背景技术：
通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的denv-1、-2、-3、和-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(who)，25亿人(其中10亿儿童)处于denv感染的风险(who，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[df]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[dhf]和登革休克综合征[dss])病例以及超过20,000例死亡。dhf已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。虽然随着疫苗的可用性，针对登革热的疫苗开发正在取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ade)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更多受严重登革热疾病影响的原因之一。在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(dhf)或登革休克综合征的概率。携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(aedesaegypti)和白纹伊蚊(aedesalbopictus)(虎斑蚊(tigermosquito))在地球上向北方移动。根据美国(us)疾病控制与预防中心(cdc)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(sanofipasteur)生产的登革热疫苗并在同时获得更多国家的批准。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对denv-1和denv-2，在黄病毒初次感染受试者中的功效低和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/成本有效的。登革热疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革热抗病毒剂的原因。此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革热病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效-动力学特性的化合物。wo-2010/021878披露了2-苯基吡咯烷和吲哚啉衍生物作为冷薄荷醇受体拮抗剂用于治疗炎性疾病和中央疾病(centraldisease)。wo-2013/045516披露了吲哚和吲哚啉衍生物用于治疗登革热病毒感染。本发明现在提供化合物、经取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革热病毒血清型的高效活性。技术实现要素：本发明是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本发明的当前化合物来解决的出人意料的发现。本发明提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本发明证明这些化合物有效地抑制登革热病毒(denv)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革热病毒感染的一类有用的有效化合物。此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更具体地人)中的病毒感染，特别是属于登革热病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本发明还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。本发明还涉及通过向对其有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂)的组合来治疗或预防人中的登革热病毒感染的方法。本发明的一个方面是提供具有式(ia或ib)的化合物。式(ia)是如下所表示的：其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：r1是cl、r2是h、r3是ch3；r1是cl、r2是och3、r3是h；r1是ch3、r2是f或ocf3或h或och2ch3、并且r3是h；r1和r2连接形成具有一个氧原子的5元杂环，r3是h；r2和r3连接形成具有一个氧原子的5元杂环，r1是h。式(ib)是如下结构所表示的：其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：r4是ch3、r5是f、r6和r7两者都是h；r4是ch3、r5是och3、r6是h、r7是f；r4是sf5，r5＝r6＝r7都是h；r4和r5连接形成具有一个氧原子的5元杂环，r6和r7两者都是h；r5和r6连接形成具有一个氧原子的5元杂环，r4和r7两者都是h。本发明的一部分还是以下三种分别具有结构(ii)、(iii)和(iv)的化合物：或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。具体地，本发明的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自下组：本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含具有式(ia、ib、ii、iii或iv)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具有式(ia、ib、ii、iii或iv)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成非毒性盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。本发明的化合物还可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。它们可通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜获得。它们可以单独给予或者与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或者与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相缔合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。出于给予目的，本发明化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服或经直肠给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其给予简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。还包括可在即将使用前转化成液体形式的固体形式制剂。为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是合适作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离的多倍剂(multiple)。传染病治疗技术人员将能够根据下文所呈现的测试结果确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg体重至50mg/kg体重，更优选地从0.1mg/kg体重至10mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，且具体的5mg至200mg活性成分。如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(ia、ib、ii、iii或iv)的具体化合物，正在被治疗的具体病状，正在被治疗的病状的严重性，具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显然有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括c-13和c-14。用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不同三维结构的不可互换的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)至100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyltartaricacid)、二甲苯酰酒石酸(ditoluoyltartaricacid)以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。本发明的具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物均具有至少一个如下图所示的用*标记的碳原子表示的手性碳原子：由于所述手性碳原子的存在，“具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物”可以是(r)-对映异构体、(s)-对映异构体、外消旋体形式、或两种单独的对映异构体以任何比例的任何可能的组合。当不知道对映异构体的绝对(r)-或(s)-构型时，可以在测量所述具体的对映异构体的比旋光度之后，通过指示该对映异构体是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-来鉴定此对映异构体。在一方面，本发明涉及第一组具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物，其中该具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物具有(+)比旋光度。在另一方面，本发明涉及第二组具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物，其中该具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物具有(-)比旋光度。实例lc/ms方法使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据获取。通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m+h]+(质子化的分子)和/或[m-h]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]+、[m+hcoo]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。下文中，“sqd”意指单四极检测器、“msd”意指质量选择性检测器、“rt”意指室温、“beh”意指桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体、“dad”意指二极管阵列检测器、“hss”意指高强度二氧化硅。lc/ms方法代码(以ml/分钟来表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)sfc/ms方法使用分析型超临界流体层析(sfc)系统来进行sfc测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(co2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(ms)，来自该柱的流被引至该(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据获取。分析型sfc/ms方法(以ml/min表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(bpr)。熔点值是峰值亦或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。dsc823e(指示为dsc)对于多种化合物，熔点是用dsc823e(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。旋光度在具有钠灯的铂金-埃尔默(perkin-elmer)341旋光计上测量旋光度并且报道如下：[α]°(λ，cg/100ml，溶剂，t℃)。[α]λt＝(100α)/(lxc)：其中l是以dm计的路径长度，并且c是针对在温度t(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光波长是589nm(钠d线)，那么可以改为使用符号d。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。实例1：1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分离成对映异构体1a和1b。中间体1a’的合成：将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸[cas886498-61-9](28.9g，157mmol)以小部分添加至亚硫酰氯(150ml)中并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发以给出呈油状残余物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(31.8g)，其不经进一步纯化用于下一步骤。中间体1a的合成：将5-氯-7-甲基-1h-吲哚[cas15936-77-3](5.9g，35.6mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至0℃。经10min逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(53.4ml，53.4mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续15min。经100min逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(10.8g，53.4mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。在0℃下继续搅拌15min并在室温下搅拌2.5h。将反应混合物再次冷却至0℃，并通过缓慢添加四水合酒石酸钾钠(罗谢尔盐)[cas6100-16-9](20.1g，71.2mmol)在水中的溶液(21ml)淬灭反应。在0℃继续搅拌20min。添加thf(350ml)并允许混合物温至室温。添加na2so4(50g)，并且搅拌过夜后，将混合物经过滤，并且将滤饼用thf(4x250ml)洗涤。合并滤液并在减压下蒸发。将残余物在50℃在ch3cn(30ml)中搅拌并滤出所得沉淀物，用ch3cn(4x)洗涤并在50℃在真空下干燥以提供1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮1a(3.54g)。将滤液在真空下浓缩并与etoac共蒸发。将残余物在ch2cl2(10ml)中搅拌。通过过滤分离固体，用ch2cl2(5x)洗涤并在50℃在真空下干燥以提供第二批1a(1.46mg)。中间体1b的合成：将1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮1a(1.46g，4.40mmol)在thf(40ml)中的搅拌溶液在n2-气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](1.74g，4.62mmol)并将所得悬浮液在0℃搅拌30min并在室温下搅拌30min。过滤除去固体，并用thf(2x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液以提供2-溴-1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮1b(1.81g)，其未经进一步纯化用于下一步骤。化合物1的合成以及对映异构体1a和1b的手性分离：将在ch3cn(50ml)中的2-溴-1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮1b(1.81g，4.40mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](2.42g，13.2mmol)和二异丙基乙胺(0.76ml，4.40mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。添加更多的二异丙基乙胺(0.76ml，4.40mmol)，并将反应混合物在45℃加热24h。将反应混合物倒入水(200ml)中，并用etoac(2x)提取产物。将合并的提取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅80g，流动相：庚烷/etoac/etoh梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。经由制备型hplc(固定相：c18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进一步纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在45℃在meoh(10ml)中搅拌。滤出固体，用meoh(4x2.5ml)洗涤并在50℃在真空下干燥以给出1-(5-氯-7-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物1，1.07g)作为外消旋混合物。经由正相手性分离(固定相：(s，s)-whelk-o1，流动相：70％庚烷，30％乙醇)分离化合物1(1.02g)的对映异构体。合并产物级分且蒸发以提供对映异构体1a作为第一洗脱产物和对映异构体1b作为第二洗脱产物。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅12g，流动相：庚烷/etoac/etoh梯度100/0/0至40/45/15)来纯化对映异构体1a。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在庚烷(2ml)中搅拌并逐滴添加etoac(0.2ml)。将混合物搅拌10min，滤出固体，用庚烷/etoac(9/1)的混合物洗涤(4x)，并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体1a(314mg)。将对映异构体1b从ch2cl2(2.5ml)中结晶。滤出固体，用少量ch2cl2洗涤(4x)，并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体1b(204mg)。化合物1：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.46(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.83(qt，j＝10.1，5.1hz，2h)3.96(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.1hz，1h)5.95(d，j＝2.0hz，2h)6.15(d，j＝8.1hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.72(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.4，2.4hz，1h)7.07(d，j＝1.1hz，1h)7.37(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)7.97(d，j＝1.5hz，1h)8.44(s，1h)12.26(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.17min，mh+513对映异构体1a：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.46(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.74-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.1hz，1h)5.95(d，j＝2.2hz，2h)6.15(d，j＝7.9hz，1h)6.34(d，j＝7.9hz，1h)6.72(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.4，2.4hz，lh)7.07(d，j＝1.1hz，1h)7.37(dd，j＝8.6，7.0hz，1h)7.97(d，j＝2.0hz，1h)8.44(s，1h)12.26(s，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.23分钟，mh+513[α]d20：+107.2°(c0.43，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.73min，mh+513，手性纯度100％。对映异构体1b：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.47(s，3h)3.61(s，3h)3.65(q，j＝5.1hz，2h)3.77-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.72(t，j＝2.1hz，1h)5.95(d，j＝2.0hz，2h)6.16(d，j＝7.9hz，1h)6.34(d，j＝7.9hz，1h)6.73(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.93(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.07(dd，j＝1.9，0.8hz，1h)7.37(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)7.97(d，j＝1.5hz，1h)8.45(s，1h)12.26(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.26min，mh+513[α]d20：-107.5°(c0.51，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.34min，mh+513，手性纯度100％。熔点：118℃实例2：1-(5-氯-6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分离成对映异构体2a和2b。中间体2a的合成：将5-氯-6-甲氧基-1h-吲哚[cas90721-60-1](5.0g，27.5mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至0℃。经10min逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(41.3ml，41.3mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续20min。经70min逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(8.37g，41.3mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。在0℃下继续搅拌1.5h并在室温下搅拌2h。将反应混合物再次冷却至0℃，并通过缓慢添加四水合酒石酸钾钠(罗谢尔盐)[cas6100-16-9](15.5g，55.1mmol)在水中的溶液(16ml)淬灭反应。在0℃下继续搅拌30min并在室温下搅拌1h。添加thf(200ml)和na2so4(50g)，并在搅拌过夜后，将混合物用过滤，并将滤饼用2-甲基-thf(5x200ml)和thf(2l)洗涤。将thf滤液合并，并在减压下蒸发至约30ml的残余体积。滤出所得沉淀物，用thf(2x3ml)洗涤并在50℃在真空下干燥以提供1-(5-氯-6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮2a的第一级分(1.73g)。将滤液与较早获得的2-甲基-thf滤液合并，并在减压下浓缩。将残余物(2.8g)在ch2cl2(7ml)中搅拌。滤出所得沉淀物，用ch2cl2(4x1ml)洗涤并在50℃在真空下干燥以提供2a的第二级分(1.65g)。化合物2的合成以及对映异构体2a和2b的手性分离：将1-(5-氯-6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮2a(1.73g，4.98mmol)在thf(75ml)中的搅拌溶液在n2-气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](1.96g，5.22mmol)，并将所得悬浮液在0℃下搅拌100min，并在室温下搅拌20h。添加2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](2.73g，14.9mmol)，并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于ch3cn(100ml)中，添加二异丙基乙胺(1.72ml，9.95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌8h，并在45℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水(400ml)中，并用2-甲基-thf(2x)提取产物。将合并的提取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅12g，流动相：ch2cl2/meoh梯度100/0至98/2)来纯化残余物。将所期望的级分合并，在减压下蒸发并与meoh共蒸发。经由制备型hplc(固定相：rp制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％的nh4hco3溶液，meoh)进一步纯化残余物。将所期望的级分合并，在减压下蒸发并与meoh共蒸发。经由制备型hplc(固定相：c18odb-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％nh4hco3溶液，ch3cn)进一步纯化残余物。将所期望的级分合并，在减压下蒸发并与meoh共蒸发。将残余物在50℃下在meoh(20ml)中搅拌。滤出固体，用meoh(3x5ml)洗涤并在50℃在真空下干燥以给出1-(5-氯-6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物2，1.43g)作为外消旋混合物。经由正相手性分离(固定相：(s，s)-whelk-o1，流动相：100％甲醇)分离化合物2(1.36g)的对映异构体。合并产物级分并进行蒸发以提供对映异构体2a作为第一洗脱产物和对映异构体2b作为第二洗脱产物。将对映异构体2a在meoh中于45℃(10ml)搅拌，滤出，用meoh洗涤(4x)并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体2a(392mg)。将对映异构体2b在meoh中于45℃(7.5ml)搅拌，滤出，用meoh洗涤(4x)并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体2b(286mg)。化合物2：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.2hz，2h)3.76-3.89(m，5h)3.95(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.0hz，2h)6.11(d，j＝8.1hz，1h)6.33(d，j＝8.1hz，1h)6.73(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.93(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.14(s，1h)7.37(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)8.11(s，1h)8.34(s，1h)11.95(s，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.12min，mh+529对映异构体2a：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.76-3.89(m，5h)3.95(s，3h)4.77(brt，j＝5.3hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.0hz，2h)6.11(d，j＝8.1hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.73(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.13(s，1h)7.37(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)8.11(s，1h)8.34(s，1h)11.95(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.99min，mh+529[α]d20：+114.4°(c0.52，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.99min，mh+529，手性纯度100％。熔点：207℃对映异构体2b：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.3hz，2h)3.75-3.90(m，5h)3.95(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.1hz，1h)5.93(d，j＝2.0hz，2h)6.11(d，j＝8.1hz，1h)6.33(d，j＝8.1hz，1h)6.72(td，j＝8.5，2.6hz，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.13(s，1h)7.36(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)8.11(s，1h)8.34(s，1h)11.95(s，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.99min，mh+529[α]d20：-114.1°(c0.51，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.35min，mh+529，手性纯度100％。熔点：210℃实例3：合成2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(甲基)-1h-吲哚-3-y1)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物3)和手性分离成对映异构体3a和3b。中间体3a的合成：在0℃将在己烷(15ml，15.1mmol)中的二乙基氯化铝1m逐滴添加至6-氟-5-甲基-1h-吲哚[cas162100-95-0](1.5g，10.6mmol)在ch2cl2(30ml)中的溶液中。在0℃30min之后，在0℃缓慢添加在ch2cl2(20ml)中的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(3.05g，15.1mmol，合成：参见实例1)。将反应在0℃搅拌3h，并且然后在室温下搅拌1h。添加冰水。滤出沉淀物、用水洗涤并在真空下干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮3a(2.27g)。中间体3b的合成：在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](1.79g，4.76mmol)在thf(15ml)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮3a(1.5g，4.76mmol)在thf(15ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用etoac吸收，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物用最少量的etoac吸收。将沉淀物滤出并且在真空下干燥以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙酮3b(1.3g)。在减压下浓缩滤液以给出第二批3b(1g)。将这两批按原样用于下一步中。化合物3的合成以及手性分离为对映异构体3a和对映异构体3b：将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮3b(1.3g，3.3mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](906mg，4.95mmol)和二异丙基乙胺(852μl，4.95mmol)在thf(14ml)和ch3cn(14ml)中的混合物在50℃下搅拌12h。在减压下浓缩溶液。将残余物用etoac吸收。将有机层用水和hcl(1n)洗涤(两次)，分离，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将粗残余物(2g)与另一批粗化合物3(总共3.5g)合并，并通过硅胶柱层析纯化(15-40μm，80g在ch2cl2/meoh/nh4oh(99/1/0.1)中)。将含有化合物3的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将化合物从含有几滴ch3cn的et2o中的溶液中结晶。将沉淀物滤出并干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物3，1.2g)作为外消旋混合物。经由制备型手性sfc(固定相：ia5μm250x20mm，流动相：60％co2，40％etoh/iproh50/50(+0.3％iprnh2)的混合物)分离化合物3的对映异构体，以给出518mg的第一洗脱对映异构体和500mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体从et2o中结晶以给出对映异构体3a(409mg)。将第二洗脱对映异构体从et2o(具有几滴ch3cn)中结晶以给出对映异构体3b(404mg)。化合物3：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.23(d，j＝1.3hz，3h)3.54(s，3h)3.57(q，j＝4.7hz，2h)3.70-3.82(m，2h)3.88(s，3h)4.72(brt，j＝5.0hz，1h)5.64(t，j＝2.0hz，1h)5.86(d，j＝2.2hz，2h)6.05(d，j＝7.9hz，1h)6.26(d，j＝7.9hz，1h)6.65(td，j＝8.5，2.5hz，1h)6.85(dd，j＝11.3，2.2hz，1h)7.15(d，j＝10.1hz，1h)7.29(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)7.94(d，j＝7.9hz，1h)8.29(s，1h)11.88(brs，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.96min，mh+497熔点：146℃对映异构体3a：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.30(s，3h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.77-3.88(m，2h)3.95(s，3h)4.79(t，j＝5.5hz，1h)5.71(s，1h)5.93(d，j＝1.6hz，2h)6.12(d，j＝7.9hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.2hz，1h)6.92(dd，j＝11.2，2.0hz，1h)7.21(d，j＝10.1hz，1h)7.33-7.38(m，1h)8.01(d，j＝7.6hz，1h)8.36(s，1h)11.95(brs，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.96min，mh+497[α]d20：+122.8°(c0.329，dmf)手性sfc(方法sfc-b)：rt2.82min，mh+497，手性纯度100％。熔点：197℃对映异构体3b：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.30(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.77-3.89(m，2h)3.95(s，3h)4.79(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝1.9hz，1h)5.93(d，j＝1.9hz，2h)6.12(d，j＝8.2hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.2，2.4hz，1h)7.22(d，j＝10.4hz，1h)7.36(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)8.01(d，j＝7.9hz，1h)8.36(s，1h)11.94(brs，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.96min，mh+497[α]d20：-121.53°(c0.288，dmf)手性sfc(方法sfc-b)：rt3.67min，mh+497，手性纯度99.73％。熔点：197℃实例4：合成2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物4)以及手性分离成对映异构体4a和4b。中间体4a的合成：在n2-流下，在15℃向在dmf(25ml)中的2-碘-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺[cas851045-65-3]的混合物中添加碘化铜(i)(247mg，1.3mmol)、三乙胺(2.71ml，19.5mmol)、pdcl2(pph3)2(456mg，0.65mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(2.70ml，19.5mmol)。将混合物在室温下在n2-流下搅拌12h，倒入冰水中并用etoac提取。将有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，在庚烷/etoac95/5中)进行纯化。合并纯级分并在减压下蒸发以给出4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺4a(1.34g)。中间体4b的合成：向4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺4a(1.14g，3.97mmol)在n-甲基-吡咯烷酮(11ml)中的混合物中(在n2-流下)一次性添加叔-丁醇钾(1.33g，11.9mmol)。将反应在80℃下搅拌12h，倒入冰水中，用3nhcl酸化至ph4-5并用etoac提取。将有机层用水洗涤3次，分离，经mgso4干燥，过滤并将该溶剂在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，在庚烷/etoac90/10中)进行纯化。合并纯级分，并在减压下蒸发以给出5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚4b(675mg)。中间体4c的合成：在0℃将在己烷(4.1ml，4.1mmol)中的二乙基氯化铝1m逐滴添加至5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚4b(590mg，2.74mmol)在ch2cl2(12ml)中的溶液中。在0℃30min后，在0℃缓慢添加在ch2cl2(6ml)中的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(833mg，4.1mmol，合成：参见实例1)。将反应在0℃搅拌3h。添加冰水。滤出沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮4c(900mg)。中间体4d的合成：在0℃，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](897mg，2.39mmol)在thf(8ml)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮4c(910mg，2.39mmol)在thf(9ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用etoac吸收，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮4d(1.26g)。化合物4的合成以及手性分离为对映异构体4a和对映异构体4b：将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮4d(950mg，2.41mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](662mg，3.62mmol)和二异丙基乙胺(623μl，3.62mmol)在thf(10ml)和ch3cn(10ml)中的混合物在50℃搅拌12h。在减压下浓缩溶液。将残余物用etoac吸收。用水和1nhcl洗涤有机层(两次)。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(15μm-40μm，80g在ch2cl2/meoh99/1中)来纯化残余物。将含有化合物4的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法(不规则裸二氧化硅，40g在ch2cl2/meoh/nh4oh97/3/0.1中)进一步纯化残余物。合并含有化合物4的级分，并在减压下蒸发溶剂以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物4，720g)，作为外消旋混合物。经由制备型手性sfc(固定相：od-h5μm250x30mm，流动相：70％co2，30％iproh(+0.3％iprnh2))分离对映异构体以给出333mg的第一洗脱对映异构体和317mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体从二异丙醚/庚烷中固化以给出对映异构体4a(252mg)。将第二洗脱对映异构体从二异丙醚/庚烷中固化以给出对映异构体4b(270mg)。化合物4：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.34(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.77-3.88(m，2h)3.95(s，3h)4.79(t，j＝5.7hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝1.9hz，2h)6.13(d，j＝7.9hz，1h)6.34(d，j＝7.9hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.36(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)7.41(d，j＝0.9hz，1h)8.10(s，1h)8.47(s，1h)12.04(brs，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt3.20min，mh+563对映异构体4a：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.34(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.77-3.88(m，2h)3.95(s，3h)4.79(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.14(d，j＝7.9hz，1h)6.35(d，j＝7.9hz，1h)6.73(td，j＝8.4，2.4hz，1h)6.93(dd，j＝11.2，2.4hz，1h)7.36(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)7.41(s，1h)8.11(s，1h)8.47(s，1h)12.01(brs，1h)lc/ms(方法lc-d)：rt2.92min，mh+563[α]d20：-96.76°(c0.2191，dmf)手性sfc(方法sfc-c)：rt2.02min，mh+563，手性纯度100％。对映异构体4b：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.34(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.3hz，2h)3.77-3.89(m，2h)3.95(s，3h)4.79(t，j＝5.4hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.14(d，j＝8.2hz，1h)6.35(d，j＝7.9hz，1h)6.73(td，j＝8.5，2.5hz，1h)6.93(dd，j＝11.3，2.5hz，1h)7.36(dd，j＝8.5，6.9hz，1h)7.41(s，1h)8.11(s，1h)8.47(s，1h)11.99(brs，1h)lc/ms(方法lc-d)：rt2.92min，mh+563[α]d20：+98.79°(c0.2227，dmf)手性sfc(方法sfc-c)：rt3.26min，mh+563，手性纯度100％。实例5：合成2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物5)和手性分离成对映异构体5a和5b。中间体5a的合成：将5-甲基-1h-吲哚[cas614-96-0](5g，38.1mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至-10℃。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(57.2ml，57.2mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在-10℃持续10min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(11.6g，57.2mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。分离各层并将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将固体残余物悬浮于ch2cl2(30ml)中。将沉淀物滤出，用少量ch2cl2洗涤(2x)并且在真空下在50℃干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮5a(7.19g)。中间体5b的合成：将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮5a(7.19g，24.2mmol)在thf(500ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](10g，26.6mmol)在thf(150ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与etoac(50ml)混合。将固体通过过滤分离，用少量etoac洗涤并且在真空下在50℃干燥，以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮5b(8.02g)。化合物5的合成以及对映异构体5a和5b的手性分离：将在ch3cn中的2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮5b(3.5g，9.3mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](2.56g，13.95mmol)和二异丙基乙胺(1.60ml，9.3mmol)的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2(100ml)中，用1nhcl(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：grace二氧化硅120g，流动相：etoac/庚烷梯度35/65至45/55)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。经由制备型hplc(固定相：c18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进一步纯化残余物。合并所希望的级分，在减压下蒸发，并与etoac共蒸发至白色粉末。将固体在meoh(7ml)和水(7ml)的混合物中搅拌1h，并滤出以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物5，917mg)作为外消旋混合物。经由正相手性分离(固定相：as20μm，流动相：100％甲醇)进行化合物5(837mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体5a和作为第二洗脱产物的对映异构体5b。两种对映异构体均从meoh中的溶液(5ml)中重结晶。通过过滤分离固体以提供呈白色粉末的对映异构体5a(284mg)和对映异构体5b(273mg)。化合物5：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝4.8hz，2h)3.75-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.80(brt，j＝5.3hz，1h)5.71(t，j＝1.8hz，1h)5.94(d，j＝1.8hz，2h)6.13(d，j＝8.1hz，1h)6.34(d，j＝8.1hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.6hz，1h)6.93(dd，j＝11.3，2.2hz，1h)7.03(dd，j＝8.4，1.1hz，1h)7.34(d，j＝8.4hz，1h)7.37(dd，j＝8.4，7.0hz，1h)7.97(brs，1h)8.36(s，1h)11.93(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.04min，mh+479对映异构体5a：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.1hz，2h)3.77-3.88(m，2h)3.96(s，3h)4.76(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.0hz，2h)6.12(d，j＝7.9hz，1h)6.30(d，j＝7.9hz，1h)6.71(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.3hz，1h)7.03(dd，j＝8.4，1.3hz，1h)7.31-7.40(m，2h)7.97(brs，1h)8.34(s，1h)11.89(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.02min，mh+479[α]d20：+139.8°(c0.515，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.77min，mh+479，手性纯度100％。熔点：198℃对映异构体5b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.38(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.74-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.81(t，j＝5.7hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝1.8hz，2h)6.13(d，j＝7.7hz，1h)6.34(d，j＝7.7hz，1h)6.72(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.93(dd，j＝11.5，2.4hz，1h)7.03(dd，j＝8.1，1.5hz，1h)7.34(d，j＝8.4hz，1h)7.36(dd，j＝8.4，7.0hz，1h)7.97(brs，1h)8.36(s，1h)11.93(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.03min，mh+479[α]d20：-135.9°(c0.51，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.19min，mh+479，手性纯度100％。熔点：199℃实例6：合成1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物6)中间体6a的合成：将n-碘代丁二酰亚胺(14.6g，64.8mmol)一次性添加至3-乙氧基-4-甲基苯胺[cas2486-64-8](9.8g，64.8mmol)在ch3cn(200ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。蒸发溶剂。通过硅胶快速层析纯化黑色残余物，使用庚烷/etoac90/10作为洗脱液。将产物级分合并且在减压下蒸发。将残余物用庚烷研磨。滤出沉淀物，用少量庚烷洗涤并在50℃在真空下干燥以给出呈深灰色固体的5-乙氧基-2-碘-4-甲基苯胺6a(10.6g)。将5-乙氧基-2-碘-4-甲基苯胺6a(10.6g，38.4mmol)溶解在dmf(150ml)中并用n2脱气。在氮气氛下，将碘化亚铜(i)(1.46g，7.68mmol)、双(三苯基膦)氧化钯(ii)(2.69g，3.84mmol)、三乙胺(16.0ml，115mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(16.3ml，115mmol)添加至搅拌的溶液中，同时用水浴冷却。该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进冰/水中，并且用etoac(2x)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra340g，流动相：etoac/庚烷梯度0/100至30/70)纯化残余物以给出呈黑色油状物的5-乙氧基-4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺6b(7.93g)。中间体6c的合成：将叔-丁醇钾(7.2g，64.2mmol)一次性添加至5-乙氧基-4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺6b(7.93g，21.4mmol)在nmp(100ml)中的溶液中(在室温下在n2-气氛下)。将反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物倒入冰/水中，并用etoac提取混合物两次。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，使用ch2cl2/庚烷30/70至40/60的梯度。合并产物级分，在减压下蒸发并在50℃在真空下干燥以给出呈黄色固体的6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚6c(1.96g)。将己烷中的二乙基氯化铝1m(4.71ml，4.71mmol)逐滴添加至冷却的(-10℃)6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚6c(550mg，3.14mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液中(在n2-气氛下)。在-10℃搅拌15min之后，向反应混合物中逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(763mg，3.77mmol，合成：参见实例1)在ch2cl2(20ml)中的溶液中。在-10℃继续搅拌1h，并允许混合物温至室温，同时搅拌2h。将反应混合物倒入含有过量罗谢尔盐的冰/水中。温至室温后，将混合物在短的垫上过滤，并将滤饼用thf冲洗几次。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮在ch2cl2(10ml)中，并滤出固体，用少量ch2cl2洗涤并在50℃在真空下干燥以给出1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮6d(765mg)。中间体6e的合成：将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](737mg，1.96mmol)在thf(30ml)中的溶液逐滴添加至冷却的(0℃)1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮6d(761mg，1.78mmol)在thf(70ml)中的溶液中，并允许反应混合物温至室温，同时搅拌2h，过滤反应混合物，并用thf洗涤固体。在减压下蒸发滤液并在50℃在真空下干燥以提供呈灰色固体的2-溴-1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮6e(700mg)。将该产物无需进一步纯化用于下一个步骤。化合物6的合成：将在ch3cn(50ml)中的2-溴-1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮6e(700mg，0.7mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](192mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(180μl，1.05mmo)的混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下蒸发。将该残余物溶解在ch2cl2中。将有机溶液用1nhcl洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra50g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化残余物。将产物级分合并且在减压下蒸发。经由制备型hplc(固定相：rp制备型c18obd10μm30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行进一步纯化残余物。将产物级分合并且在减压下蒸发。经由制备型非手性sfc(固定相：pyr(吡啶)60a6μm20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进一步纯化残余物。合并产物级分，在减压下蒸发并在50℃在真空下干燥以提供呈灰白色粉末的外消旋1-(6-乙氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物6，48mg)。化合物6：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.37(t，j＝7.0hz，3h)2.21(s，3h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.0hz，2h)3.75-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.01(q，j＝7.0hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.2hz，2h)6.10(d，j＝8.1hz，1h)6.32(d，j＝8.1hz，1h)6.72(td，j＝8.5，2.4hz，1h)6.90(s，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.6hz，1h)7.36(dd，j＝8.8，7.0hz，1h)7.89(s，1h)8.23(s，1h)11.72(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt2.05min，mh+523实例7：1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物7)的合成以及手性分离成对映异构体7a和7b。中间体7a的合成：将6-硝基-2，3-苯并二氢呋喃-5-胺[cas84594-78-5](135.00g，749.33mmol)在浓缩的hcl(250ml)中的悬浮液加热至100℃持续10min。将溶液冷却至0℃。逐滴添加nano2(62.04g，899.20mmol)在h2o(250ml)中的溶液。在0℃，将反应混合物搅拌30min。将反应混合物缓慢添加至冷却的(0℃)ki(186.58g，1.12mol)在h2o(250ml)中的溶液中。将所得混合物加热至70℃并保持2h。冷却至室温后，添加h2o(2l)，并用etoac(2×2l)提取粗产物。将合并的有机相用水性hcl(10％，1l)、水性naoh(1n，1l)、饱和水性na2so3(1l)和盐水(1l)洗涤。经mgso4干燥后，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚/etoac8/1)纯化残余物以给出呈浅黄色固体的5-碘-6-硝基-2，3-苯并二氢呋喃7a(90.00g)。中间体7b的合成：向fecl3.6h2o(7.43g，27.49mmol)在meoh(1.5l)中的溶液中添加5-碘-6-硝基-2，3-苯并二氢呋喃7a(80.00g，274.88mmol)和活性炭(8g)。将混合物在回流下加热，并逐滴添加水合肼(27.52g，549.76mmol)。将混合物在80℃搅拌15h。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。将固体残余物用meoh(50ml)洗涤以给出呈浅黄色固体的5-碘-2，3-苯并二氢呋喃-6-胺7b(50.00g)。中间体7c的合成：将5-碘-2，3-苯并二氢呋喃-6-胺7b(50.00g，191.53mmoi)、cui(729.53mg，3.83mmol)和pd(pph3)2cl2(4.03g，5.75mmol)在三乙胺(1l)中的搅拌悬浮液用n2脱气并用n2抽空/回填(3个循环)。将该反应混合物在25℃搅拌10分钟。添加乙炔基(三甲基)硅烷(22.57g，229.84mmol)后，将悬浮液在25℃在n2气氛下搅拌15小时。将该反应混合物用水(2l)稀释并且用etoac(2x2l)提取。将合并的有机相用盐水(2l)洗涤并经mgso4干燥。在减压下除去溶剂给出呈棕色固体的粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚/etoac8/1)纯化残余物以提供呈浅黄色固体的5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2，3-苯并二氢呋喃-6-胺7c(30.00g)。中间体7d的合成：将5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2，3-苯并二氢呋喃-6-胺7c(25.00g，108.05mmol)和t-buok(36.37g，324.16mmol)在nmp(500ml)中的混合物在80℃搅拌持续15h。将该混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱液：石油醚/etoac8/1)纯化残余物以给出呈浅黄色固体的3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚7d(11.10g)。中间体7e的合成：将3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚7d(1.8g，11.3mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液在n2-气氛下在冰浴上冷却。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(17.0ml，17.0mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(3.21g，15.8mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。在0℃继续搅拌1h。移去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。将各层分离并将有机层用盐水和水洗涤。将合并的水性层用thf提取，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮于ch2cl2(20ml)中。滤出沉淀物，用少量ch2cl2洗涤并在50℃在真空下干燥以提供呈白色固体的1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7e(2.39g)。中间体7f的合成：将1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7e(2.39g，7.35mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](3.04g，8.09mmol)在thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物用少量的ch2cl2/庚烷(1/1)研磨。通过过滤分离固体，并用少量ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤以提供呈黄色粉末的2-溴-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7f(2.12g)。化合物7的合成以及对映异构体7a和7b的手性分离：将在ch3cn(50ml)中的2-溴-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮7f(2.10g，5.20mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](1.90g，10.4mmol)和二异丙基乙胺(1.34ml，7.79mmol)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2中，用1nhcl和水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅100g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在50℃在真空下干燥以提供1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物7，1.33g)，作为外消旋混合物。经由制备型sfc(固定相：diacelas20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进行化合物7(1.33g)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体7a和作为第二洗脱产物的对映异构体7b。经由制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)并随后通过柱层析(固定相：grace二氧化硅12g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至80/20)进一步纯化两种对映异构体。将对映异构体7a从meoh(6ml)中结晶。通过过滤分离固体，用少量meoh洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体7a(275mg)。将对映异构体7b从meoh(6ml)和水(6滴)的混合物中结晶。通过过滤分离固体，用少量meoh洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体7b(180mg)。对映异构体7a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.21(brt，j＝8.2hz，2h)3.60(s，3h)3.63(q，j＝5.4hz，2h)3.76-3.87(m，2h)3.96(s，3h)4.52(t，j＝8.8hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.2hz，2h)6.09(d，j＝8.1hz，1h)6.32(d，j＝8.1hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.6hz，1h)6.76(s，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.6hz，1h)7.35(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)7.95(brs，1h)8.22(s，1h)11.72(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.80min，mh+507[α]d20：+128.6°(c0.394，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.35min，mh+507，手性纯度100％。熔点：221℃对映异构体7b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.21(brt，j＝8.4hz，2h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝4.9hz，2h)3.74-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.52(t，j＝9.0hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.2hz，2h)6.09(d，j＝7.7hz，1h)6.32(d，j＝8.1hz，1h)6.72(td，j＝8.4，2.6hz，1h)6.76(brs，1h)6.92(dd，j＝11.3，2.6hz，1h)7.35(dd，j＝8.8，7.0hz，1h)7.95(brs，1h)8.22(s，1h)11.73(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.80min，mh+507[α]d20：-134.2°(c0.403，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.47min，mh+507，手性纯度100％。熔点：220℃实例8：1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物8)的合成以及手性分离成对映异构体8a和8b。中间体8a的合成：将7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚[cas170728-95-7](1.80g，11.3mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至-30℃。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(17.0ml，17.0mmol)中的溶液，并将所得混合物在-30℃保持15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(3.21g，15.8mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。将反应混合物在-30℃搅拌1h，并随后在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。将各层分离并将有机层用盐水和水洗涤。将合并的水性层用thf提取，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮于ch2cl2(20ml)中。滤出沉淀物，用少量ch2cl2洗涤并在50℃在真空下干燥以提供1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮8a(2.49g)。中间体8b的合成：将1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮8a(2.49g，7.65mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](3.16g，8.42mmol)在thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物用少量的ch2cl2/庚烷(1/1)研磨。通过过滤分离固体，并用少量ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤以提供呈黄色固体的2-溴-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮8b(1.2g)。化合物8的合成以及对映异构体8a和8b的手性分离：将在ch3cn(50ml)中的2-溴-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮8b(1.2g，2.97mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](1.09g，5.94mmol)和二异丙基乙胺(7.67μl，4.45mmol)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2中，用1nhcl和水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅100g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在50℃在真空下干燥以提供1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氯基)乙酮(化合物8，445mg)，作为外消旋混合物。经由制备型sfc(固定相：diacelas20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进行化合物8(445mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体8a和作为第二洗脱产物的对映异构体8b。将对映异构体8a在ch2cl2(5ml)中搅拌。通过过滤分离固体，用少量ch2cl2洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体8a(97mg)。通过制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化对映异构体8b。将产物级分合并且在减压下蒸发。将对映异构体8b在ch2cl2(5ml)中搅拌。通过过滤分离固体，用少量ch2cl2洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体8b(89mg)。对映异构体8a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.25-3.32(m，2h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.75-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.57(t，j＝8.8hz，2h)4.80(t，j＝5.7hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.12(d，j＝8.1hz，1h)6.35(d，j＝8.1hz，1h)6.69-6.74(m，2h)6.92(dd，j＝11.3，2.6hz，1h)7.36(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)7.90(d，j＝8.4hz，1h)8.33(s，1h)11.97(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt0.94min，mh+507[α]d20：+74.9°(c0.379，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.91min，mh+507，手性纯度100％。熔点：256℃对映异构体8b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.25-3.31(m，2h)3.57-3.69(m，5h)3.74-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.58(brt，j＝8.8hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.94(d，j＝1.5hz，2h)6.13(brd，j＝8.1hz，1h)6.36(brd，j＝7.7hz，1h)6.67-6.77(m，2h)6.92(dd，j＝11.0，1.8hz，1h)7.37(t，j＝7.7hz，1h)7.91(d，j＝8.4hz，1h)8.33(s，1h)11.96(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.79min，mh+507[α]d20：-73.3°(c0.3645，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.38min，mh+507，手性纯度100％。熔点：254℃实例9：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物9)以及手性分离成对映异构体9a和9b。中间体9a’的合成：将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[cas170737-95-8](5.8g，28.9mmol)以小部分添加至亚硫酰氯(50ml)中并且将所得溶液在60℃搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发以给出呈油状残余物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(6.5g)，其不经进一步纯化用于下一步骤。中间体9a的合成：将6-氟-5-甲基-1h-吲哚[cas162100-95-0](1.7g，11.4mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(17.1ml，17.1mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(3.50g，16mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液。在0℃继续搅拌1h并且随后将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将固体残余物在ch2cl2(30ml)中悬浮，并滤出沉淀物并在50℃在真空下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮9a(2.76g)。中间体9b的合成：将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮9a(2.76g，8.32mmol)在thf(350ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](3.44g，9.15mmol)在thf(50ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h并随后在室温下搅拌2h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与etoac(50ml)混合。将固体通过过滤分离，用少量etoac洗涤并且在真空下在50℃干燥以提供呈白色固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮9b(3.21g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。化合物9的合成以及对映异构体9a和9b的手性分离：将在ch3cn(100ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮9b(1.6g，3.90mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](1.07g，5.84mmol)和二异丙基乙胺(671μl，3.90mmol)的混合物在室温下搅拌过夜，并随后在50℃持续18h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2(100ml)中，用1nhcl(100ml)和水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅120g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余的固体从ch2cl2/庚烷中沉淀出来。将沉淀物滤出并且用ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤。经由制备型hplc(固定相：c18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进一步纯化固体(1.53g)。将所希望的级分合并，在减压下蒸发，并且与etoac(20ml)共蒸发，以给出作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物9，1.07g)。经由正相手性分离(固定相：(s，s)-whelk-ol，流动相：100％乙醇)进行化合物9(1.04g)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且蒸发以提供对映异构体9a作为第一洗脱产物和对映异构体9b作为第二洗脱产物。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅12g，流动相：庚烷/etoac/etoh梯度100/0/0至40/45/15)来纯化对映异构体9a(421mg)。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物用h2o(2.5ml)和meoh(0.75ml)研磨。搅拌15min后，滤出固体，用h2o/meoh3/1的混合物洗涤(3x)，并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体9a(303mg)。通过快速层析(固定相：grace二氧化硅12g，流动相：庚烷/etoac/etoh梯度100/0/0至40/45/15)来纯化对映异构体9b(336mg)。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物用h2o(2.5ml)和meoh(0.75ml)研磨。搅拌15min后，滤出固体，用h2o/meoh3/1的混合物洗涤(3x)，并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体9b(224mg)。化合物9：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.30(d，j＝1.3hz，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.3hz，2h)3.77-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.72(t，j＝2.1hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.13(d，j＝8.1hz，1h)6.34(d，j＝7.9hz，1h)6.96(dd，j＝8.4，2.0hz，1h)7.09(d，j＝2.0hz，1h)7.22(d，j＝10.3hz，1h)7.35(d，j＝8.4hz，1h)8.01(d，j＝7.9hz，1h)8.36(s，1h)11.94(brs，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt2.08min，mh+513对映异构体9a：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.30(d，j＝1.3hz，3h)3.61(s，3h)3.65(q，j＝5.3hz，2h)3.74-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.77(t，j＝5.5hz，1h)5.72(t，j＝2.1hz，1h)5.93(d，j＝2.0hz，2h)6.13(d，j＝8.1hz，1h)6.34(d，j＝8.1hz，1h)6.96(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)7.09(d，j＝2.0hz，1h)7.22(d，j＝10.0hz，1h)7.36(d，j＝8.4hz，1h)8.02(d，j＝7.9hz，1h)8.36(d，j＝3.1hz，1h)11.94(brd，j＝2.6hz，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.1min，mh+513[α]d20：-141.9°(c0.465，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.33min，mh+513，手性纯度100％。对映异构体9b：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.30(d，j＝1.1hz，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.2hz，2h)3.76-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.76(t，j＝5.6hz，1h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.13(d，j＝7.9hz，1h)6.34(d，j＝8.1hz，1h)6.96(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)7.09(d，j＝2.0hz，1h)7.22(d，j＝10.3hz，1h)7.35(d，j＝8.4hz，1h)8.01(d，j＝7.7hz，1h)8.36(s，1h)11.94(s，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt2.09min，mh+513[α]d20：+140.8°(c0.485，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.82min，mh+513，手性纯度1o0％。熔点：177℃实例10：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物10)以及手性分离成对映异构体10a和10b。中间体10a的合成：将3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚7d(1.7g，10.7mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液在n2-气氛下在冰浴上冷却。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(16.1ml，16.1mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(3.29g，15.0mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。在0℃继续搅拌1h。移去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。将各层分离并将有机层用盐水和水洗涤。将合并的水性层用thf提取，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮于ch2cl2(20ml)中。将沉淀物滤出，用少量ch2cl2洗涤并且在真空下在50℃干燥以提供呈白色固体的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)乙酮10a(2.00g)。中间体10b的合成：将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)乙酮10a(2.00g，5.85mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](2.42g，6.44mmol)在thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物用少量的ch2cl2/庚烷(1/1)研磨。通过过滤分离固体，用少量ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈黄色粉末的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)乙酮10b(1.38g)。化合物10的合成以及对映异构体10a和10b的手性分离：将在ch3cn(100ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)乙酮10b(1.38g，3.27mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-乙醇[cas725237-16-1](1.20g，6.54mmol)和二异丙基乙胺(844μl，4.90mmol)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2中，用1nhcl和水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅100g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在50℃在真空下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(3，7-二氢-2h-呋喃并[3，2-f]吲哚-5-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物10，1.07g)，作为外消旋混合物。经由制备型sfc(固定相：diacelod20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进行化合物10(1.07g)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体10a和作为第二洗脱产物的对映异构体10b。经由制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进一步纯化两种对映异构体。将产物级分合并且在减压下蒸发。两种对映异构体均从meoh(5ml)和水(2ml)的混合物中结晶。通过过滤分离固体，用少量meoh/水(1/1)洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体10a(240mg)和对映异构体10b(200mg)。对映异构体10a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.21(brt，j＝8.4hz，2h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.76-3.88(m，2h)3.97(s，3h)4.52(t，j＝8.8hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝1.8hz，2h)6.10(d，j＝8.1hz，1h)6.36(d，j＝8.1hz，1h)6.76(s，1h)6.95(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.34(d，j＝8.1hz，1h)7.94(s，1h)8.22(s，1h)11.74(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.00min，mh+523[α]d20：-166.0°(c0.365，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.90min，mh+523，手性纯度100％。熔点：215℃对映异构体10b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.22(brt，j＝8.4hz，2h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.1hz，2h)3.76-3.88(m，2h)3.97(s，3h)4.52(t，j＝9.0hz，2h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.2hz，2h)6.10(d，j＝8.1hz，1h)6.36(d，j＝8.4hz，1h)6.76(s，1h)6.95(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.34(d，j＝8.1hz，1h)7.94(s，1h)8.22(s，1h)11.74(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.01min，mh+523[α]d20：+166.7°(c0.45，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.66min，mh+523，手性纯度100％。熔点：216℃实例11：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物11)和手性分离成对映异构体11a和11b。中间体11a的合成：将7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚[cas170728-95-7](1.71g，10.7mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液在n2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1m在己烷(16.1ml，16.1mmol)中的溶液，并将所得混合物保持在0℃持续15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(3.29g，15.0mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h并在随后在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经过滤并且将滤饼用thf洗涤几次。合并滤液。将各层分离并将有机层用盐水和水洗涤。将合并的水性层用thf提取，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮于ch2cl2(20ml)中。将沉淀物滤出，用少量ch2cl2洗涤并且在真空下在50℃干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)乙酮11a(2.00g)。中间体11b的合成：将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)乙酮11a(2.00g，5.85mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](2.42g，6.44mmol)在thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用thf洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物用少量的ch2cl2/庚烷(1/1)研磨。通过过滤分离固体，用少量ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤，并在50℃在真空下干燥以提供呈固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)乙酮11b(1.63g)。化合物11的合成以及对映异构体11a和11b的手性分离：将在ch3cn(100ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)乙酮11b(1.63g，3.88mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)-乙醇[cas725237-16-1](1.42g，7.75mmol)和二异丙基乙胺(1.00ml，5.81mmol)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于ch2cl2中，用1nhcl和水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅100g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在50℃在真空下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7，8-二氢-1h-呋喃并[2，3-g]吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物11，886mg)，作为外消旋混合物。经由制备型sfc(固定相：diacelas20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进行化合物11(886mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体11a和作为第二洗脱产物的对映异构体11b。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅25g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来进一步纯化对映异构体11a。将产物级分合并且在减压下蒸发。将该固体残余物在真空下在50℃干燥以提供对映异构体11a(279mg)。通过制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化对映异构体11b。将产物级分合并且在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra二氧化硅25g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来进一步纯化残余物。将产物级分合并且在减压下蒸发。将固体残余物用meoh洗涤并在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体11b(260mg)。对映异构体11a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.24-3.31(m，2h)3.60(s，3h)3.62-3.68(m，2h)3.75-3.89(m，2h)3.97(s，3h)4.57(t，j＝9.0hz，2h)4.80(brs，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.13(d，j＝7.7hz，1h)6.38(d，j＝8.1hz，1h)6.70(d，j＝8.4hz，1h)6.95(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.08(d，j＝1.8hz，1h)7.35(d，j＝8.1hz，1h)7.89(d，j＝8.4hz，1h)8.33(s，1h)12.23(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.00min，mh+523[α]d20：+67.5°(c0.385，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.23min，mh+523，手性纯度100％。对映异构体11b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.26-3.31(m，2h)3.61(s，3h)3.62-3.67(m，2h)3.72-3.91(m，2h)3.97(s，3h)4.58(t，j＝8.8hz，2h)4.81(brt，j＝4.9hz，1h)5.71(t，j＝1.8hz，1h)5.94(d，j＝1.8hz，2h)6.14(d，j＝8.1hz，1h)6.39(d，j＝8.1hz，1h)6.71(d，j＝8.4hz，1h)6.96(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.35(d，j＝8.1hz，1h)7.90(d，j＝8.8hz，1h)8.33(s，1h)11.98(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.00min，mh+523[α]d20：-71.2°(c0.400，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.75min，mh+523，手性纯度100％。实例12：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物12)以及手性分离成对映异构体12a和12b。中间体12a的合成：将n-碘代丁二酰亚胺(62.2g，276mmol)添加至冷却的(0℃)3-氟-5-甲氧基-4-甲基苯胺[cas1357103-76-4](39g，251mmol)在ch3cn(300ml)中的溶液中，并将反应混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物用etoac(500ml)稀释，用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(梯度0至10％etoac的石油醚溶液)纯化残余物以提供呈灰色固体的3-氟-2-碘-5-甲氧基-4-甲基苯胺12a(37g)。中间体12b的合成：将在三乙胺(500ml)中的3-氟-2-碘-5-甲氧基-4-甲基苯胺12a(37g，132mmol)、碘化亚铜(i)(1.46g，7.68mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(3.70g，5.27mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(54.6ml，395mmol)的混合物在n2-气氛下在70℃加热6h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物悬浮在水(500ml)中并用etoac(2x500ml)提取。将合并的有机层用盐水(2x500ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(梯度：0至8％etoac的石油醚溶液)纯化残余物以提供呈灰色固体的3-氟-5-甲氧基-4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺12b(20g)。中间体12c的合成：将叔-丁醇钾(23.8g，212mmol)添加至3-氟-5-甲氧基-4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺12b(20g，60.5mmol)在nmp(500ml)中的溶液中(在室温下)。将反应混合物在90℃搅拌18h。将反应用h2o(800ml)稀释，并用etoac(2x700ml)提取。将合并的有机层用盐水(3x1l)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(梯度：0至15％etoac的石油醚溶液)纯化残余物以给出呈黄色固体的4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚12c(9.00g)。中间体12d的合成：将己烷中的二乙基氯化铝1m(16.1ml，16.1mmol)逐滴添加至冷却的(0℃)4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚12c(1.92g，10.7mmol)在ch2cl2(150ml)中的溶液中(在n2-气氛下)。在0℃搅拌15min后，向反应混合物中逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(3.29g，15.0mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。在0℃继续搅拌1h，并允许混合物温至室温，同时搅拌2h。将反应混合物倒入含有过量罗谢尔盐的冰水中。温至室温后，将混合物在短的垫上过滤，并将滤饼用thf冲洗几次。分离各层。将有机层用盐水和水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将固体残余物悬浮在ch2cl2(20ml)中，并滤出固体，用少量ch2cl2洗涤，并在50℃在真空下干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮12d(582mg)。中间体12e的合成：将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](665mg，1.77mmol)在thf(50ml)中的溶液逐滴添加至冷却的(0℃)2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮12d(582mg，1.62mmol)在thf(50ml)中的溶液中，并允许反应混合物温至室温，同时搅拌1h。过滤反应混合物，并用thf洗涤固体。将滤液在减压下蒸发。将残余的棕色固体用少量ch2cl2/庚烷(1/1)研磨。滤出固体并用ch2cl2/庚烷(1/1)洗涤以给出呈白色固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮12e(725mg)。将该产物无需进一步纯化用于下一个步骤。化合物12的合成以及手性分离为对映异构体12a和对映异构体12b：将在ch3cn(50ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮12e(725mg，0.82mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](452mg，2.47mmol)和二异丙基乙胺(425μl，2.47mmol)的混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下蒸发。将该残余物溶解在ch2cl2中。将有机溶液用1nhcl洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过柱层析(固定相：snapultra50g，流动相：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至70/30)来纯化残余物。将产物级分合并且在减压下蒸发。经由制备型hplc(固定相：c18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进一步纯化残余物(243mg)。合并产物级分并在减压下蒸发以提供外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(4-氟-6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物12，110mg)。经由制备型sfc(固定相：diacelod20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离化合物12的对映异构体(110mg)。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体12a和作为第二洗脱产物的对映异构体12b。将这两种对映异构体通过柱层析(snapultra二氧化硅10g，洗脱液：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)进一步纯化。将产物级分合并且在减压下蒸发。将固体残余物在50℃在真空下干燥以提供呈白色粉末的对映异构体12a(35mg)和对映异构体12b(44mg)。对映异构体12a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.09(d，j＝2.2hz，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.2hz，2h)3.75-3.89(m，5h)3.93(s，3h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.94(d，j＝1.8hz，2h)6.16(d，j＝8.1hz，1h)6.37(d，j＝8.1hz，1h)6.77(s，1h)6.96(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)7.06(d，j＝2.2hz，1h)7.32(d，j＝8.4hz，1h)8.31(s，1h)11.98(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.06min，mh+543[α]d20：-110.4°(c0.365，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.20min，mh+543，手性纯度100％。对映异构体12b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.09(d，j＝2.6hz，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.1hz，2h)3.75-3.89(m，5h)3.93(s，3h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.94(d，j＝2.2hz，2h)6.16(d，j＝7.7hz，1h)6.37(d，j＝8.1hz，1h)6.77(s，1h)6.96(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.06(d，j＝1.8hz，1h)7.32(d，j＝8.1hz，1h)8.31(s，1h)11.98(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.07min，mh+543[α]d20：+123.7°(c0.41，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.97min，mh+543，手性纯度100％。实例13.1：合成2-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)磷酸二氢乙酯(化合物13-p)以及手性分离成对映异构体13a-p和13b-p。中间体13a的合成：将在二噁烷中的4mhcl(7.5ml，30mmol)逐滴添加至2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](5.0g，27.3mmol)在二噁烷(175ml)中的搅拌溶液中(在n2-气氛下)。将所得白色混合物剧烈搅拌15分钟。缓慢添加三氯氧磷(7.6ml，82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5天。将该反应混合物倾倒入冰水中(200ml)。搅拌1h后，将溶剂在减压下浓缩至约100ml的残余体积。添加et2o(75ml)，产生沉淀。过滤除去固体，用水洗涤并丢弃。经由制备型hplc(固定相：rp制备型c18obd-10μm，50x150mm，流动相：水，ch3cn)纯化滤液。合并含有产物13a的级分。在减压下蒸发有机挥发物导致产物在多个连续批中沉淀。通过过滤分离固体并在50℃在真空下干燥以提供2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)磷酸二氢乙酯13a(总量(4批)：1.83g)。中间体13b的合成：在0℃将在己烷(37.1ml，37.1mmol)中的二乙基氯化铝1m逐滴添加至6-氟-1h-吲哚[cas399-51-9](3.34g，24.8mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液中。在0℃搅拌30min之后，在0℃缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(6.3g，28.8mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。将反应在0℃搅拌3h。添加冰水并且滤出沉淀物，用水和少量ch2cl2洗涤。将固体在70℃在真空下干燥过夜以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13b(4.9g)。化合物13-p的合成以及手性分离为对映异构体13a-p和对映异构体13b-p：在0℃，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](1.63g，4.33mmol)分批添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13b(1.31g，4.12mmol)在thf(40ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃搅拌90min，并且在室温下搅拌90min。将沉淀滤出并且用thf(2x)洗涤。将合并的滤液添加至二异丙基乙胺(4.26ml，24.7mmol)在ch3cn(40ml)和dmf(20ml)中的溶液中。添加13a(1.62g，5.42mmol)并将反应混合物在室温下搅拌90min并在40℃下搅拌2天。在减压下蒸发挥发物。经由制备型hplc(固定相：rp制备型c18obd-10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化残余物。将产物级分合并且在减压下与二甲苯共蒸发。将残余物在45℃在真空下干燥65小时，在ch3cn中搅拌，滤出，用ch3cn洗涤(3x)，并在45℃在真空下干燥以提供2-(3-((1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-2-氧代乙基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)磷酸二氢乙酯(化合物13-p，800mg)作为外消旋混合物。经由手性sfc(固定相：daicelid20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离化合物13-p的对映异构体。合并含有产物的级分并在减压下蒸发以提供13a-p作为第一洗脱对映异构体和13b-p作为第二洗脱对映异构体。经由制备型sfc(固定相：daicelid20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进一步纯化第一洗脱对映异构体。将所希望的级分合并，在减压下蒸发，并且与etoac共蒸发。将残余的固体在45℃在真空下干燥以提供对映异构体13a-p(148mg，iprnh2-盐)。用dipe/etoac(5/1)吸收第二洗脱对映异构体。滤出固体，用dipe洗涤(5x)并在45℃在真空下干燥以给出对映异构体13b-p(266mg，iprnh2-盐)。化合物13-p：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.60(s，3h)3.84-4.04(m，7h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.92-6.00(m，2h)6.16(d，j＝8.1hz，1h)6.38(d，j＝8.4hz，1h)6.96(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)6.99-7.08(m，2h)7.26(dd，j＝9.7，2.4hz，1h)7.40(d，j＝8.4hz，1h)8.12(dd，j＝8.8，5.7hz，1h)8.47(s，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt0.81min，mh-577对映异构体13a-p：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.14(d，j＝6.6hz，6h)3.20(dt，j＝12.8，6.2hz，1h)3.60(s，3h)3.87-3.99(m，7h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.93-5.98(m，2h)6.16(d，j＝8.4hz，1h)6.38(d，j＝8.4hz，1h)6.96(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)6.99-7.07(m，2h)7.26(dd，j＝9.7，2.4hz，1h)7.40(d，j＝8.4hz，1h)8.12(dd，j＝8.8，5.5hz，1h)8.46(s，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.51min，mh-577[α]d20：+68.3°(c0.445，dmf)手性sfc(方法sfc-f)：rt1.48min，mh+579，手性纯度100％。对映异构体13b-p：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.15(d，j＝6.4hz，6h)3.17-3.25(m，1h)3.60(s，3h)3.86-4.00(m，7h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.96(brd，j＝7.9hz，2h)6.16(d，j＝8.4hz，1h)6.38(d，j＝8.4hz，1h)6.96(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)6.99-7.08(m，2h)7.26(dd，j＝9.6，2.3hz，1h)7.40(d，j＝8.1hz，1h)8.12(dd，j＝8.7，5.6hz，1h)8.47(s，1h)lc/ms(方法lc-b)：rt1.51min，mh-577[α]d20：-69.5°(c0.525，dmf)手性sfc(方法sfc-f)：rt2.49min，mh+579，手性纯度100％。实例13.2：合成对映异构体13a-p的替代程序中间体13c的合成：在0℃，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](5.8g，15.4mmol)在thf(65ml)中的溶液逐滴添加至在thf(60ml)中的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13b(4.9g，15.4mmol)的混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，并且在室温下搅拌2.5h。将沉淀物滤出并且用etoac洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物用etoac吸收，并且用水洗涤。沉淀物出现在有机层中并且将该沉淀物滤出且干燥以提供第一批2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13c(4.6g)。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物从etoac结晶。滤出沉淀物，用et2o洗涤并在真空下干燥以提供第二级分的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13c(1.6g)。化合物13的合成以及手性分离为对映异构体13a和对映异构体13b：将在ch3cn(16ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙酮13c(2.1g，5.3mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](924mg，5.05mmol)和三乙胺(1.47ml，10.6mmol)的混合物在密封管中使用具有从0至400w范围内的功率输出(固定保持时间)的微波initiatorexp60在100℃加热30min。将反应用ch2cl2稀释并且将有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩溶剂。使用50/50至0/100的庚烷/etoac梯度通过硅胶快速层析(15-40μm，80g)来纯化残余物。合并纯级分并且浓缩以给出1.1g的化合物13。将此级分与另一批0.93g的化合物13合并并且随后经由非手性sfc(固定相：cyano6μm150x21.2mm，流动相：75％co2，25％meoh)纯化以提供作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-乙酮(化合物13，1.36g)。经由手性sfc(固定相：oj20x250mm，流动相：60％co2，40％meoh)分离化合物13(1.36g)的对映异构体，从而产生611mg的第一洗脱对映异构体和586mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体用ch3cn/二异丙醚/庚烷吸收。滤出沉淀物并且干燥以给出呈无定形粉末的对映异构体13a(496mg)。将该第二洗脱对映异构体用ch3cn/二异丙基醚/庚烷吸收。滤出沉淀物并且干燥以给出呈无定形粉末的对映异构体13b(458mg)。化合物13：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.3hz，2h)3.77-3.88(m，2h)3.96(s，3h)4.78(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝1.9hz，1h)5.93(d，j＝1.9hz，2h)6.15(d，j＝8.2hz，1h)6.40(d，j＝8.2hz，1h)6.96(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)7.02-7.08(m，1h)7.09(d，j＝1.9hz，1h)7.27(dd，j＝9.6，2.4hz，1h)7.35(d，j＝8.5hz，1h)8.13(dd，j＝8.8，5.7hz，1h)8.43(s，1h)11.96-12.17(m，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.95min，mh+499对映异构体13a：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm3.57-3.68(m，5h)3.77-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.73-4.87(m，1h)5.71(t，j＝1.9hz，1h)5.91-5.96(m，2h)6.15(d，j＝8.2hz，1h)6.39(d，j＝8.2hz，1h)6.96(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)7.01-7.11(m，2h)7.27(dd，j＝9.6，2.4hz，1h)7.36(d，j＝8.2hz，1h)8.13(dd，j＝9.6，5.7hz，1h)8.43(s，1h)11.45-12.31(m，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.95min，mh+499[α]d20：+112.1°(c0.281，dmf)手性sfc(方法sfc-d)：rt3.17min，mh+499，手性纯度100％。对映异构体13b：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm3.57-3.67(m，5h)3.74-3.90(m，2h)3.96(s，3h)4.78(br.s.，1h)5.70-5.74(m，1h)5.93(s，2h)6.15(d，j＝8.2hz，1h)6.40(d，j＝8.2hz，1h)6.96(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)7.02-7.08(m，1h)7.09(d，j＝1.9hz，1h)7.27(dd，j＝9.6，2.4hz，1h)7.36(d，j＝8.2hz，1h)8.13(dd，j＝9.6，5.5hz，1h)8.43(s，1h)11.63-12.47(m，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt2.95min，mh+499[α]d20：-113.9°(c0.28，dmf)手性sfc(方法sfc-d)：rt4.12min，mh+499，手性纯度100％。对映异构体13a-p的合成将对映异构体13a(250mg，0.5mmol)在二噁烷(15ml)中的搅拌溶液在n2-气氛下在冰浴上冷却。添加在二噁烷中的4mhcl(125μl，0.5mmol)，然后添加三氯氧磷(140μl，1.5mmol)。去除冰浴并且将该反应混合物搅拌90分钟。添加额外的三氯氧磷(140μl)并将反应混合物在室温下搅拌20h。通过添加碎冰(12g)淬灭反应混合物。搅拌45min后，将有机挥发物在减压下蒸发至约12ml的残余体积。经由制备型hplc(固定相：rp制备型c18obd-10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化水性溶液。合并含有产物的级分，并将有机挥发物在减压下蒸发。将剩余的水性溶液与二甲苯共蒸发至干。将残余物溶解在ch3cn中并在减压下蒸发至干。用et2o研磨残余物。滤出固体，用et2o洗涤(2x)，并在45℃在真空下干燥以提供对映异构体13a-p(48mg)。对映异构体13a-p：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm3.60(s，3h)3.88-4.01(m，7h)5.72(t，j＝2.0hz，1h)5.93-5.99(m，2h)6.17(d，j＝8.4hz，1h)6.38(d，j＝8.1hz，1h)6.96(dd，j＝8.1，2.0hz，1h)6.99-7.09(m，2h)7.27(dd，j＝9.6，2.3hz，1h)7.40(d，j＝8.3hz，1h)8.12(dd，j＝8.8，5.5hz，1h)8.47(s，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt0.82min，mh-577[α]d20：+71.3°(c0.46，dmf)手性sfc(方法sfc-g)：rt2.80min，mh+579，手性纯度96.7％。实例13.3：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-氘-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物13-d)的合成以及手性分离成对映异构体13a-d和13b-d氘化对映异构体13a-d和13b-d的合成(1)对映异构体13a的手性中心(*)的绝对立体化学尚未确定，因此无法表示化合物13-d的合成以及手性分离为对映异构体13a-d和对映异构体13b-d：在室温下将乙酸铜(ii)(634mg，3.49mmol)添加至对映异构体13a(871mg，1.75mmol)在ch3cn(100ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在60℃加热3.5h。将该反应混合物在减压下蒸发至干并将该黑色残余物用ch2cl2和水吸收。分离各层。将水性层再次用ch2cl2提取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。将含有粗中间体13d的残余物溶解于meoh(100ml)中。添加氰基硼氘化钠(172mg，2.62mmol)和乙酸(300μl，5.24mmol)，并将反应混合物在室温下在n2-气氛下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。添加水、水性nahco3和ch2cl2，并分离各层。将水性层再次用ch2cl2提取。将合并的有机层经mgso4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(snapultra50g，洗脱液：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。合并产物级分，在减压下浓缩并在50℃在真空下干燥以给出呈白色固体的外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-氘-1-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物13-d，356mg)。经由制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离化合物13-d的对映异构体(356mg)。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体13a-d和作为第二洗脱产物的对映异构体13b-d。将这两种对映异构体通过柱层析(snapultra二氧化硅10g，洗脱液：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)进一步纯化。合并产物级分，在减压下蒸发并在50℃在真空下干燥以给出呈白色固体的对映异构体13a-d(115mg，94％氘化，根据1hhmr)和对映异构体13b-d(125mg，94％氘化，根据1hhmr)。对映异构体13a-d：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.76-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.71(t，j＝2.2hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.41(s，1h)6.97(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.06(ddd，j＝9.8，8.9，2.6hz，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.27(dd，j＝9.5，2.2hz，1h)7.36(d，j＝8.2hz，1h)8.13(dd，j＝8.8，5.5hz，1h)8.44(s，1h)12.09(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.06min，mh+500[α]d20：+102.8°(c0.435，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.57min，mh+500，手性纯度100％。对映异构体13b-d：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.1hz，2h)3.75-3.89(m，2h)3.96(s，3h)4.80(t，j＝5.7hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.41(s，1h)6.97(dd，j＝8.4，2.2hz，1h)7.02-7.09(m，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.27(dd，j＝9.7，2.4hz，1h)7.36(d，j＝8.4hz，1h)8.13(dd，j＝8.8，5.5hz，1h)8.44(s，1h)12.09(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.06min，mh+500[α]d20：-94.9°(c0.435，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.09min，mh+500，手性纯度100％。实例14：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-氘-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物14-d)和手性分离成对映异构体14a-d和14b-d(1)对映异构体14b的手性中心(*)的绝对立体化学尚未确定，因此无法表示中间体14a的合成：在0℃将在己烷(13.5ml，13.5mmol)中的二乙基氯化铝1m逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚[cas1071973-95-9](1.45g，9mmol)在ch2cl2(45ml)中的溶液中。在0℃30min之后，在0℃缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(2.4g，10.9mmol)在ch2cl2(45ml)中的溶液。将反应在0℃搅拌3h。添加冰水，并滤出沉淀物并用水洗涤。将固体在真空下干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮14a(2.1g)。中间体14b的合成：在0℃，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](2.4g，6.4mmol)在thf(65ml)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮14a(2.1g，6.1mmol)在thf(60ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌1h，并且在室温下搅拌2.5h。将沉淀物滤出并且用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用最少的二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且在真空下干燥以给出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮14b(2.36g)。化合物14的合成以及手性分离为对映异构体14a和对映异构体14b：将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮14b(1.35g，3.2mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](0.585g，3.2mmol)和二异丙基乙胺(0.83ml，4.8mmol)在ch3cn/thf(1/1)(80ml)中的混合物在70℃搅拌24h。将该混合物在减压下浓缩。将残余物用ch2cl2稀释，用1nhcl和水洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(15-40μm，80g在ch2cl2/meoh99.5/0.5中)来纯化粗化合物。从et2o/ch3cn中结晶少量以给出作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物14)的分析样品。将剩余量的粗化合物14(775mg)与另一批混合(总量1.19g)并且在手性分离之前，经由制备型lc(固定相：不规则裸二氧化硅150g，流动相：ch2cl2/meoh(98/2)，并且然后甲苯/iproh(95/5)进一步纯化两次。经由制备型手性sfc(固定相：ic5μm250x30mm，流动相：50％co2，50％meoh)分离化合物14(950mg)的对映异构体以给出485mg的第一洗脱对映异构体和480mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体从ch3cn/et2o中固化以给出呈无定形白色粉末的对映异构体14a(406mg)。将第二洗脱对映异构体从ch3cn/et2o中固化以给出呈无定形白色粉末的对映异构体14b(436mg)。化合物14：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm2.21(s，3h)3.61(s，3h)3.62-3.68(m，2h)3.74-3.90(m，5h)3.97(s，3h)4.76(t，j＝4.8hz，1h)5.68-5.74(m，1h)5.93(d，j＝1.5hz，2h)6.11(d，j＝7.6hz，1h)6.31(d，j＝7.6hz，1h)6.92(s，1h)6.95(dd，j＝8.3，1.8hz，1h)7.09(d，j＝1.8hz，1h)7.35(d，j＝8.3hz，1h)7.89(s，1h)8.22(s，1h)11.73(br.s.，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt3.02min，mh+525对映异构体14a：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.3hz，2h)3.75-3.88(m，5h)3.97(s，3h)4.78(t，j＝5.3hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.0hz，2h)6.11(d，j＝7.9hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.92(s，1h)6.95(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)7.09(d，j＝1.9hz，1h)7.35(d，j＝8.2hz，1h)7.88(s，1h)8.23(s，1h)11.75(br.s.，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt3.04min，mh+525[α]d20：+116.8°(c0.4536，dmf)手性sfc(方法sfc-e)：rt2.40min，mh+525，手性纯度100％。对映异构体14b：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.77-3.88(m，5h)3.97(s，3h)4.78(t，j＝5.4hz，1h)5.70(t，j＝2.0hz，1h)5.92(d，j＝2.0hz，2h)6.11(d，j＝7.9hz，1h)6.33(d，j＝7.9hz，1h)6.92(s，1h)6.95(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)7.09(d，j＝1.9hz，1h)7.35(d，j＝8.2hz，1h)7.88(s，1h)8.23(s，1h)11.75(br.s.，1h)lc/ms(方法lc-c)：rt3.04min，mh+525[α]d20：-121.9°(c0.3855，dmf)手性sfc(方法sfc-e)：rt3.75min，mh+525，手性纯度99.86％。化合物14-d的合成以及手性分离为对映异构体14-d和对映异构体14b-d：在室温下添加乙酸铜(ii)(698mg，3.84mmol)至对映异构体14b(1.01g，1.92mmol)在ch3cn(100ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃加热8h，并且随后在室温下保持过夜。将反应混合物蒸发至干，并用ch2cl2和水将黑色残余物吸收。分离各层。将水性层再次用ch2cl2提取。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将含有粗中间体14c的残余物溶于meoh(100ml)中并将溶液用n2脱气1h。添加氰基硼氘化钠(190mg，2.88mmol)和乙酸(330μl，5.77mmol)并将反应混合物在室温下在n2-气氛下搅拌1.5h。添加水性nahco3和etoac并分离各层。将水层再次用etoac提取。将合并的有机层经mgso4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(snapultra二氧化硅50g，洗脱液：etoac：etoh(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。合并产物级分，在减压下蒸发并在50℃在真空下干燥以给出呈黄色固体的外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-氘-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物14-d，504mg)。经由制备型sfc(固定相：diacelad20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离化合物14-d的对映异构体(504mg)。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体14a-d和作为第二洗脱产物的对映异构体14b-d。将两种对映异构体溶解在meoh(5ml)中并逐滴添加水直至溶液变混浊。然后搅拌混合物直至出现白色固体。滤出白色固体，用少量meoh/水(1/1)洗涤并在50℃在真空下干燥以提供呈白色固体的对映异构体14a-d(113mg，94％氘化，根据1hnmr)和对映异构体14b-d(40mg，93％氘化，根据1hnmr)。对映异构体14a-d：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.21(s，3h)3.61(s，3h)3.64(q，j＝5.4hz，2h)3.76-3.89(m，5h)3.98(s，3h)4.81(t，j＝5.7hz，1h)5.71(t，j＝2.0hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.35(s，1h)6.92(s，1h)6.96(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.09(d，j＝2.2hz，1h)7.36(d，j＝8.4hz，1h)7.89(d，j＝0.7hz，1h)8.25(s，1h)11.77(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.08min，mh-524[α]d20：+121.9°(c0.375，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.03min，mh+526，手性纯度100％。对映异构体14b-d：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm2.20(s，3h)3.60(s，3h)3.64(q，j＝5.1hz，2h)3.74-3.88(m，5h)3.97(s，3h)4.80(t，j＝5.5hz，1h)5.70(t，j＝2.2hz，1h)5.92(d，j＝2.2hz，2h)6.34(s，1h)6.91(s，1h)6.96(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.09(d，j＝2.2hz，1h)7.35(d，j＝8.1hz，1h)7.88(d，j＝0.7hz，1h)8.24(s，1h)11.77(s，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.08min，mh-524[α]d20：-119.7°(c0.36，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt4.31min，mh+526，手性纯度100％。实例15：合成2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(化合物15)和手性分离成对映异构体15a和15b。中间体15a的合成：在0℃在n2流下，将氢化钠(60％在油中，189mg，4.93mmol)分部分地添加至5-(五氟-λ6-硫烷基)-1h-吲哚[cas666841-01-6](1g，4.11mmol)在dmf(20ml)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌20min。逐滴添加甲苯磺酰氯(862mg，4.52mmol)在dmf(20ml)中的溶液。移去冰浴并将混合物在室温下搅拌20min。将混合物倒入冰水(100ml)中并剧烈搅拌1h。滤出沉淀物，用水洗涤(4x)并在50℃在真空下干燥以给出5-(五氟-λ6-硫烷基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚15a(1.63g)。中间体15b的合成：在室温下将氯化钛(iv)(902μl，8.22mmol)逐滴添加至5-(五氟-λ6-硫烷基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚15a(1.63g，4.11mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(1.80g，8.23mmol)在ch2ch2(50ml)中的搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌3h。添加碎冰(40g)，并搅拌45min后，将各层分离。将有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过硅胶柱层析(固定相：grace二氧化硅80g，流动相：庚烷/ch2cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将产物级分合并。将该溶剂在减压下蒸发，并与二噁烷共蒸发。将残余物在50℃在真空下干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-3-基)乙酮15b(1.01g)。中间体15c的合成：将氢氧化钾(246mg，4.38mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-3-基)乙酮15b(1.01g，1.25mmol)在二噁烷(5ml)和水(1.6ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20h。添加冰水(50ml)和1nhcl(11ml)，并用2-me-thf(2x)提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将固体残余物在ch2cl2中搅拌。滤出沉淀物，用ch2cl2(4x1ml)洗涤并干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1h-吲哚-3-基)乙酮15c(391mg)。中间体15d的合成：在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[cas4207-56-1](362mg，0.964mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λb-硫烷基)-1h-吲哚-3-基)乙酮15c(391mg，0.918mmol)在thf(15ml)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌45min，并且在室温下搅拌1.5h。将沉淀滤出并且用thf(2x)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1h-吲哚-3-基)乙酮15d(510mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。化合物15的合成以及手性分离为对映异构体15a和对映异构体15b：将在ch3cn(30ml)中的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(五氟-λ6-硫烷基)-1h-吲哚-3-基)乙酮15d(510mg，0.92mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[cas725237-16-1](337mg，1.84mmol)和二异丙基乙胺(0.317ml，1.84mmol)的混合物在室温下搅拌17h。添加水(125ml)，并用et2o(2x)提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：snapultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/etoac/etoh梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。通过制备型hplc(固定相：rp制备型c18odb-5μm，30x250mm，流动相：在水中的0.25％的nh4hco3溶液，meoh)进一步纯化残余物。将产物级分合并并且在减压下浓缩以给出外消旋化合物15(137mg)。经由制备型手性sfc(固定相：diacelas20x250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离对映异构体。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体15a和作为第二洗脱产物的对映异构体15b。两种对映异构体均通过从meoh和水的溶剂混合物中沉淀而固化。滤出固体并在50℃在真空下干燥以提供对映异构体15a(12mg)和对映异构体15b(23mg)。对映异构体15a：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.62-3.67(m，2h)3.76-3.88(m，2h)3.94(s，3h)4.80(t，j＝5.7hz，1h)5.73(t，j＝1.8hz，1h)5.93(d，j＝1.5hz，2h)6.19(brd，j＝8.1hz，1h)6.45(brd，j＝8.1hz，1h)6.98(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)7.11(d，j＝0.4hz，1h)7.37(d，j＝8.4hz，1h)7.63-7.69(m，1h)7.70-7.76(m，1h)8.65(s，2h)12.48(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.19min，mh+607[α]d20：+89.2°(c0.269，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.30min，mh+607，手性纯度100％。对映异构体15b：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm3.61(s，3h)3.62-3.67(m，2h)3.76-3.89(m，2h)3.94(s，3h)4.80(t，j＝5.7hz，1h)5.73(t，j＝2.2hz，1h)5.93(d，j＝2.2hz，2h)6.19(d，j＝8.4hz，1h)6.45(d，j＝8.1hz，1h)6.98(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)7.10(d，j＝1.8hz，1h)7.37(d，j＝8.4hz，1h)7.64-7.69(m，1h)7.71-7.75(m，1h)8.65(s，2h)12.49(brs，1h)lc/ms(方法lc-a)：rt1.20min，mh+607[α]d20：-86.9°(c0.2555，dmf)手性sfc(方法sfc-a)：rt3.61min，mh+607，手性纯度99.4％。表：如上文描述的制备化合物本发明的化合物的抗病毒活性denv-2抗病毒测定本发明的所有化合物的抗病毒活性针对denv-216681毒株进行测试，该毒株用增强型绿色荧光蛋白标记(egpf)。培养基由补充有2％热-灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/ml)以及2mml-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获得自ecacc的vero细胞悬浮于培养基中，并且将25μl添加至384孔板(2500个细胞/孔)，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板包含测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％dmso中的最终浓度的200倍下(200nl)。此外，一式四份地测试每一化合物浓度(对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μm-0.000064μm或2.5μm-0.0000064μm)。最后，每个板含有被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下含有细胞和病毒)、细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下含有细胞)和培养基对照(在不存在细胞、病毒和化合物的情况下含有培养基)的孔。向被指定为培养基对照的这些孔添加25μl的培养基而不是vero细胞。一旦细胞被添加到这些板，就将这些板在室温下孵育30分钟以便允许这些细胞在这些孔内均匀地分布。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％co2)中孵育直到第二天。然后，以0.5的感染复数(moi)添加用egfp标记的denv-2毒株16681。因此，将15μl的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将15μl的培养基添加至培养基对照和细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％co2)中孵育3天。在读出当天，使用自动化荧光显微镜在488nm(蓝色激光)下测量egfp荧光。使用一种内部lims系统，计算每种化合物的抑制剂量反应曲线并且测定半最大有效浓度(ec50)。因此，使用以下公式来计算每一测试浓度的抑制百分比(i)：i＝100*(st-scc)/(svc-scc)；st、scc和svc分别是测试化合物孔、细胞对照孔和病毒对照孔中的egfp信号的量。ec50表示如通过相较于病毒对照的egfp荧光强度的50％降低所测量，病毒复制被抑制50％的化合物的浓度。使用线性内插法计算ec50(表1)。并行地，在相同板上评定这些化合物的毒性。一旦进行egfp信号的读出，就将40μl的atplite(一种细胞存活力染色剂)添加至384孔板的所有孔。atp存在于所有代谢活性细胞中，并且当细胞经历坏死或凋亡时，浓度下降非常迅速。atplite测定系统是基于通过atp与添加的荧光素酶和萤虫素反应引起的光的产生。将这些板在室温下孵育10分钟。接着，在viewlux上测量这些板。还测定了半最大细胞毒性浓度(cc50)，其被定义为使发光信号相较于细胞对照孔的发光信号降低50％所需的浓度。最后，测定这些化合物的选择性指数(si)，该指数如下计算：si＝cc50/ec50。表1：在denv-2抗病毒测定中本发明的化合物的ec50、cc50和sian＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。b13a-p的异丙胺盐c13a-p的游离形式四价逆转录酶定量-pcr(rt-qpcr)测定在rt-qpcr测定中测试本发明的化合物针对denv-1毒株tc974#666(ncpv)、denv-2毒株16681、denv-3毒株h87(ncpv)和denv-4毒株h241(ncpv)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在测试化合物的情况下用denv-1或denv-2或denv-3或denv-4感染vero细胞。在感染后第3天，将细胞溶解并将细胞溶解产物用于制备病毒靶标(denv的3′utr；表2)和细胞参考基因(β-肌动蛋白，表2)两者的cdna。随后，在lightcycler480仪上进行双重实时pcr。所生成的cp值与这些靶标的rna表达的量成反比。通过一种测试化合物抑制denv复制导致3’utr基因的cp的移位。另一方面，如果一种测试化合物对这些细胞来说是具有毒性的，那么将观察到对β-肌动蛋白表达的类似作用。对比δδcp方法用于计算ec50，该方法是基于用细胞管家基因(β-肌动蛋白)标准化的靶基因(3’utr)的相对基因表达。此外，cc50值是基于针对管家基因β-肌动蛋白获取的cp值。表2：用干实时定量rt-pcr的引物知探针a报道染料(fam，hex)和淬灭剂(zen和iabkfq)元素以粗体和斜体指示。b这些引物和探针的核苷酸序列选自登革热病毒基因组的3’utr区中的保守区，其是基于保藏在genbank的四种登革热血清型的300个核苷酸序列的比对(gong等人，2013，methodsmolbiol[分子生物学方法]，第16章)。培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/ml)以及2mml-谷氨酰胺的最小必需培养基组成。将获得自ecacc的vero细胞悬浮于培养基中，并且将75μl/孔添加在96孔板(10000个细胞/孔)中，这些板已经含有抗病毒化合物。典型地，这些板含有测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％dmso中的最终浓度的200倍下(500nl；对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μm-0.000064μm或2.5μm-0.0000064μm)。此外，每个板含有被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下含有细胞和病毒)和细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下含有细胞)的孔。一旦将这些细胞添加在这些板中，就将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％co2)中孵育直到第二天。稀释登革热病毒血清型1、2、3和4，以便在测定中获得约22-24的cp。因此，将25μl的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将25μl的培养基添加至细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％co2)中孵育3天。在3天之后，将上清液从这些孔中除去并且将这些细胞用冰冷pbs(约100μl)洗涤两次。将这些96孔板内的细胞沉淀储存在-80℃持续至少1天。接着，根据制造商的指导(生命技术公司(lifetechnologies))使用cells-to-cttm溶解试剂盒提取rna。这些细胞溶解产物可以储存在-80℃或立即用于逆转录步骤中。在逆转录步骤的准备中，制备混合物a(表3a)并且将7.57μl/孔分配在96孔板中。在添加5μl的细胞溶解产物之后，进行在75℃的五分钟变性步骤(表3b)。之后，添加7.43μl的混合物b(表3c)并且启动逆转录步骤(表3d)以产生cdna。最后，制备rt-qpcr混合物，混合物c(表4a)，并且将该混合物(22.02μl/孔)分配在96孔lightcyclerqpcr板中，向这些板添加3μl的cdna，并且根据表4b中的条件在lightcycler480上进行qpcr。使用lightcycler软件和一种内部lims系统，计算每种化合物的剂量反应曲线，并且测定半最大有效浓度(ec50)和半最大细胞毒性浓度(cc50)(表5-8)。表3：使用混合物a、变性、混合物b和逆转录进行cdna合成.混合物ab变性步骤：步骤温度时间变性75℃5′保持4℃保持c混合物bd方案cdna合成步骤温度时间逆转录42℃30′变性99℃5′保持4℃保持表4：qpcr混合物和方案.a混合物cb方案qpcr3表5：在rt-qpcr测定中化合物针对血清型1的ec50、cc50和sian＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。b13a-p的异丙胺盐c13a-p的游离形式表6：在rt-qpcr测定中化合物针对血清型2的ec50、cc50和sian＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。b13a-p的异丙胺盐c13a-p的游离形式表7：在rt-qpcr测定中化合物针对血清型3的ec50、cc50和sian＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。b13a-p的异丙胺盐c13a-p的游离形式表8：在rt-qpcr测定中化合物针对血清型4的ec50、cc50和sian＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。b13a-p的异丙胺盐c13a-p的游离形式现有技术实例.已经在类似的denv-2抗病毒测定中测试了wo-2013/045516中披露的化合物(350)，因为本发明的化合物及其报告的活性列于下文。wo-2013/045516的化合物(350)表9：在denv-2抗病毒测定中披露的化合物(56)和(170)的ec50、cc50、和si化合物#ec50(μm)cc50(μm)siwo-2013/045516的(350)0.01463462当前第1页12