7.2hz),8.28-8.28(d,2h,j＝8hz)ppm.13cnmr(meod-d4):δ156.72,149.46,131.32,128.18,124.07ppm.ms:m/z189.9[m-h]-。2-丁基-5-(4-硝基苯基)-2h-四唑(45).将44(200mg,1.05mmol)，k2co3(174mg,1.26mmol)和正丁基碘(144μl,1.26mmol)在乙腈中的悬浮液回流4小时。然后，将反应混合物真空浓缩，加入水，残留物用acoet(3x25ml)萃取，用盐水洗涤，在na2so4上干燥。残留物通过硅胶快速色谱进行纯化(pe-dcm1:8)。产率82％,黄色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.26(m,4h),4.67-4.63(t,j＝7.6hz,2h),2.03-1.98(五重峰,j＝6.8hz,2h),1.40-1.34(sx.j＝7.2hz,2h)0.95-0.92(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ163.05,148.74,133.42,127.53,124.10,53.20,31.22,19.57,13.30ppm.ms:m/z220[m+h]+。2-(乙氧基甲基)-5-(4-硝基苯基)-2h-四唑(46).将44(50mg,0.26mmol)，k2co3(43mg,0.31mmol)和氯甲基乙基醚(28μl,0.31mmol)在乙腈中的悬浮液回流12小时。然后，将反应混合物真空浓缩，加入水，残留物用acoet(3x25ml)萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。所得残留物通过硅胶快速色谱进行纯化(pe-dcm1:7)。产率66％,黄色固体。悬浮液1hnmr(丙酮d-6):δ8.42-8.34(m,4h),6.05(s,2h),3.79-3.69(m,2h),1.19-1.09(m,3h)ppm；13cnmr(丙酮d-6):δ163.80,149.22,133.18,127.83,123.94,81.90,66.35,14.34ppm。4-(2-丁基-2h-四唑-5-基)苯胺(47).将化合物45(100mg,0.40mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应化合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后在硅藻土滤垫上滤出混合物，减压蒸发溶剂。产率99％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.90-7.88(d,j＝8.0hz,2h),6.71-6.69(d,j＝8.0hz,2h),4.57-4.53(t,j＝7.6hz,2h),4.03(s,2h),2.00-1.92,(五重峰,j＝8.1hz,2h),1.38-1.23(sx,j＝8.0hz,2h),0.93-0.89(t,j＝8.0hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ165.62,148.77,128.04,117.56,114.87,113.12,52.69,31.38,19.56,12.17ppmms(esi):m/z218[m+h]+,239.9[m+na]+。4-(2-(乙氧基甲基)-2h-四唑-5-基)苯胺(48).将化合物46(150mg,0.60mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后在硅藻土滤垫上滤出混合物，减压蒸发溶剂。产率99％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.97-7.95(d,2h,j＝7.2hz),6.75-6.73(d,2h,j＝7.2hz),5.870(s,2h),3.69-68(m,2h),1.241(s,3h)ppm.ms:m/z220[m+h]+。1-(4-(2-丁基-2h-四唑-5-基)苯基)-3-(邻甲苯基)脲(49).将化合物47(0.10mmol)一次性加入邻甲苯基异氰酸酯(0.15mmol)的无水meoh(10ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体形式的最终产物。(dcm-meoh98:2)。产率73％。1hnmr(丙酮d-6):δ8.60(s,1h),8.03-8.01(d,j＝8hz,2h),7.92-7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.55(s,1h),7.18-7.14(m,2h),6.99-6.95(t,j＝7.6hz,1h),4.71-4.67(t,j＝,2h),2.27(s,1h),2.03-1.98(m,2h),1.43-1.34(sx,j＝7.6hz,2h),0.97-0.94(t,j＝7.4hz,3h)ppm.13cnmr(丙酮):δ164.91,152.54,142.16,137.33,130.35,128.48,127.64,126.40,123.44,122.20,121.37,118.75,52.47,31.09,19.34,17.17,12.73ppm.ms:m/z351[m+h]+。1-(4-(2-(乙氧基甲基)-2h-四唑-5-基)苯基)-3-(邻甲苯基)脲(50).将化合物48(0.10mmol)一次性加入邻甲苯基异氰酸酯(0.15mmol)的无水meoh(10ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体形式的最终产物。(dcm-meoh98:2)。产率62％1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.06-8.04(d,2h,j＝8hz),7.65-7.62(m,3h),7.21-7.15(m,2h),7.05-7.01(t,1h,j＝7.6hz),5.95(s,2h),3.74-3.69(q,2h),2.30(s,3h),1.20-1.17(t,3h,j＝6.8hz)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ142.06,136.14,130.47,127.51,126.33,124.73,123.05,120.95,118.61,80.93,66.18,16.61,13.32ppm。ms:m/z375[m+na]+。1-(4-(2-丁基-2h-四唑-5-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(51).将化合物47(0.10mmol)一次性加入邻甲苯基异氰酸酯(0.15mmol)的无水meoh(10ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体形式的最终产物。(dcm-meoh98:2)。产率70％,白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.93-7.91(d,j＝8hz,2h),7.82-7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.39(m,2h),7.36-7.34(d,j＝7.2hz,2h),7.09-7.05(t,j＝7.2hz,1h),4.60-4.57(t,j＝6.8hz,2h),2.01-1.97(m,2h),1.39-1.33(m,2h),0.95-0.91(t,j＝7.2hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ153.54,140.20,135.38,132.54,127.60,126.29,126.11,125.23,124.54,122.43,122.01,120.07,52.96,31.27,19.60,13.34ppmms(esi)m/z405[m+h]+,428[m+na]+。1-(4-(2-丁基-2h-四唑-5-基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)脲(52):在30分钟的时间内，将4-甲基吡啶-3-胺(41mg,0.3835mmol)和dmap(19mg,0.1534mmol)在5mlch2cl2中的溶液逐滴加入冰冷的三光气的ch2cl2溶液中，然后一次性加入苯胺47，将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，加入2mhcl，将混合物用ch2cl2(3x20ml)萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，用na2so4干燥。粗产物通过硅胶快速色谱进行纯化(ch2cl2-meoh98:2)。产率70％。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.87(s,1h),8.15(d,1h),8.03-8.61(d,j＝8.0hz,2h),7.63-7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.30-7.29(d,j＝4hz,1h),4.71-4.67(t,j＝7.8hz,2h),2.35(s,3h),2.06-1.99(q,j＝9.3hz,2h),1.42-1.36,(q,2h),1.00-0.97(t,j＝8.0hz,3h)ppm.13cnmr(meod-d4):δ164.69,153.57,143.82,143.19,141.39,140.12,134.50,127.09,125.50,121.37,118.72,52.64,31.03,19.38,16.20,12.29ppm.ms(esi)m/z353.2[m+h]+,375.2[m+na]+。实施例9试剂和条件：i.三光气，合适的芳香胺,dmap,ch2cl20℃20分钟,ii.合适的苯胺室温ch2cl2,9小时室温。脲衍生物55a-q记录在表1中制备化合物55a-q的一般方法30分钟内，将合适的芳香胺(41mg,0.3835mmol)和dmap(19mg,0.1534mmol)在5mlch2cl2中的溶液逐滴加入冰冷的三光气的ch2cl2溶液中，然后一次性加入合适的苯胺17a-c，将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后，加入2mhcl并将混合物用ch2cl2(3x20ml)萃取。收集有机层，用盐水洗涤并用na2so4干燥。粗产物使用适当的洗脱液通过硅胶快速色谱法进行纯化。1-(2-氟苯基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55a):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率68％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.07-8.03(t,j＝8.0hz,1h),7.64(s,1h),7.56-7.50(m,4h),7.08-6.75(m,3h)2.76-2.72(t,j＝8.0hz,2h),1.64-1.54(m,3h),0.92-0.90(d,6h)ppm.13cnmr(meod-d4):δ154.32,152.91,139.45,132.87,129.94,129.06,123.88,121.63,119.11,115.72,38.37,27.62,23.41,22.29ppm.ms(esi)m/z366[m-h]-,402[m+cl]-。1-(3-氟苯基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55b):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.74-7.73(m,1h),7.54-7.53(m,4h),7.34-7.32(m,1h),7.25-7.24(m,1h),7.18-7.16(m1h),7.07-7.06(m,1h),6.68-6.65(t,j＝8.0hz,1h),2.75-2.73(t,j＝8.0hz,2h),1.62-1.58(m,3h),0.92-0.90(d,6h)ppm.13cnmr(meod-d4):δ164.10,153.91,139.83,137.51,133.81,133.49,131.51,129.82,121.61,119.17,117.24,116.51,42.71,29.12,27.21,23.27ppm.ms(esi)m/z366[m-h]-,402[m+cl]-。1-(4-氟苯基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55c):(纯化洗脱液:pe/ea7:3)。产率63％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ8.48(s,1h),8.34(s,1h),8.15(s,1h),7.71-7.66(m,4h),7.53-7.49(m,2h),7.02-6.97(m,2h),2.72-2.68(m,2h),1.60-1.53(m,3h),0.90-0.88(d,j＝8.0hz,6h)ppm.13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ159.71,152.58,140.25,136.40,131.97,130.07,124.70,120.60,119.06,118.60,115.20,38.53,27.36,23.31,21.58ppm.ms(esi)m/z366[m-h]-,402[m+cl]-。1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55d):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,白色固体。1hnmr(meod-d4):δ7.89(s,1h),7.64-7.57(m,4h),7.08-7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.95-6.93(d,j＝8.0hz,1h),2.77-2.73(t,j＝7.2hz,2h),2.23(s,3h),1.60-1.56(m,3h),0.94-0.93(d,j＝6.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ153.48,149.08,139.85,137.69,131.73,131.14,126.60,123.47,121.61,121.16,119.74ppm.ms(esi):m/z396[m-h]-。1-(4-(4-(乙氧基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(5-异丙基-2-甲基苯基)脲(55e):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.39(s,1h),7.85(s,1h),7.46-7.37(m,4h),7.02-7.00(d,j＝8.0hz,1h),6.89-6.87(d,j＝8.0hz,1h),4.66(s,2h),3.63-3.58(q,j＝7.8hz,2h),2.81,2.75(m,1h),2.10(s,1h),1.23-1.20(t,j＝6.8hz,3h),1.16-1.14(d,j＝8.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ154.22,147.65,145.95,139.97,135.57,131.52,131.52,130.54,128.69,123.47,122.80,121.22,120.96,120.01,66.40,63.90,33.66,23.92,17.42,15.09ppm.ms(esi)m/z394.1[m+h]+,416.1[m+na]+。1-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(异喹啉-5-基)脲(55f):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率63％,白色固体。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ9.22(s,1h),8.46(m,1h),8.22-8.20(m,2h),7.96(s,1h),7.89-7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.67(m,5h),2.78-2.74(t,j＝7.2hz,2h),1.61-1.57(m,3h),0.93-0.92(d,j＝6.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ152.81,142.11,140.21,139.45,132.84,129.87,129.01,124.88,121.62,119.11,115.75,114.81,112.42,42.66,30.11,27.76,23.21ppm.ms(esi)m/z399.1[m-h]-,435.1[m+cl]-。1-(1-氯-3-甲基异喹啉-4-基)-3-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55g):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率60％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.34-8.32(d,j＝8.0hz,1h),8.21(s,1h),8.08-8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.89-7.84(t,j＝8.0hz,1h),7.74,7.20(m,3h),7.67-7.65(d,j＝8.0hz,2h),2.79-2.75(t,j＝7.2hz,2h),2.62(s,3h),1.64-1.61(m,3h),0.93-0.92(d,j＝6.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ151.88,148.47,139.86,137.05,134.65,132.12,131.84,128.04,126.23,122.63,121.02,119.62,119.1,114.81,112.41,38.27,29.45,27.45,22.84,21.44,19.03ppm.ms(esi)m/z447.1[m-h]-,483.1[m+cl]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(5-(环戊基氧基)-2-甲基苯基)脲(55h)):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率76％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ8.64(s,1h),8.17(s,1h),7.74-7.65(m,5h),7.48(s,1h),7.01-7.99(d,j＝3.9hz,1h),6.51-6.48(dd,j＝5.6hz,j＝5.6hz,0.2hz,1h),4.75-4.74(m,1h),2.75-2.70(t,j＝7.8hz,2h),2.16(s,3h),1.91-1.88(m,2h),1.77-1.63(m,8h),1.42-1.38(m,2h),1.01-1.98(t,j＝8hz,3h).13cnmr(100mhz丙酮-d6):δ154.56,153.62,136.75,136.64,135.76,128.05,125.09,123.49,123.07,123.07,122.17,122.17,109.66,106.38,82.15,33.39,33.39,29.99,27.92,24.10,24.10,22.18,17.35,14.02。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)脲(55i):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ＝8.63(s,1h),8.16(s,1h),7.76–7.60(m,5h),7.51(s,1h),7.03(d,j＝8.3,2h),6.64(dd,j＝8.3,2.6,2h),5.12(s,2h),3.39(s,3h),2.71(t,j＝7.6,2h),2.17(s,3h),1.66(m,2h),1.43–1.34(m,2h),0.93–0.89(t,j＝7.8hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz丙酮-d6):δ156.07,152.45,148.35,140.15,138.13,131.93,131.11,129.97,120.57,119.10,118.18,111.30,109.96,109.81,94.3555.45,29.99,27.92,22.18,17.35,14.02ppm.ms(esi)m/z408.1[m-h]-,444.1[m+cl]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(55l):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.34(s,2h),7.11–6.93(m,4h),6.66(s,2h),6.48(s,2h),6.25(d,j＝7.5hz,4h),6.14–6.03(m,4h),5.94(s,2h),5.73(s,2h),2.03–1.98(m,4h),1.00–0.95(m,3h),0.69–0.64(m,3h),0.28–0.22(m,6h).13cnmr(100mhz,cdcl3-d)δ:160.36,154.56,154.07,140.81,136.75,135.76,129.04,125.09,123.07,123.07,122.17,122.17,117.53,111.81,110.08,29.99,27.92,22.18,14.02.ppm.ms(esi)m/z352[m-h]-,388[m+cl]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(55m):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率80％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ:7.78(s,1h),7.59(m,4h),7.37(d,j＝10.6,1h),7.22(dd,j＝15.4,7.2,1h),7.08(d,j＝8.0,1h),6.71(t,j＝8.2,1h),2.77(t,j＝7.6,2h),1.77–1.54(m,2h),1.47–1.17(m,2h),0.96-0.93(t,j＝7hz,,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d)δ160.36,154.56,154.07,140.81,136.75,135.76,129.04,125.09,123.07,123.07,122.17,122.17,117.53,111.81,110.08,29.99,27.92,22.18,14.02ppm.ms(esi)m/z352[m-h]-,388[m+cl]-。1-(3-氟苯基)-3-(4-(4-(3-氧代丁基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)脲(55n):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率75％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ8.54-8.51(m,2h),8.15(s,1h),7.81–7.56(m,4h),7.58–7.55(d,j＝12hz,1h),7.22(m,1h),7.28–7.26(d,j＝8hz,1h),6.73-6.69(t,j＝7.3hz,1h),2.95-2.88(m,4h),2.12(s,3h),ppm.13cnmr(100mhz,丙酮-d6)δ206.98,160.36,154.07,153.06,140.81,136.75,135.76,129.04,123.07,123.07,122.17,122.17,121.34,117.53,111.81,110.08,41.35,28.57,20.36.ppm.ms(esi)m/z366[m-h]-,402[m+cl]-。1-(4-(4-(乙氧基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲(55o):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率72％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ:8.46–8.38(m,3h),7.76–7.70(m,4h),7.58–7.55(d,j＝11hz,1h),7.27-7.24(t,j＝6hz,1h),7.17-7.15(d,j＝7hz,1h),6.74-6.71(t,j＝7hz,1h),4.59(s,1h),3.57-3.52(q,j＝6.7hz,2h),1.16-1.13(t,j＝6.6hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,丙酮d6)δ164.26,161.86,152.22,145.85,140.05,131.95,130.14,121.06,120.89,119.35,114.13,108.63,108.42,105.64,105.38,65.30,63.54,14.55,-43.88.ppm.ms(esi)m/z354[m-h]-,390[m+cl]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(2-甲基-5-(3-氧代丁基)苯基)脲(55p):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率72％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.18(s,1h),7.70(d,j＝9.0hz,2h),7.62(d,j＝8.9hz,2h),7.49(s,1h),7.08(d,j＝7.7hz,1h),6.87(d,j＝6.7hz,1h),2.79–2.73(m,4h),2.23(s,3h),2.11(s,3h),1.68(m,2h),1.47–1.36(m,2h),0.95(t,j＝7.3hz,3h)ppm.13cnmr(100mhzmeod-d4)δ208.15,154.56,139.69,138.44,136.75,135.76,130.90,128.16,125.90,125.09,123.54,123.07,123.07,122.17,122.17,40.44,31.99,29.99,28.57,27.92,22.18,17.35,14.02ppm..ms(esi)m/z417.9[m-h]-,453.8[m+cl]-。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲(55q):(纯化洗脱液:dcm/meoh99:2)。产率67％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.30(d,j＝1.4hz,1h),8.10–7.99(m,2h),7.92(d,j＝7.4hz,2h),7.66–7.57(m,3h),6.52(d,j＝4.8hz,2h),2.74(t,j＝8.0hz,2h),1.71(p,j＝7.9hz,2h),1.48–1.34(m,2h),1.00(t,j＝6.6hz,3h).ppm.13cnmr(100mhzmeod-d4)δ159.43,154.56,154.07,139.94,136.75,135.76,134.14,133.93,125.09,123.07,123.07,122.17,122.17,115.14,29.99,27.92,22.18,14.02ppm..ms(esi)m/z353[m-h]-。实施例10试剂和条件：i.吡啶,5小时室温ii.h2,pd/c,meoh；iiia)t-buono,ch3cn,20分钟0℃；b)tmsn3,ch3cn,2小时室温；iii(对于58e)a)nano2,h2so425％,20分钟0℃；b)nan32小时室温；v.炔烃,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw10分钟,120℃。合成的磺酰胺衍生物的列表列于表2中。制备磺酰胺化合物58-59a-e的一般方法0℃，向搅拌的合适的芳香胺(1当量)的5ml无水吡啶溶液中加入相应的磺酰氯(1.1当量)。将相应的溶液在氮气气氛下于室温搅拌5小时。反应完成后，将混合物用20ml2nhcl酸化，水层萃取数次，合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩。n-(2-羟基)-3-硝基-苯基苯磺酰胺(58a).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(丙酮):δ8.70(s,1h),8.59,(s,1h),8.45-8.42(d,j＝12hz,1h),8.13-8.12(d,j＝4.3hz,1h),7.83-7.79(t,j＝8.1hz,1h),7.36-7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.02-6.98(t,j＝8hz,1h),6.83-6.76(m,2h).ms(esi):m/z292.8[m-h]-。n-(2-羟基)-4-硝基-苯基苯磺酰胺(59a).1hnmr(meod-d4):δ8.25-8.22(dd,2h,j＝8.4hz),δ7.93-7.91(dd,2h,j＝8.4hz),7.33-7.31(d,1h),6.97-6.94(t,j＝7.6hz,1h),6.76-6.73(t,j＝7.6hz,h),6.66-6.64(d,j＝8hz,1h)ppm.13cnmr(meod-d4):δ150.36,150.06,128.56,127.06,125.55,123.55,119.29,115.53ppm.ms:m/z292.8[m-h]-。n-(4-甲氧基)-3-硝基-苯基苯磺酰胺(58b).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.57(s,1h),8.39-8.37(d,j＝8hz,1h),7.97-7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.65-7.61(t,j＝7.7hz,1h),6.99-6.97(dd,j＝8.1hz,2h),6.78-6.76(dd,j＝8.1hz,2h),6.69(s,1h),3.75(s,3h)ppm.ms(esi):m/z309[m+h]+。n-(2-三氟甲基)-3-硝基-苯基苯磺酰胺(58c).残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.56(s,1h),8.40-8.38(d,j＝8.4hz,1h),8.06-8.04(d,j＝8hz,1h),7.86-7.84(d,j＝8hz,1h),7.69-7.64(t,j＝8hz,1h),7.61-7.57(t,j＝7.8hz,1h),7.52-7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.27(t,j＝8.1hz,1h),6.86(s,1h).13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ148.16,140.78,133.53,133.17,132.66,130.53,127.79,126.83,126.78,126.31,124.91,122.51,122.02ms(esi):m/z286.8[m+na]+。n-(2-三氟甲基)-4-硝基-苯基苯磺酰胺(59c)残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.27-8.25(d,j＝8.0hz,1h),7.91-7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.87-7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.61-7.57(t,j＝8.0hz,1h),7.53-7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.32-7.25(t,j＝8hz,1h),6.91(s,1h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ150.80,144.33,139.34,133.61,128.99,127.14,126.03,124.00ppm。n-(2-甲基)-3-硝基-苯基苯磺酰胺(58d)残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(丙酮):δ8.49-8.47(m,2h),8.09-8.07(d,j＝8hz,1h),7.87-7.83(t,j＝8hz,1h),7.17-7.10(m,4h)ppm。n-(异喹啉-6-基)-3-硝基苯磺酰胺(58e):(纯化洗脱液:pe-acoet:4-1)产率67％。1hnmr(dmsod-6):δ9.56(s,1h),8.52-8.50(d,j＝6.4hz,1h),8.44-8.41(m,2h),8.21-8.19(d,j＝8.0hz,1h),8.07-8.05(d,j＝6.4hz,1h),8.01-7.99(d,j＝7.6hz,1h),7.79-7.70(m,2h),7.55-7.53(d,j＝7.7hz,1h)ppm。n-(2-甲基)-4-硝基-苯基苯磺酰胺(59d)残留物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ8.28-8.251(m,2h),7.91-7.88(m,2h),7.27-7.25-(d,j＝6.4hz,2h),7.18-7.12(m,2h),2.02(s,3h)ppm.13cnmr(100mhzcdcl3-d):δ150.17,145.28,133.35,131.20,128.45,127.27,125.19,124.30,17.61ppm.ms:m/z314.8[m+na]+。制备磺酰胺化合物60a-e和61a-d的一般方法将合适的磺酰胺(400mg,1.35mmol)溶解在20ml无水etoh中，加入钯炭(60mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时。然后，将混合物在硅藻土滤垫上滤出，真空浓缩，粗产物使用合适的洗脱液通过硅胶快速色谱进行纯化。3-氨基-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(60a)(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率92％。1hnmr(丙酮):δ8.29(s,1h),7.27-7.24(d,j＝12hz,1h),7.14-7.09(m,2h),6.99-6.97(d,j＝8hz,1h),6.95-6.92(t,j＝8hz,1h),6.82-6.75(m,2h),6.74-6-72(t,j＝4hz,1h),ms(esi):m/z286.8[m+na]+。4-氨基-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(61a)1hnmr(meod-d4):δ7.55-7.53(dd,j＝8.8hz,2h,),7.42-7.40(dd,j＝8.8hz,2h),7.22-7.18(m,1h,),6.90-6.84(m,2h),6.70-6.66(m,2h),6.55-6.53(d,j＝8.8hz,1h)ppm.ms:m/z286.8[m+h]+。3-氨基-n-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(60b)(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率92％。1hnmr(丙酮):δ7.3(s,1h),7.26(s,1h),7.17-7.14(m,2h),6.96-6.94(dd,j＝8hz,2h),6.72-6.70(dd,j＝8.0hz,2h),3.72(s,3h)ppm.ms:m/z300.8[m+na]+。3-氨基-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(60c)(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(丙酮):δ7.63-7.61(d,j＝8hz,1h),7.51-7.58(m,2h),7.24-7.20(t,j＝8hz,1h),7.19-7.17(m,2h),7.07-7.05(d,j＝8hz,1h),6.90-6.88(d,j＝8hz,1h),5.10(s,1h).ms(esi):m/z338.8[m+na]+。4-氨基-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(61c)(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率84％。1hnmr(丙酮):δ7.53-7.51(d,j＝8hz,1h),7.49-7.46(m,2h),7.45-7.43(d,j＝8hz,2h),7.30-7.28(t,j＝8hz,1h),6.62-6.60(d,j＝7.4hz,1h),5.10(s,1h).ms(esi):m/z338.8[m+na]+。3-氨基-n-(邻甲苯基)苯磺酰胺(60d)1hnmr(丙酮):δ8.14(s,1h),7.2-6.92(m,6h),6.92-6.86(d,j＝8hz,1h),6.85-6.84(d,j＝8hz,1h),2.11(s,3h)ppm.ms(esi):m/z262.9[m+h]+,284.8[m+na]+。3-氨基-n-(异喹啉-6-基)苯磺酰胺(60e):将化合物59e(400mg,1.35mmol)溶解在20ml无水etoh中，加入钯炭(60mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时。然后，将混合物在硅藻土滤垫上滤出，真空浓缩，粗产物通过硅胶快速色谱进行纯化。(pe-acoet:4-1)产率67％。1hnmr(dmsod-6):δ10.23(s,1h),9.25(s,1h),9.41-9.40(d,j＝6.4hz,1h),7.95-7.84(m,2h),7.59-7.56(t,j＝8hz,1h),7.43-7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.09-7.06(t,j＝8.0hz,1h),6.80-6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.66-6.64(d,j＝8.0hz),5.50(s,2h)ppm.ms(esi):m/z299.8[m+h]+,321.8[m+na]+。制备叠氮化物62a-c和63a-d的一般方法将胺(100mg,0.41mmol)溶解在ch3cn中并在冰盐浴中冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入tbuono，将混合物搅拌10分钟，然后，在10分钟内逐滴加入tmsn3，将所得棕色溶液在室温下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，残留物采用合适的洗脱液通过硅胶快速色谱法进行纯化。3-叠氮基-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(62a).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1).1hnmr(丙酮):δ8.42(s,1h),7.58-7.56(d,j＝8hz,1h),7.53-7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.44(s,j＝8hz,1h),7.34-7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.28-7.27(d,j＝4.0hz,1h),7.00-6.96(t,j＝8.0hz,1h)6.81-6.77(m,2h).ms(esi):m/z288.8[m-h]-。4-叠氮基-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(63a).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1).1hnmr(meod-d4):δ7.73-7.72(dd,j＝2.4hz,2h),7.36-7.35(d,j＝6.4hz,1h),7.09-7.07(dd,j＝8.8hz,2h),6.94-6.90(m,h),6.73-6.66(m,2h)ppm.ms:m/z312.8[m+na]+。3-叠氮基-n-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺(62b).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率92％。1hnmr(丙酮):δ7.5(s,1h),7.26(s,1h),7.27-7.24(m,2h),7.06-7.04(dd,j＝8hz,2h),6.74-6.72(dd,j＝8.0hz,2h),3.73(s,3h)ppm.ms:m/z300.8[m+na]+。3-叠氮基-n-(邻甲苯基)苯磺酰胺(62c).(纯化洗脱液:己烷-acoet4:1).1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.51-7.49(d,j＝8hz,1h),7.43-7.39(t,j＝8hz,1h),7.36(s,1h),7.30-7.28(d,j＝8hz,1h),7.15-7.09(m,4h),6.75(s,1h),2.02(s,3h)ppm.ms(esi):m/z310.8[m+na]+。3-叠氮基-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(62d).(纯化洗脱液:己烷-acoet4:1).1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.84-7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.56-7.50(m,3h),7.43-7.37(m,2h),7.27-7.23(t,j＝7.6hz,1h),7.18-7.16(d,j＝8hz,1h),6.87(s,1h)ppm.ms(esi):m/z364.8[m+na]+。4-叠氮基-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(63c).(纯化洗脱液:己烷-acoet4:1).1hnmr(400mhzcdcl3-d):δ7.81-7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.74-7.71(d,j＝7.4hz,1h),7.52-7.46(m,2h),7.22-7.18(t,j＝8hz,1h),7.02-6.98(m,3h)ppm.m/z364.7[m+na]+。3-叠氮基-n-(异喹啉-6-基)苯磺酰胺(62e):将合适的胺(100mg,0.41mmol)溶解在ch3cn中并在冰盐浴中冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入tbuono，将混合物搅拌10分钟，然后，在10分钟内逐滴加入tmsn3，将所得棕色溶液在室温下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，残留物采用合适的洗脱液通过硅胶快速色谱法进行纯化。(pe-acoet:4-1)产率67％。1hnmr(dmsod-6):δ1hnmr(dmsod-6):δ9.03(s,1h),8.62(s,1h),8.26(s,1h),7.74-7.33(m,6h),7.09-7.07(d,j＝8.0hz,1h)ppm.ms(esi):m/z325.8[m+h]+,347.7[m+na]+.制备化合物64a,64b,64c,64d,64e,64f,65a,65c,66d,67d和68的一般方法在装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中，将合适的炔烃(6.08mmol)和合适的叠氮化物(5.07mmol)悬浮在1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(2.5mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(2.50mmol)。然后采用300w的辐射功率，将混合物在微波辐射下于125℃加热10分钟。然后，减压除去溶剂，加入水，混合物用etoac(3x20ml)萃取。收集有机层，用盐水洗涤并用na2so4干燥。粗产物采用合适的洗脱液通过硅胶快速色谱进行纯化，得到所需的三唑化合物64a,64b,64c,64d,64e,64f,65a,65c,66d,67d和68。3-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(64a).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率82％。1hnmr(400mhz,丙酮):δ8.48(s,1h),8.34-8.31(m,2h),8.11-8.09(d,j＝8hz,1h),7.81-7.79(d,j＝8hz,1h),7.71-7.67(t,j＝8hz,1h),7.37-7.35(d,j＝8hz,1h),6.99-6.95,(t,j＝8hz,1h),6.81-6.77(m,2h).13cnmr(100mhz,丙酮):δ149.88,142.46,137.68,130.44,137,68,130.44,126.66,126.50,124.40,124.19,123.58,119.90,119.47,118.32,115.59,31.30,24.94,21.95,13.19.ms(esi):m/z370.7[m-h]-。4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-羟基苯基)苯磺酰胺(65a).(纯化洗脱液:己烷-acoet4:1)。产率801hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.34(s,h),7.93-7.87(m,4h),7.33-7.31(d,j＝6.8hz,1h),6.96-6.92(m,1h),6.765-7.727(t,j＝7.6hz,1h),6.67-6.65(d,j＝8hz,1h),2.78-2.74(t,j＝7.6hz,2h)1.74-1.66(五重峰,2h),1.45-1.36(sx,2h),1.27-1.22(t,j＝7.2hz,3h,)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4):δ150.64,149.22,140.03,129.07,126.59,125.18,124.12,119.86,115.45,31.12,24.93,22.10,12.91ppm.ms:m/z372.8[m+h]+,394.8[m+na]+。3-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(64b).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率79％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.10(s,1h),7.95-7.93(d,j＝7.6hz,1h),7.71(s,1h),7.68-7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.61(s,1h),7.56-7.52(t,j＝7.9hz,1h),7.07-7.04(dd,j＝8.2hz,2h),6.77-6.75(dd,j＝8.2hz,2h),3.73(s,3h),2.78-2.75(t,j＝7.7hz,2h),1.71-1.64(quin.j＝7.4hz,2h),1.43-1.36(sx,j＝7.6hz,2h),0.95-0.91(tj＝7.6hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,meod-d4):δ158.45,149.70,141.20,137.55,130.75,127.59,125.89,124.43,119.27,118.84,114.46,55.90,31.84,25.52,21.87,13.85ppm.ms:m/z372.8[m+h]+,394.8[m+na]+。3-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(邻甲苯基)苯磺酰胺(64c).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率90％。1hnmr(400mhz,丙酮):δ8.56(s,1h),8.35.8.33(d,j＝8hz,1h),8.25-8.23(d,j＝8.0hz,1h),8.14-8.11(t,j＝7.2hz,1h),7.74-7.72(m,2h),7.17-7.10(m4h),2.77-2.73(t,j＝7.4hz,2h),1.73-1.65(q,j＝8.0hz,2h),1.43-1.37(五重峰,j＝8.0hz,2h),0.95-0.91(t,j＝8hz,1h)ppm.13cnmr(100mhz,丙酮):149.06,142.56,137.76,134.78,134.16,130.91,130.72,126.78,126.51,126.37,126.28,123.51,119.46,118.1131.22,24.95,21.95,17.18,13.18ppm.ms(esi):m/z371.7[m+h]+。3-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(64d)(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率90％。1hnmr(丙酮):δ8.78(s,1h),8.41-8.37(m,3h),8.18-8.16(d,j＝8.2hz,1h),7.89-7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.82-7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.69-7.61(m2h),7.54-7-52(d,j＝8hz,1h),7.45-7.44(t,j＝7.4hz,1h),2.77-2.73(t,j＝7.4hz,2h),1.71-1.67(q,j＝8.0hz,2h),1.45-1.35(五重峰,j＝8.0hz,2h),0.94-0.89(t,j＝8.0hz,1h)ppm.13cnmr(丙酮):149.1,142.66,137.89,134.15,133.28,130.93,127.40,126.90,126.28,124.80,123.85,122.29,119.54,118.03,31.22,24.95,21.95,13.18ppm.ms(esi):m/z425[m+h]+。4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(65c).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率93％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.79-7.81(m,4h)7.75(s,1h),7.57-7.53(t,j＝8hz,1h),7.51-7.49(d,j＝8hz,1h),8.41-8.37(m,3h),8.18-8.16(d,j＝8.2hz,1h),7.89-7.87(d,j＝7.6hz,1h),7.82-7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.69-7.61(m2h),7.54-7-52(d,j＝8hz,1h),6.94,(s,1h),2.79-2.75(t,j＝7.4hz,2h),1.73-1.65(五重峰,j＝8.0hz,2h),1.43-1.36(sx,j＝8.0hz,2h),0.95-0.91(t,j＝8.0hz,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):149.9,140.8,137.99,133.88,133.56,129.53,126.71,125.70,124.94,124.09,122.27,120.88,118.45,31.32,25.24,22.24,13.76ppm.ms(esi):m/z425[m+h]+。3-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(异喹啉-6-基)苯磺酰胺(64e).(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率77％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ9.23(s,1h),8.42(s,1h),8.26(s,1h),7.89-7.83(m,3h),7.66-7.62(m,3h),7.55-7.46(m,2h),2.74-2.71(t,j＝7.8hz,2h),1.66-1.59(五重峰,j＝8.0hz,2h),1.39-1.25(sx,j＝8.0hz,2h),0.90-0.86(t,j＝8.0hz,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):152.43,149.84,142.93,141.34,137.68,132.70,131.10,130.51,129.38,128.51,127.38,126.85,124.13,118.81,115.75,31.36,25.25,22.26,13.62ppm.ms(esi):m/z408.8[m+h]+。3-(4-(乙氧基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(66d):(纯化洗脱液:pe/etoac7:2)产率85％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.09(1h,s),7.99-7.97(d,j＝6.8hz,1h),7.79-7.75(t,8.8hz,1h),7.60-7.47(m,3h),7.26-7.22(t,j＝7.2hz,1h),4.66(s,2h),3.63-3.58(q,2h),1.24-1.20(t,j＝6.8hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):146.95,140.78,137.44,133.39,130.80,126.99,126.07,125.84,124.87,124.69,122.09,120.58,118.71,66.39,63.99,15.07ppm.ms(esi):m/z427[m+h]+。3-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(67d):(纯化洗脱液:pe/etoac7:2),产率78％,黄色固体。1hnmr(cdcl3):δ8.06(s,1h),8.01-8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.84-7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.76-7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.69(1h,s),7.60-7.56(t,j＝8.4hz,1h),7.53-7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.27-7.25(d,j＝8.0hz,1h),2.80-2.78(m,2h),1.62(m,3h),0.99-0.94(m,6h)ppm.13cnmr(cdcl3):δ149.95,145.96,143.95,137.71,133.39,160.71,126.68,125.29,124.91,124.15,118.51,38.27,27.62,23.51,22.36ppm.ms:m/z438.8[m+h]+。3-(4-(乙氧基甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(异喹啉-6-基)苯磺酰胺(68e):(纯化洗脱液:己烷-acoet3:1)。产率74％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.22(s,1h),7.93(s,1h),7.90-7.17(m,3h),7.70-7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.63.7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.56-7.48(m,2h),4.66(s,2h),3.62-3.57(q,j＝7.4hz,2h),1.22-1.18(t,j＝7.8hz,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):152.57,146.93,143.22,141.49,137.46,132.52,130.90,128.22,127.44,124.33,120.66,119.97,66.51,63.97,15.11ppm.ms(esi):m/z425[m+h]+。实施例11试剂和条件：i.吡啶,5小时室温；ii.nan3,nh4cl,dmf,12小时,回流；iii.k2co3,h2o,15分钟回流。3-氰基-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(69).0℃，向搅拌的68(1当量)的5ml无水吡啶溶液中加入磺酰氯57d(1.1当量)。将相应的溶液在氮气气氛下于室温搅拌5小时。反应完成后，将混合物用1nhcl酸化，水层萃取数次，合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩。(pe-acoet7:3)。产率75％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.99-7.94(m,2h),7.82-7.80(m,2h),7.60-7.51(m,3h),7.30-7.26(t,j＝8hz,1h),6.97(s,1h)ppm..ms(esi):m/z425[m+h]+。3-(2h-四唑-5-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(70).将69(500mg,1.53mmol),nan3(299mg,4.60mmol),nh4cl(328mg,6.12mmol)在dmf(5ml)中的混合物于130℃加热6小时。然后，将反应液冷却至室温，在连续搅拌的条件下加入水。然后将混合物酸化至ph2。混合物用dcm(3x25ml)萃取，用5％licl水溶液洗涤，然后用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱纯化(dcm-meoh94:6)。产率95％,白色固体。熔点(mp)138.40℃。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.47(s,1h),8.20-8.18(d,j＝7.6hz,1h),7.88(s,1h),7.75-7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.40(m,2h),7.31-7.28(m,2h),7.07-7.03(t,j＝7.6hz,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ163.42,140.86,133.70,133.01,131.54,130.13,130.00,129.15,127.37,126.62,126.10,125.85,124.65,123.08,119.22ppmms。3-(2h-四唑-5-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺苯磺酰胺钾盐(71).将70(50mg,0.13mmol)和k2co3(37.42mg,0.26mmol)溶解在1.5ml水中。co2停止释放后，将溶液回流15分钟，然后蒸发至干。将得到的固体从can重结晶。mp224-226产率82％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.02(s,1h),7.81-7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.56-7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.40(t,j＝7.6hz,1h),6.44-6.40(t,j＝7.9hz,1h)ppm。实施例12试剂和条件：i.a)t-buono,ch3cn,20分钟0℃；b)tmsn3,ch3cn,2小时室温；ii.cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),mw120℃,10分钟,iii.h2,pd/c,meoh,1h,iv.2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯,ch2cl2,5小时室温。制备化合物74和75的一般方法将合适的4-硝基苯胺(7.24mmol)溶解在ch3cn中并在冰盐浴中冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入tbuono(8.69mmol)，混合物搅拌10分钟，然后，在10分钟内逐滴加入tmsn3(10.86mmol)，所得棕色溶液在室温下搅拌。1小时后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶快速色谱进行纯化。1-叠氮基-2-甲氧基-4-硝基苯(74):(纯化洗脱液:pe/acoet7:3)。产率88％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.74-7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.65(s,1h),6.96-6.94(d,j＝8.0hz,2h),3.91(s,3h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ152.03,144.93,153.31,120.03,117.03,106.97,56.42ppm.ms(esi)m/z195.1[m+h]+,218.1[m+cl]-。1-叠氮基-2-氟-4-硝基苯(75):(纯化洗脱液:pe/ea9:1)。产率60％,黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02-7.92(m,2h),7.19-7.15(t,j＝16hz,1h)ppm。制备化合物76和77的一般方法在装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中，将合适的炔烃14a或14b(0.10mmol)和合适的叠氮化物(0.09mmol)悬浮在1:1水和t-buoh(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(0.1当量)和硫酸铜(ii)五水合物(0.10mmol)。然后采用300w的辐射功率，将混合物在微波辐射下于125℃加热10分钟。然后，将沉淀滤出，在二氧化硅上纯化，得到最终产物76或77。4-异戊基-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(76):(纯化洗脱液:pe/ea8:3)。产率94％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.24(s,1h),8.00-7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.84-7.80(m,2h),2.76-2.72(t,j＝7.2hz,2h),1.60-1.54(m,3h),0.88-0.87(d,j＝6.0hz)ppm.ms(esi)m/z291.32[m+h]+。4-丁基-1-(2-氟-4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(77).(纯化洗脱液:pe/ea7:3)。产率63％,黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.24-8.20(t,j＝8.0hz,1h),8.12-8.10(m,2h),7.91-7.90(d,j＝4.0hz,1h),2.72-2.69(t,j＝12.0hz,2h),1.65-1.58(m,2h),1.36-1.27(m,2h),0.86-0.82(m,3h)ppm。制备化合物78和79的一般方法将合适的三唑化合物76或78(1.60mmol)溶解在30mlmeoh中，加入10％钯炭(25mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂，得到纯的化合物78或79。4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯胺(78):产物以纯化合物形式获得。产率99％,黄色固体。产率1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.58(s,1h),7.27-7.25(dd,j＝8.0hz,2h),6.28(s,1h),6.22-6.20(dd,j＝8.0hz,2h),4.14(s,2h),3.64(s,3h),2.73-2.69(t,j＝7.6hz,2h),1.57-1.54(m,3h),0.89-0.88(d,j＝5.6hz,6h)ppm。4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟苯胺(79).产物以纯化合物形式获得。产率99％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.57(s,1h),7.41-7.39(d,j＝8.0hz1h),6.44-6.42(d,j＝8.0hz,2h),4.25(s,2h),1.65-1.62(d,j＝6.0hz,2h),1.65-1.62(m,2h),1.35-1.32(m,2h),0.89-0.85(m,3h)ppm.ms(esi)m/z235[m+h]+。制备化合物80和81的一般方法将合适的苯胺78或79(0.10mmol)一次性加入2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.15mmol)的无水dcm(15ml)溶液中。溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到最终产物80或81。1-(4-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(80):(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率78％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.12-8.06(m,2h),7.92(s,1h),7.61-7.54(m,3h),7.26-7.21(m,2h),7.18(s,1h),3.97(s,3h),2.83-2.80(t,j＝7.8hz,2h),1.71-1.63(m,3h),0.98-0.97(d,j＝7.8hz,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δ153.05,152.05,148.40,136.61,134.63,132.90,127.92,126.70,126.17,124.85,124.78,122.62,122.53,121.46,121.08,114.12,56.43,38.52,27.77,23.66,22.52ppm.ms(esi)m/z448.3[m+h]+。1-(4-(4-丁基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(81).(纯化洗脱液:dcm/meoh98:2)。产率70％,黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.99-7.97(d,j＝12.0hz,1h),7.91-7.89(d,j＝8.0,1h),7.86-7.79(m,2h),7.75(s,1h),7.72-7.68(t,j＝8.0,1h),7.60-7.53(m,2h),7.27-7.20(m,2h),2.79-2.75(t,j＝8.0hz,2h),1.71-1.67(t,16.0hz,2h),1.42-1.37(m,2h),0.94-0.90(t,16.0hz,3h)ppm.ms(esi)m/z420[m-h]-实施例13试剂和条件：i.nan3,hcl,etoh:h2o,回流,12小时；ii.cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2o-thf(1:1),室温,5小时,iii.h2,pd/c,meoh,1小时,iv..2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯ch2cl2,5小时室温。2-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-硝基吡啶(84).将2-氯-5-硝基吡啶82(100mg,0.63mmol)在乙醇(8ml)和水(3ml)的混合物中的溶液小心地用nan3(81mg,1.26mmol)处理。室温下逐滴加入浓hcl(0.8ml)。将反应液在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。然后，加入饱和nahco3，ph调节至7。加入dcm(15ml)，反应液用水洗涤。有机层在na2so4上干燥并浓缩以得到黄色残留物。残留物和合适的炔烃(90μl,0.75mmol)悬浮在1:1水和thf(各1.5ml)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(1.0当量)和硫酸铜(ii)五水合物(1.0mmol)。所述混合物室温下搅拌5小时。然后，将反应液在nh4cl饱和水溶液和acoet之间分配，搅拌15分钟。分离有机层，用na2so4干燥，真空除去溶剂。残留物通过硅胶快速色谱法纯化(dcm/meoh98:2)。产率75％,黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.28(s,1h),8.67-8.64(m,1h),8.36-8.32(m,2h),2.80-2.76(t,j＝7.8hz,2h),1.67-1.58(m,3h),0.84-0.82(d,j＝8.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d):δ152.24,150.03,144.99,143.23,134.59,118.55,114.44,113.60,38.08,27.56,23.48,22.32ppm.ms(esi)m/z260.3[m-h]-。6-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-胺(85):将84(1.60mmol)溶解在30ml无水meoh中，加入10％钯炭(25mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂。产物以纯化合物形式获得。产率99％,黄色固体。产率1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.14(s,1h),7.92-7.90(m,2h),7.17-7.14(m,1h),3.89(s,2h),2.80-2.76(t,j＝7.8hz,2h),1.74-1.58(m,3h),0.95-0.93(d,j＝8.0hz,6h)ppm.ms(esi)m/z232.3[m+h]+。1-(6-(4-异戊基-1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(86).将苯胺85(0.10mmol)一次性加入2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.15mmol)的无水ch2cl2(15ml)溶液中。溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体的最终产物。(纯化洗脱液:dcm-meoh98:2)。产率61％,白色固体。1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ9.14(s,1h),8.66(s,1h),8.37(s,1h),8.28-8.24(d,j＝8.0hz,1h),8.14-8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.06-8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.81(s,1h),7.70-7.64(m,2h),7.33-7.30(t,j＝8.0hz,1h),2.80-2.75(t,j＝7.7hz,2h),1.64-1.61(m,3h),0.96-0.94(d,j＝8.0hz,6h)ppm.13cnmr(100mhz,丙酮-d6):δ152.31,148.41,144.17,138.61,138.26,136.46,132.84,128.80,125.95,125.65,123.96,117.98,117.71,113.35,38.34,27.33,23.23,21.91,21.64ppm.ms(esi)m/z419.3[m+h]+。实施例14试剂和条件：i.ac2o,吡啶,0℃至室温；ii.nh4oh,95℃,5小时；iii.hno3,ch3cooh,0℃至室温,3小时；iv.pocl3,110℃,1小时；v.h2,pd/c,meoh,1小时；vi.sncl2·2h2o,hcl室温,18小时。4-乙酰基异色烷-1,3-二酮(88):在0℃下，在搅拌下将吡啶(2ml)缓慢加入到高邻苯二酸(1000mg，5.55mmol)在乙酸酐中的浆液中。将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后加入et2o，过滤收集所得白色固体，用乙醚冲洗两次。产率75％白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3d):δ8.25-8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.70-7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.60-7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.39-7.37(d,j＝8.0hz,1h),2.64(s,3h),2.62(s,1h),3-甲基异喹啉-1-醇(89):向4-乙酰基异色烷-1,3-二酮(1000mg,4.90mmol)中缓慢加入饱和nh4oh水溶液(9ml)。将得到的亮黄色悬浮液在密封管中于95℃加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释。在减压下过滤收集所得白色固体并干燥。产率99％，白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3d):δ11.61(brs,1h),8.39-8.37(d,j＝8.0hz,1h),7.62-7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.46-7.39(m,2h),6.30(s,1h),2.40(s,3h)ppm。3-甲基-4-硝基异喹啉-1-醇(90):0℃，搅拌条件下，向89(800mg,5.02mmol)的乙酸(7ml)溶液中缓慢加入90％硝酸(发烟)(2ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。加入水，过滤收集所得固体并干燥。产率90％，黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3d):δ12.03(brs,1h),8.21-8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.82-7.78(t,j＝8.0hz,1h),7.73-7.17(d,1h),7.58-7.54(t,j＝8.0hz,1h),2.42(s,3h)ppm。1-氯-3-甲基-4-硝基异喹啉(91):搅拌条件下，将90(100mg,0.49mmol)和pocl3(5ml)的混合物在110℃加热1小时。蒸馏除去pocl3，所得残留物用nahco3水溶液中和并用acoet(3x25ml)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到纯的化合物。产率99％1hnmr(400mhz,cdcl3d):δ8.31-8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.84-7.80(t,j＝8.0hz,1h),7.71-7.68(m,1h),2.65(s,3h)ppm。1-氯-3-甲基异喹啉-4-胺(53g).向91(800mg,3.59mmol)的浓hcl(15ml)溶液中加入sncl22h2o。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，将其倾倒到冰水中，通过加入1nnaoh将ph调节至8。将反应混合物用acoet(3x25ml)萃取，合并的有机层用na2so4干燥，得到残留物，用乙醇重结晶，得到纯的化合物。产率84％1hnmr(400mhz,cdcl3d):δ8.23-8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.75-7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.64(t,1h),7.59-7.55(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,2h),2.53(s,3h)ppm.ms(esi)m/z193.0[m+h]+。实施例15试剂和条件：i.a)h2so4-h2o(3:1),100℃,30分钟；b)nano20℃至室温；ii.a)nah,dmf0℃至室温b)环戊基碘(对于94a)或mom-cl(对于94b)65℃,1小时；iii.h2,pd/c,meoh,1小时。4-甲基-3-硝基苯酚(93):将92(200mg,1.31mmol)溶解在3:1h2so4-h2o的混合物中。将所得混合物加热到100℃保持30分钟。然后，将反应液冷却至0℃，逐滴加入nano2的溶液。1小时后，混合物加热至回流。反应完成后，将混合物用etoac萃取数次，将合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩。所得混合物通过快速色谱进行纯化(纯化洗脱液:pe-acoet9:1)。黄色固体，产率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),7.01(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.84(s,1h),2.48(s,3h)ppm。合成化合物94a和94b的一般方法：氮气气氛下，将93(500mg,3.26mmol)溶解在无水dmf(3ml)中。0℃，向其中一次性加入nah(86mg,3.58mmol)。20分钟后，通过导管加入合适的卤素衍生物(3.9mmol)的dmf(1ml)溶液(对于94a是环戊基碘，对于94b是氯甲基甲基醚)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水，将混合物用etoac萃取数次，用5％licl(水溶液)洗涤，将合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩。4-(环戊基氧基)-1-甲基-2-硝基苯(94a):(纯化洗脱液:pe-acoet95:5)。产率70％。黄色液体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.43(m,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),4.81–4.68(m,1h),2.48(s,3h),1.98–1.69(m,6h),1.67–1.52(m,2h)ppm.ms(esi)m/z222.0[m+h]+。4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯(94b):得到纯化合物形式的94b。产率99％。黄色液体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(s,1h),7.34–6.90(m,2h),5.16(s,2h),3.45(s,3h),2.49(s,3h).ppm.ms(esi)m/z198.2[m+h]+。合成化合物54a和54b的一般方法：将合适的硝基化合物94a或94b(0.40mmol)溶解在30mlmeoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂，得到纯的化合物54a或54b。5-(环戊基氧基)-2-甲基苯胺(54a):黄色固体,产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.31-6.24(m,2h),4.93–4.49(m,1h),3.57(s,2h),2.10(s,3h),1.86-1.78(m,6h),1.61(s,2h)ppm.ms(esi)m/z192.3[m+h]+。5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯胺(54b):黄色固体,产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ6.93(d,j＝8.8hz,1h),6.40(m,2h),5.11(s,2h),3.59(s,2h),3.47(s,3h),2.09(s,3h).ms(esi)m/z168.1[m+h]+。实施例16试剂和条件：i.naoh,h2o40℃,20分钟；ii..h2,pd/c,meoh,12小时。4-(4-甲基-3-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮(96):40℃，向3-硝基-4-甲基苯甲醛(300mg,1.8mmol),丙酮(20ml)和(10ml)的混合物中缓慢加入5％naoh(1ml)水溶液。20分钟后，减压除去丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并减压浓缩。(产率76％)黄色的油。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.51(s,1h),7.33(d,j＝16.0hz,1h),6.60(d,j＝15.9hz,1h),2.42(s,4h),2.24(s,3h)ppm。4-(3-氨基-4-甲基苯基)丁-2-酮(55n):将化合物95(0.40mmol)溶解在30mlmeoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌12小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂。产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02–6.86(m,1h),6.55–6.40(m,1h),3.93(s,2h),3.38(s,1h),2.73(d,j＝6.8hz,1h),2.65(dd,j＝21.6,14.4hz,1h),2.10(s,1h),2.08(s,1h).ms(esi)m/z178.0[m+h]+。实施例17试剂和条件：i.nh2oh·hcl/naoh,etoh/h2o,室温,1小时；ii.n-氯琥珀酰亚胺,无水dmf,室温,3小时；iii.1-己炔,cuso4·5h2o,抗坏血酸钠,h2otbuoh(1:1),khco3,mw80℃,15分钟；iv.zinc,dcm,ch3cooh,室温,7分钟；v.2-(三氟甲基)-苯基-异氰酸酯,无水ch2cl2,室温,12小时。苯甲醛肟(98):将羟基胺盐酸盐(1103mg,15.8mmol)溶解在水(10ml)中，用10％naoh水溶液中和。室温，搅拌条件下，将97(2000mg,13.2mmol)的乙醇溶液缓慢加入该混合物中，持续1小时。然后，减压蒸发乙醇。加入水，将反应混合物用二氯甲烷(3x40ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。98用于进一步的反应而无需额外纯化。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.25–8.23(d,j＝7.2hz,2h),8.23(s,1h),7.75(s,1h),7.73-7.72(t,j＝7.2hz,2h)ppm.ms(esi)m/z164.9[m-h]-n-羟基-4-硝基苯甲酰亚胺氯(99):氮气气氛下，将98(100mg,0.60mmol)溶解在无水dmf(2ml)中。向该搅拌的溶液中加入n-氯琥珀酰亚胺(96.5mg,0.72mmol)。通过使用uv光使反应开始加速20分钟。3小时后，将混合物倒入碎冰中，并用et2o萃取三次。收集有机层，用无水na2so4干燥，蒸发溶剂。99无需另外纯化即可用于进一步反应。5-丁基-3-(4-硝基苯基)异噁唑(100):在装有小磁力搅拌棒的10ml玻璃小瓶中，将1-己炔(28μl,0.25mmol),99(50mg,0.25mmol),khco3(119mg,1.08mmol)悬浮在1:1水和t-buoh(1.5mleach)的混合物中。向其中加入抗坏血酸钠(2mg，0.02mmol)和硫酸铜(ii)五水合物(2mg，0.02mmol)。然后采用300w的辐射功率，将混合物在微波辐射下于80℃加热7分钟。然后，部分除去溶剂，将残余物与nh4cl溶液(10ml)和nh4oh(0.5ml)一起搅拌15分钟，然后用etoac萃取。最后在硅胶上纯化残留物，得到最终产物(pe/etoac98:2)。产率76％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.31-8.29(d,j＝8.4hz,2h),7.97-7.95(d,j＝8.4hz,2h),6.35(s,1h),2.84-2.80(t,j＝7.2hz,2h),1.77-1.70(m,2h),1.46-1.41(q,j＝7.2hz,2h),0.98-0.94(t,j＝7.2hz,3h)ppm。4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯胺(101):将99(100mg,0.40mmol)溶解在dcm中并冷却至0℃。加入锌粉(392mg,6mmol)和acoh(366μl)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物在硅藻土滤垫上滤出。通过加入nahco3(ss)将ph调节至7，将混合物萃取数次。收集有机层，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，产率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.59-7.57(m,2h),6.72-6.71(d,j＝7.2hz,2h),6.18(s,1h),3.84(s,2h),2.77-2.73(t,j＝7.6hz,3h),1.74-1.67(m,2h),1.46-1.37(m,2h),0.96-0.93(t,j＝7.6hz,3h)ppm.ms(esi)m/z216.9[m+h]+。1-(4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(102):将100(100mg，0.46mmol)一次性加入1-(三氟甲基)苯基异氰酸酯24(85μl,0.65mmol)的无水ch2cl2(10ml)溶液中。溶液在氮气气氛下于室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱进行纯化(pe/etoac95:5)产率73％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.99-7.97(d,j＝7.6hz,2h),7.71-7.69(d,j＝7.6hz,2h),7.58-7.56(d,j＝7.2hz,2h),7.51-7.18(m,2h),7.03(s,2h),2.78-2.77(d,j＝6.8hz,2h),1.71-1.61(m,2h),1.42-1.40(d,j＝6.4hz,2h),0.96-0.87(t,j＝6.8hz,3h)ppm13c-nmr(100mhz,cdcl3-d):δ174.66,163.30,152.83,139.94,136.25,134.15,133.10,128.10,126.20,125.37,124.86,124.63,124.22,120.74,98.30,29.99,26.83,22.62,13.94ppm.ms(esi)m/z402.2[m-h]-。实施例18试剂和条件：i.nh2oh·hcl/naoh,etoh/h2o，室温,12小时；ii.戊酸,edc·hcl,hobt,dmap,无水ch2cl2,无水dmf,室温,12小时；iii.fe0,nh4cl,etoh,h2o,80℃,30分钟；iv.2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯,无水ch2cl2,室温,12小时。n'-羟基-4-硝基苯甲脒(103):将羟基胺盐酸盐(469mg,6.75mmol)溶解在水中，用naoh2n中和。在连续搅拌的条件下加入102(500mg,3.37mmol)的乙醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用dcm萃取。合并的有机相用盐水洗涤并干燥。产率88.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.26-8.24(d,j＝8.4hz,2h),7.82-7.80(d,j＝8.2hz,2h),4.89(s,2h),1.57(s,1h)ppm.ms(esi)m/z181.9[m+h]+ms(esi)m/z182.1[m+h]+。5-丁基-3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(104):0℃，将edchcl(1587mg,8.28mmol),hobt(373mg,2.76mmol)和dipea(1.44ml)溶解在10:1dcm和dmf(22ml)的混合物中。加入戊酸(300μl,8.28mmol)，将混合物在氮气气氛下于室温搅拌1小时。然后，加入103(4.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在110℃下12小时。然后，减压除去溶剂，用etoac萃取。有机相用5％licl水溶液洗涤，用na2so4干燥。残留物通过硅胶快速色谱进行纯化(pe/etoac9:1)。产率73％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.20-8.18(d,j＝8.4hz,2h),8.13-8.11(d,j＝8.8hz,2h),2.91-2.87(t,j＝7.6hz,2h),1.82-1.74(m,2h),1.44-1.34(m,2h),0.91-0.88(t,j＝7.6hz,3h)ppm。4-(5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(105):将104(95mg,0.38mmol)溶解在etoh(30ml)和水2.5ml的混合物中。向其中加入铁粉(107.2mg,1.92mmol)和nh4cl(11mg,0.19mmol)。将反应混合物在80℃加热并搅拌30分钟。然后，将反应液升温至室温，在硅藻土滤垫上过滤。将混合物浓缩，加入水(15ml)，然后用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥。产率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.84-7.83(d,j＝7.2hz,2h),6.70-6.68(d,j＝7.2hz,2h),3.82(s,2h),2.90-2.86(t,j＝6.8hz,2h),1.82-1.79(t,j＝6.8hz,2h),1.43-1.41(d,j＝7.2hz,2h),0.95-0,92(t,j＝6.4hz,3h)ppm。1-(4-(5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(106):将105(0.46mmol)一次性加入1-(三氟甲基)苯基异氰酸酯24(85μl,0.65mmol)的无水ch2cl2(10ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱进行纯化(pe/etoac9:1)。产率76％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.58-7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.44-7.41(m,3h),7.25(s,1h),7.18(s,1h),7.08(s,1h),1.86-1.82(t,j＝7.2hz,2h),1.48-1.42(m,2h),0.96-0.94(t,j＝7.6hz,3h)ppm13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ180.10,152.51,142.51,136.56,132.78,127.87,125.98,125.32,123.81,120.98,118.33,25.69,21.82,13.03ppm。实施例19试剂和条件：i.h2so4/etoh,100℃,3小时；ii.n2h4·h2o,etoh,100℃,48小时；iii.a)戊醛,etoh,100℃,12小时；b).i2,k2co3,dmso,100℃,12小时；iv.h2,pd/c(10％),ch3oh,4小时；v.2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯,无水ch2cl2,室温,12小时。4-硝基苯甲酸乙酯(108):将107(200mg,1.19mmol)溶解在h2so4(4ml)和etoh(10ml)的混合物中。将混合物在100℃搅拌1小时。然后，减压下部分蒸发溶剂，用nahco3将ph调节至6。将反应液用etoac萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。产率:90％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.26-8.24(d,j＝8.8,2h),8.19-8.17(d,j＝8.8,2h),4.43-4.38(m,2h),1.41-1.38(t,j＝7.2,3h)ppm。4-硝基苯甲酰肼(109):向108(180mg,0.92mmol)的etoh(20ml)溶液中加入n2h4·h2o(236μl)。将所得溶液加热至回流保持48小时。然后，使混合物升温至室温，真空下除去挥发物。残留物在can中结晶。产率85％。1hnmr(400mhz,meod-d):δ8.31-8.29(d,j＝8.8,2h),7.99-7.97(d,j＝8.8,2h)ppm。2-丁基-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(110):戊醛(58.7μl,0.55mmol)和109(100mg,0.55mmol)的etoh溶液在回流下加热12小时。然后，减压除去溶剂。所得残留物重新溶解在dmso(3ml)和k2co3(228.04mg,1.65mmol)中，加入i2(155.63mg,0.66mmol)。将反应混合物在100℃加热12小时。反应完成后，将混合物冷却并用na2s2o3处理，然后用etoac(3x25ml)萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。残留物通过快速色谱进行纯化(pe/etoac9:1)。产率:70％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.35-8.33(d,j＝8.4hz,2h),8.22-8.20(d,j＝8.4hz,2h),2.97-2.93(t,j＝7.6hz,2h),1.86-1.82(t,j＝7.2hz,2h),1.49-1.44(m,2h),0.99-0.95(t,j＝6.8hz,3h)ppm。4-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(111):将化合物110(0.40mmol)溶解在30mlmeoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂。产率99％。洗脱液dcm/meoh98:2，产率:72％，1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.80-7.78(d,j＝8.4hz,2h),6.71-6.69(d,j＝8.8hz,2h),4.07(s,2h),2.88-2.84(t,j＝7.6hz,2h),1.82-1.75(m,2h),1.48-1.39(m,2h),0.96-0.93(t,j＝7.6hz,3h)ppm。1-(4-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(112):将苯胺111(31mg,0.14mmol)一次性加入2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(22μl,0.15mmol)的无水ch2cl2(15ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌9小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体形式的最终产物。(纯化洗脱液:pe/etoac7:3)。产率71％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d):δ7.95-7.93(d,j＝8.4,2h),7.67-7.65(d,j＝8.8,2h),7.63-7.59(m,2h),7.31-7.27(m,2h),2.96-2.92(d,j＝7.6,2h),1.86-1.78(m,2h),1.51-1.42(m,2h),1.00-0.97(t,j＝7.2,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ166.35,164.11,152.03,142.81,136.48,132.79,127.35,125.90,125.55,123.65,118.51,29.30,29.11,28.92,28.73,28.54,24.56,21.82,12.95ppm。实施例20试剂和条件：i.etoh/h2so4,100℃,3小时；ii.n2h4·h2o,etoh,100℃,12小时；iii.ch3ona,无水ch3oh,室温,1小时；iv.,ch3cooh,0℃,2小时；v.h2,pd/c(10％),ch3oh,3小时；vi.2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯,无水ch2cl2,室温,12小时。4-硝基苯甲酰肼(109):向108(180mg,0.92mmol)的etoh(20ml)的溶液中，加入n2h4·h2o(236μl)。将所得的溶液加热至回流持续48小时。然后，在室温下温热混合物，真空除去挥发物。残留物在can中结晶。产率85％1hnmr(400mhz,meod-d):δ8.31-8.29(d,j＝8.8,2h),7.99-7.97(d,j＝8.8,2h)ppm。戊酸乙酯(114):将113(1000mg,9.79mmol)溶解在h2so4(4ml)和etoh(10ml)的混合物中。将混合物在100℃搅拌3小时。然后，减压下部分蒸发溶剂，用nahco3将ph调节至6。反应液用etoac萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。产率99％。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ4.12-4.07(q,j＝7.2,2h),2.29-2.25(t,j＝8.0hz,2h,),1.62-1.54(m,2h),1.37-1.30(q,j＝8.0hz,2h,),1.28-1.18(t,j＝8.0hz,3h)ppm。戊酰肼(115):向114(420mg,3.22mmol)的etoh(20ml)的溶液中，加入n2h4·h2o(783μl)。将所得的溶液加热至回流持续12小时。然后，在室温下温热混合物，真空除去挥发物。115无需另外纯化即可用于进一步反应。产率：99％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.25(s,1h),2.15-2.119(d,j＝7.6,2h),1.64-1.57(m,2h),1.37-1.28(m,2h),0.92-0.88(t,j＝7,2,3h)ppm。3-丁基-5-(4-硝基苯基)-4h-1,2,4-三唑(117):将30％meona(2.36mmol)的无水甲醇溶液逐滴加入116(3.98mmol)的ch3oh溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃用ch3cooh将ph调节至6，然后加入115(4.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂。加入甲苯(10ml)，将反应液用dean-stark分水器在回流下加热12小时。然后，将反应液冷却，加入水和etoac。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱进行纯化。(pe/etoac6:4)。产率60％,1hnmr(400mhz,cdcl3-d:δ8.37-8.35(d,j＝8.4,2h),8.29-8.24(d,j＝7.6,2h),1.84-1-76(m,2h),1.46-1.39(m,2h),0.98-0.946(t,j＝7.2hz,,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,丙酮-d6):δ160.05,159.25,148.07,136.95,127.13,124.00,77.39,77.08,76.76,29.98,26.36,22.29,13.58ppm。4-(5-丁基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(118):将117(0.40mmol)溶解在30mlmeoh中，加入10％钯炭(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时，然后将混合物在硅藻土滤垫上滤出，减压蒸发溶剂。残留物通过快速色谱进行纯化(pe/etoac/tea6:4:0.5)。产率70％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.77-7.75(d,j＝6.8hz,2h),6.68-6.66(d,j＝6.8hz,2h),4.13(s,1h),2.77-2.75(d,j＝7.6hz,2h),1.72-1.71(d,j＝7.2hz,2h),1.38-1.34(d,j＝8.0hz,2h),0.91-0.88(m,3h)ppm。1-(4-(5-丁基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(119):将苯胺11825mg,0.11mmol)一次性加入2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(18μl,0.11mmol)的无水ch2cl2(15ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌12小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体的最终产物。(纯化洗脱液:pe/etoac7:3).产率70％,白色固体。1hnmr(400mhz,meod-d):δ7.95-7.89(m,4h),7.66-7.56(m,4h),7.29-7.25(m),2.81-2.77(d,j＝7.6hz,2h),1.79-1.72(m,2h),1.45-1.36(m,2h),0.98-0.94(t,j＝7.6hz,3h)ppm.13c-nmr(100mhz,meod-d6):δ153.58,146.64,140.81,135.86,132.40,126.77,126.01,125.67,124.01,121.78,121.44,118.53,30.00,29.31,25.76,21.88,12.61ppm。实施例21试剂和条件：i.socl2,100℃,1小时；ii.115,dmap,ch2cl2,0℃,12小时；iii.拉韦松试剂(lawesson’sreagent),二噁烷,80℃,12小时.iv.fe0,nh4cl,etoh,h2o,80℃,1小时；v.2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯,无水ch2cl2,室温,12小时。4-硝基苯甲酰氯(120):将107(719.8mg,4.30mmol)与1ml无水socl2在100℃搅拌1小时。蒸馏去除过量的socl2。120无需另外纯化即可用于进一步反应。4-硝基-n'-戊酰基苯甲酰肼(121):将120(500mg,4.30mmol)和dmap(525mg,4.30mmol)的无水dcm(5ml)的溶液逐滴加入120的无水dcm溶液中。将所得混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物通过快速色谱进行纯化(dcm/meoh/tea98:2:0.5),产率:67％,1hnmr(400mhz,meod-d):δ8.34-8.31(d,j＝8.8,2h),8.08-8.06(d,j＝8.8,2h),2.34-2.30(q,j＝7.2,2h),1.71-1.57(q,2h),1.47-1.35(t,j＝7.7hz,3h)ppm。2-丁基-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑(122):将拉韦松试剂(458mg,1.31mmol)加入搅拌的121的无水二噁烷(20ml)溶液中。将反应混合物在80℃搅拌24小时。减压除去二噁烷，并将所得残留物溶解在水中。通过加入nahco3水溶液将ph碱化至9，有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥。残留物通过快速色谱进行纯化(pe/etoac8:2)，产率60％1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.39-8.37(d,j＝8.8hz,2h),8.26-8.24(d,j＝8.8hz,2h),3.22-3.18(t,j＝7.6hz,2h),1.87-1.79(m,2h),1.51-1.42(m,2h),0.98-0.94(t,j＝7.2hz,3h)ppm。4-(5-丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(123):将122(58mg,0.22mmol)溶解在etoh(30ml)和水2.5ml的混合物中。向其中加入铁粉(62mg,1.1mmol)和nh4cl(6mg,0.11mmol)。将反应混合物在80℃加热并搅拌30分钟。然后，将反应液升温至室温并在硅藻土滤垫上过滤。将混合物浓缩，加入水(15ml)，然后用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤并用na2so4干燥。产率75％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ7.72-7.70(d,j＝8.0,2h),,6.70-6.68(d,j＝8.0,2h),3.96(s,2h),3.10-3.06(t,j＝8.0,2h),1.82-1.75(q,j＝7.6hz,2h),1.49-1.40(q,j＝7.6hz,2h),0.97-0.93(t,j＝8.0hz,3h)ppm.ms(esi)m/z234.1[m+h]+。1-(4-(5-丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(124):将苯胺12325mg,0.11mmol)一次性加入2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(17μl,0.11mmol)的无水ch2cl2(15ml)溶液中。将溶液在氮气气氛下于室温搅拌12小时。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上纯化，得到白色固体的最终产物。(纯化洗脱液:pe/etoac7:3).产率68％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ7.57(m,,5h),7.31–7.22(m,2h),7.18(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),6.97(td,j＝7.5,1.6hz,1h),4.18(s,1h),2.75(t,j＝5.5hz,2h),1.65(dq,j＝7.7,5.6hz,2h),1.46–1.32(m,2h),1.32–-1.07(m,3h)ppm。实施例22试剂和条件：i.hso3cl,2小时,120℃(82％)；ii.吡啶,5小时,室温；iii.h2so4/etoh,100℃,3小时；iv.n2h4·h2o,etoh,100℃,48小时；v.a)etoh,100℃,12小时；b).i2,k2co3,dmso,100℃,12小时。3-(氯磺酰基)苯甲酸(126):将氯磺酸(2ml,300.4mmol)加入125(500mg,40.9mmol)中并将混合物在120℃搅拌2小时。然后，将混合物逐滴加入etoac(200ml)和碎冰的混合物中。收集所得沉淀，溶解在乙酸乙酯中，用水(3x25ml)和盐水洗涤，用na2so4干燥，减压除去溶剂。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝8.80(t,j＝1.4hz,1h),8.40(m1h),8.19(m,1h),7.69(t,j＝7.5hz,1h)ppm。3-(n-(2-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸(127):0℃，向搅拌的2-三氟甲基-苯基苯胺(1当量)的5ml无水吡啶溶液中加入磺酰氯126(1.1当量)。将相应的溶液在氮气气氛下于室温搅拌5小时。反应完成后，将混合物用1nhcl酸化，水层萃取数次，合并的有机相干燥(na2so4)并浓缩。(pe-acoet95:5)。产率75％,白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ9.44(s,1h),8.72(s,1h),8.39(s,1h),8.23(s,1h),7.71(s,1h),7.35(s,1h),7.20(s,1h),6.82(s,1h),6.71(s,1h),6.08(s,1h).ppm..ms(esi):m/z344[m-h]-。3-(n-(2-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸乙酯(128):将127(200mg,1.19mmol)溶解在h2so4(4ml)和etoh(10ml)的混合物中。在100℃搅拌该混合物1小时。然后，减压下部分蒸发溶剂，用nahco3将ph调节至6。将反应液用etoac萃取，用盐水洗涤并用na2so4干燥。产率:87％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.41(s,1h),8.20(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.60–7.44(m,2h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),6.74(t,j＝7.9hz,1h),4.36(q,j＝7.6hz,2h),1.38(t,j＝7.5hz,3h).ppm。3-(肼羰基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(129):向128(90mg,0.24mmol)的etoh(20ml)的溶液中，加入n2h4·h2o(58μl)。将所得的溶液加热至回流持续48小时。然后，将混合物升温至室温，真空除去挥发物。残留物在acn中结晶。产率85％1hnmr(400mhz,丙酮-d6):δ7.39(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),7.18(ddd,j＝19.2,12.6,1.0hz,2h),6.84(td,j＝7.5,1.4hz,1h),6.71(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.07–6.01(m,2h),5.79(d,j＝2.0hz,1h),5.64(s,1h),2.05(s,1h),2.00(d,j＝0.8hz,3h),1.66(s,1h).ppm。2-丁基-5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(130):将戊醛(15μl,0.14mmol)和129(50mg,0.14mmol)的etoh溶液在回流下加热12小时。然后，减压除去溶剂。所得残留物重新溶解在dmso(3ml)中，加入k2co3(58mg,0.42mmol)和i2(43mg,0.16mmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。反应完成后，将混合物冷却并用na2s2o3处理，然后用etoac(3x25ml)萃取，用盐水洗涤，用na2so4干燥。残留物通过快速色谱进行纯化。(pe/etoac8:2).产率:73％1hnmr(400mhz,cdcl3-d):δ8.21(s,2h),8.04(s,2h),7.86(s,2h),7.65(s,2h),7.33(s,2h),7.17(s,2h),6.81(s,2h),6.69(s,2h),6.19(s,2h),2.73–2.68(m,4h),1.67–1.62(m,3h),1.40–1.35(m,3h),1.01–0.96(m,6h).ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3-d)δ166.44,162.20,144.51,139.07,135.27,133.84,132.13,131.76,128.46,128.22,127.97,127.75,,123.87,27.52,26.97,22.18,14.02ppm。实施例23试剂和条件：i.nh2oh·hcl/naoh,etoh/h2o，室温,12小时；ii.戊酸,edc·hcl,hobt,dmap,无水ch2cl2,无水dmf,室温,12小时。羟基-3-(n-(2-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲脒(133):将羟基胺盐酸盐(469mg,6.75mmol)溶解在水中并用naoh2n中和。在连续搅拌的条件下加入132(3.37mmol)的乙醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用dcm萃取。合并的有机相用盐水洗涤并干燥。产率99％1hnmr(400mhz,丙酮):δ8.23(s,1h),7.98(d,j＝7.7hz,1h),7.83(d,j＝7.8hz,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.58(d,j＝7.3hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),7.39(t,j＝7.2hz,1h).ms(esi)m/z362.1[m+h]+。3-(5-丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(134):0℃，将edchcl(1587mg,8.28mmol),hobt(373mg,2.76mmol)和dipea(1.44ml)溶解在10:1dcm和dmf(22ml)的混合物中。加入戊酸(300μl,8.28mmol)，将混合物在氮气气氛下于室温搅拌1小时。然后，加入133(4.1mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时，然后是110℃12小时。然后，减压除去溶剂，用etoac萃取。将有机相用5％licl水溶液洗涤，用na2so4干燥。残留物通过硅胶快速色谱进行纯化。(pe/etoac7:3)。产率73％1hnmr(400mhz,丙酮)δ8.29(s,1h),8.07(d,j＝7.8hz,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.70–7.53(m,2h),7.43(dd,j＝15.2,7.8hz,2h),6.47(s,2h),2.47(t,j＝7.4hz,2h),1.63(dd,j＝15.1,7.5hz,2h),1.38(dd,j＝14.9,7.5hz,2h),0.92(t,j＝7.4hz,3h).ppm.13cnmr(101mhz,丙酮)δ169.93,154.59,141.46,134.45,133.19,130.93,129.43,128.77,127.07,126.88,126.64,125.30,32.17,26.90,22.02,13.12.ms(esi)m/z426.3[m+h]+。实施例24体外adme研究化合物的adme特性是最重要的。溶解性差和渗透性差是药物开发过程中失败的主要原因。一般而言，重要的是尝试在通过口服给药后的被动扩散影响胃肠吸收的脂质双层渗透性和溶解度之间找到良好的平衡。由于这些原因，我们使用qikprop(qp)预测程序(qikprop，版本3.3，llc，纽约，ny，2010)从第一阶段开始预测我们化合物的物理化学性质。进行了一些体外实验以快速确定候选药物在早期阶段的吸收/稳定性：水溶性，平行人工膜渗透性(pampa)测定和人肝微粒体(hlm)稳定性测定。材料和方法化学物质。所有溶剂、试剂均来自sigma-aldrichsrl(意大利米兰)。十二烷购自fluka(意大利米兰)。合并的雄性供体20mgml-1hlm来自bdgentest-biosciences(加利福尼亚圣若泽)。使用milli-q优质水(millipore，美国马萨诸塞州贝德福德)。从millipore(美国马萨诸塞州贝德福德)获得疏水性滤板(multiscreen-ip，透明板，孔径0.45μm直径)，96孔微孔板和96孔uv透明微孔板。平行人工膜渗透性测定(pampa)。通过使用磷酸盐缓冲液(ph7.4,0.025m)稀释1mm二甲亚砜(dmso)化合物储备溶液来制备供体溶液(0.5mm)。用5μl由10％w/v的chcl3溶液制备的磷脂酰胆碱的1％(w/v)十二烷溶液包被过滤器，用于肠渗透性。将供体溶液(150μl)加入到滤板的每个孔中。向接收板的每个孔中加入300μl溶液(50％dmso的磷酸盐缓冲液)。在不同的日子，在三个不同的板中测试所有化合物。将夹层在温和摇动的条件下于室温孵育5小时。孵育时间后，分离平板，从接收器侧和供体侧取样，并使用lc在280nm处进行uv检测进行分析。用配备有带手动注射阀的二元泵和模型prostar325uv-vis检测器的varianprostarhplc系统(varian分析仪器，usa)进行lc分析。使用polarisc18-a柱(150-4.6mm，5μm粒径)以0.8ml/分钟的流速进行色谱分离，流动相由60％acn/40％h2o组成。pampa的渗透性(papp)根据以下方程计算，基于wohnsland和faller和sugano等人的方程，具有一些改动，以获得cms-1的渗透率值，其中va是接收孔中的体积，vd是供体孔中的体积(cm3)，a是膜的“有效面积”(cm2)，t是孵育时间(秒)，r是接收孔中的药物浓度与总体积(vd+va)中药物的平衡浓度之间的比率。通过使用峰面积积分来估计药物浓度。膜保留率(％)根据以下方程计算：其中r是接收孔中的药物浓度与平衡浓度之间的比率，d、a和eq分别代表供体孔、接收孔和平衡溶液中的药物浓度。水溶解度测定。将每种固体化合物(1mg)加入1ml水中。将样品在室温下在摇动浴中摇动24-36小时。将悬浮液通过0.45μm尼龙过滤器(acrodisc)过滤，并通过lc-ms-ms测定法测定溶解的化合物。对于每种化合物，测定一式三份进行。对于定量，使用由以下部件组成的lc-ms系统：包括真空溶剂脱气单元的varian装置(瓦里安有限公司(varianinc))，两个泵(212-lc)，三联四级msd(mod.320-lc)质谱仪，带有es界面和varianms工作站系统控制版本6.9软件。色谱分析的实现采用pursuitc18柱(50x2.0mm)(varian)，粒度3μm，梯度洗脱：洗脱液a是acn，洗脱液b由水构成。分析从0％洗脱液a开始，10分钟内线性增加一直到70％，然后在15分钟内缓慢增加一直到98％。流速为0.2ml/分钟，注射体积为5μl。设备以正极模式进行并且参数如下：检测器1850v，干燥气体压力25.0psi，去溶剂化温度300.0℃，喷雾气体40.0psi，针5000v，屏蔽600v。采用氮气作为喷雾气体和干燥气体。在碰撞室中使用氩气作为碰撞气体在1.8mtorr的压力下进行碰撞诱导解离。微粒体稳定性测定。在nadph产生系统的存在下，将每种化合物的dmso溶液在125mm磷酸盐缓冲液(ph7.4)，5μl人肝微粒体蛋白(0.2mg/ml)中于37℃温育60分钟，最终体积为0.5ml(化合物终浓度，50μm)；dmso不超过2％(最终溶液)。通过在冰上冷却并加入1.0ml乙腈终止反应。然后将反应混合物离心，随后通过lc-uv-ms测定母体药物和代谢物。使用由真空溶剂脱气单元，二元高压梯度泵，1100系列uv检测器和1100msd型vl台式质谱仪组成的agilent1100lc/msdvl系统(g1946c)(加利福尼亚州帕洛阿尔托的安捷仑技术公司(agilenttechnologies，paloalto，ca))进行色谱分析。色谱分离采用varianpolarisc18-a柱(150-4.6mm，5μm粒度)，梯度洗脱：洗脱液a是acn，洗脱液b由水构成。分析以2％的洗脱液a开始，在12分钟内迅速增加至70％，然后在20分钟内缓慢增加至98％。流速为0.8ml/分钟，进样体积为20μl。agilent1100系列质谱检测(msd)单四极杆仪器配备有正交喷雾api-es(加利福尼亚州帕洛阿尔托的安捷仑技术公司)。采用氮气作为喷雾和干燥气体。喷雾气体的压力，干燥气体的流量，毛细管电压，碎裂电压和蒸发温度分别设定为40psi，9l/分钟，3000v，70v和350℃。在280nm监测uv检测。通过以正离子模式操作msd来进行lc-esi-ms测定。使用0.1u的步长在m/z100-1500的扫描范围内获得光谱。通过与参比溶液比较计算未代谢化合物的百分比。实施例25解旋酶试验通过测量双链(ds)rna(在一条链的5'-末端用6-fam荧光标记)转化为单链(ss)核酸来监测ddx3wt的解旋酶活性。除非另有说明，否则在实验中使用终浓度25nm的rna底物。反应在50mmtrishclph7.5，1mmdtt，0.2mg/mlbsa，5％甘油和100μmatp，10mmmgcl2中于37℃进行10’，并通过加入edta50mmph8终止。将产物通过非变性8％page在tbe缓冲液中5w下于4℃分离4小时。通过激光扫描光密度测定法(thyphoon-trio，gehealthcare)定量底物和产物。蛋白质如franca等人proteins2007,67,1128-37所述克隆、表达和纯化人重组ddx3。细胞培养和反应试剂细胞购自美国典型培养物保藏中心(atcc，美国弗吉尼亚州玛纳萨斯)。lncap(crl-1740tm),a549(ccl-185tm),mda-mb-231(crm-htb-26tm),22rv1(crl-2505tm),hct-116(ccl-247tm)和pc3(crl-1435tm)细胞在补充有10％胎牛血清(euroclone；ecs0180l),2mml-谷氨酰胺,100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素的洛斯维公园纪念研究所1640培养基(rpmi；euroclone,ecb9006l)中在5％co2/空气的气氛下于37℃进行培养。du145(htb-81tm)和daoy(htb-186tm)细胞在补充有10％胎牛血清(euroclone；ecs0180l),2mml-谷氨酰胺,100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素的伊格尔极限必需培养基(emem；euro-clone,ecm0445l)中在5％co2/空气的气氛下于37℃进行培养。sh-sy5y(crl-2266tm),dbrtg(crl-2020tm),hela(ccl-2tm),hn6细胞(由美国moores癌症中心ucsd医疗中心silviogutkind博士友情提供，chenj.j等,oncotarget2013,4,206-217)),u2os(htb-96tm),rd18细胞(由美国纽约的p.boccuni博士纪念斯隆-凯特琳癌症中心友情提供，vellas.等clinepigenetics.20156；7-82.)在补充有10％胎牛血清(euroclone；ecs0180l),2mml-谷氨酰胺,100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(dmem；euroclone,ecb7501l)中在5％co2/空气的气氛下于37℃进行培养。细胞毒性试验在用抑制剂化合物处理前24小时，将细胞系以适当的密度接种在6孔培养板中的2ml生长培养基中。24小时后，除去培养基，向细胞中加入含有浓度增加的化合物的新鲜培养基。固定的最终浓度为：0.1μm，1μm，10μm，100μm。dmso是用于稀释化合物的载体，其在细胞上的最终浓度小于0.2％。包括仅含培养基的孔作为对照。将细胞与药物一起温育48小时，然后评估细胞活力。抑制生长曲线计算用300μl胰蛋白酶从6孔板的每个孔中分离细胞，并悬浮在培养基中至终体积为1ml。然后通过细胞计数评估细胞活力。按照制造商的说明，将细胞以1:50比例的等渗缓冲稀释剂isoton(backmancoulter)稀释，并使用自动细胞计数器(z2系列coulter计时器，beckmancoulter)计数。每个细胞计数进行三次重复。将对应于在单一浓度下每种化合物存在下细胞的相对存活的值相对于未处理的对照标准化。然后，使用graphpadprism6.0软件，使用最佳拟合s形曲线计算半数最大抑制浓度(ic50)值，其代表体外诱导50％生长抑制所需的药物浓度。抗酶活性表5中报道了代表性化合物对ddx3解旋酶的抗酶活性。表5:本发明的代表性化合物对ddx3rnase的活性aic50:抑制浓度50或抑制50％的酶所需剂量，n.a.化合物无活性。*未确定的化合物从培养基中再沉淀本发明的几种ddx3抑制剂显示出亚微摩尔活性。具体说，化合物22b，55a，55b，64e的活性比先前报道的化合物ei01d大约高十倍。表6：化合物20a的选择性数据[a]值>200表示在200μm(测试的最高浓度)下观察到小于20％的抑制。抗癌活性对来自表5的所选化合物进行了针对其中涉及ddx3的过度增殖性疾病的测试。代表性化合物的抗癌效力总结于下表7-18中。值得注意的是，所鉴定的ddx3抑制剂能够抑制不同癌细胞系的增殖，例如：人前列腺腺癌细胞系-lncap，源自脑转移的人前列腺细胞系du-145，人前列腺癌上皮细胞系22rv1，人前列腺癌细胞系(pc3)，人神经母细胞瘤细胞系sh-sy5y，人乳腺癌细胞系mda-mb-231，人宫颈癌细胞系hela，人胶质母细胞瘤细胞系u87，人腺癌细胞肺泡基底上皮细胞a549，人结肠癌细胞系hct116，人骨肉瘤细胞系u2os，人头颈部鳞状细胞癌细胞系hn6，人肌肉横纹肌肉瘤细胞系rd18，人脑胶质母细胞瘤细胞系dbtrg，人成神经管细胞瘤细胞系daoy。实施例26表7：针对人前列腺细胞系的抗过度增殖活性aic50:在人前列腺腺癌细胞系(lncap)中评估的半数最大抑制浓度，bic50:在源自脑转移的人前列腺细胞系(du-145)中评估的半数最大抑制浓度，cic50:在人前列腺癌上皮细胞系(22rv1)中评估的半数最大抑制浓度，dic50:在人前列腺癌细胞系(pc3)中评估的半数最大抑制浓度，nt*未测试。实施例27表8：针对人神经母细胞瘤细胞系的抗过度增殖活性aic50:在人神经母细胞瘤细胞系(sh-sy5y)中评估的半数最大抑制浓度。实施例28表9：针对人乳腺癌细胞系的抗过度增殖活性aic50:在人乳腺癌细胞系(mda-mb-231)中评估的半数最大抑制浓度。实施例29表10：针对人宫颈癌细胞系的抗过度增殖活性aic50:在人宫颈癌细胞系(hela)中评估的半数最大抑制浓度。实施例30表11：针对人胶质母细胞瘤细胞系的抗过度增殖活性aic50:在人胶质母细胞瘤细胞系(u87)中评估的半数最大抑制浓度。实施例31表12：针对人腺癌细胞的抗过度增殖活性aic50:在人腺癌基底上皮细胞系(a549)中评估的半数最大抑制浓度。实施例32表13：针对人结肠直肠癌细胞的抗过度增殖活性aic50:在人结肠癌细胞系(hct116)中评估的半数最大抑制浓度。实施例33表14：针对人骨肉瘤细胞的抗过度增殖活性aic50:在人骨肉瘤细胞系(u2os)中评估的半数最大抑制浓度。实施例34表15：针对人头颈鳞癌细胞的抗过度增殖活性aic50:在人头颈部鳞状细胞癌细胞系(hn6)中评估的半数最大抑制浓度。实施例35表16：针对人肌肉横纹肌肉瘤细胞的抗过度增殖活性aic50:在人肌横纹肌肉瘤细胞系(rd18)中评估的半数最大抑制浓度。实施例36表17：针对人脑胶质母细胞瘤细胞的抗过度增殖活性aic50:在人脑胶质母细胞瘤细胞系(dbtrg)中评估的半数最大抑制浓度。实施例37表18：针对人成神经管细胞瘤细胞的抗过度增殖活性aic50:在人成神经管细胞瘤细胞系(daoy)中评估的半数最大抑制浓度。结果表明，化合物对不同的癌细胞系(人前列腺腺癌细胞系-lncap，源自脑转移的人前列腺细胞系du-145，人前列腺癌上皮细胞系22rv1，人前列腺癌细胞系(pc3)，人神经母细胞瘤细胞系sh-sy5y，人乳腺癌细胞系mda-mb-231，人宫颈癌细胞系hela，人胶质母细胞瘤细胞系u87，人腺癌基底上皮细胞系a549，人结肠癌细胞系hct116，人骨肉瘤细胞系u2os，人头颈部鳞状细胞癌细胞系hn6，人肌肉横纹肌肉瘤细胞系rd18，人脑胶质母细胞瘤细胞系dbtrg，人成神经管细胞瘤细胞系daoy)具有广谱抗癌活性。在实施例中获得和报道的结果表明，本发明的化合物能够：1)通过与rna结合位点相互作用并干扰随后的催化步骤来抑制人ddx3蛋白的解旋酶活性；2)抑制人前列腺腺癌细胞系-lncap，源自脑转移的人前列腺细胞系du-145，人前列腺癌上皮细胞系22rv1，人前列腺癌细胞系(pc3)，人神经母细胞瘤细胞系sh-sy5y，人乳腺癌细胞系mda-mb-231，人宫颈癌细胞系hela，人胶质母细胞瘤细胞系u87，人腺癌基底上皮细胞系a549，人结肠癌细胞系hct116，人骨肉瘤细胞系u2os，人头颈部鳞状细胞癌细胞系hn6，人肌肉横纹肌肉瘤细胞系rd18，人脑胶质母细胞瘤细胞系dbtrg，人成神经管细胞瘤细胞系daoy中的细胞增殖。参考文献1.paulahlquist等人,j.virol.2003,15,8181-8186。2.andrewprussia等人,int.j.mol.sci.2011,12,4027-4052。3.brianm.friedrich等人,virusresearch2011,161,101–114。4.ruppd等人,seminliverdis.2014,34,9-21。5.garbelli,a.等人,currmedchem.；2011,18,3015-3027。6.chenhh等人,oncogene.201521:2790-800。7.sunm等人,biochimbiophysacta.20113,438-47。8.radi,m.等人,med.chem.lett.2012,22,2094-2098。9.samalsk等人,scirep(2015)5,9982。10.bolgm等人,embomolmed(2015)7(5):648-669。11.yedavallivs等人,cell2004；119,381–92。12.yangq等人,natstructmolbiol2006；13,981–6。13.rocaks等人,natrevmolcellbiol2004,5,232–41。14.kohlera等人,natrevmolcellbiol,2007,8,761–73。15.mardsens等人,jmolbiol2006,361,327–35。16.shihjw等人,oncogene2008,27,700–14。17.cruciatcm等人,science.2013,339,1436-41。18.botlaguntam等人,oncogene2008,11,3912-22。19.kwongad等人,natrevdrugdiscov2005,4,845–53。20.wudw等人,oncogene.2014mar20；33(12):1515-26。21.soulatd等人,emboj2008,26,26。22.changpc等人,oncogene2006,25,1991–2003。23.chaoch等人,cancerres2006,66,6579–88。24.huangjs等人,biochembiophysrescommun2004,315,950–8。25.soto-rifor等人,emboj.,2012,31,3745-56。26.skinnerde等人,trendsparasitol.2014,3,123-9。27.ushakantmisra；概述：日本脑炎(overview:japaneseencephalitis).progneurobiol.2010,2,108-20。28.berges.m.等人,j.pharm.sci.1977,66,1-19。29.gouldp.l.int.j.pharm1986,33,201-217；和bighley等人，制药技术百科全书(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology),marceldekkerinc,纽约1996,第13卷,第453-497页。30.雷明顿“药学的科学与实践”(remington“thescienceandpracticeofpharmacy”),lippincottwilliams&wilkins,2000。31.paoluccis等人,antimicrobagentschemother.2004,48,4611-7。32.wohnsland,f等人,j.med.chem.200144,923–930。33.sugano,k等人,j.biomol.screen.2001,6,189-196。34.chenj.j等人,oncotarget2013,4,206-217。35.vellas.等人,clinepigenetics.20156,7-82。当前第1页12当前第1页12