用于治疗流感病毒的组合物和方法与流程

本发明的领域是抗病毒化合物和疗法。

背景技术

季节性的、大流行的和禽类的流感是导致住院和死亡的最重要的流行病毒感染，特别是在诸如老年人和患有慢性疾病的个体的弱势群体中。世界卫生组织估计季节性流感每年导致全球250,000-500,000人死亡。在2014-2015季节期间，抗原漂移的a/瑞士/9715293/2013样h3n2病毒在欧洲、北美和亚洲引起大规模爆发，与2013-14季节相比导致发病率和死亡率增加。除季节性流感外，偶发的甲型禽流感(h5n1)和甲型禽流感(h7n9)可导致甚至更高的死亡率。

流感的治疗和预防目前仅限于神经氨酸酶抑制剂，例如奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)、帕拉米韦(peramivir)和拉尼米韦(laninamivir)。这些化合物当在感染早期施用时最有效。不幸的是，患有严重流感的患者经常在最初症状发作48小时后在临床上出现，使得神经氨酸酶治疗不太有效。

已经使用具有不同作用模式的其他药物来治疗严重的流感感染(dunningj,bailliejk,caob,haydenfg,internationalsevereacuter,emerginginfectionc.antiviralcombinationsforsevereinfluenza.lancetinfectdis2014,14:1259-70)。本文中认同的所有出版物均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入。如果并入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反，则以本文中提供的该术语的定义为准，而不以该术语在参考文献中的定义为准。

体外和动物研究都表明两种fda批准的药物甲红霉素和萘普生潜在地具有抗病毒活性(sawabuchit,suzukis,iwasek,etal.boostofmucosalsecretoryimmunoglobulinaresponsebyclarithromycininpediatricinfluenza.respirology2009,14:1173-9；lejaln,tarusb,bouguyone,etal.structure-baseddiscoveryofthenovelantiviralpropertiesofnaproxenagainstthenucleoproteinofinfluenzaavirus.antimicrobagentschemother2013,57:2231-42)。例如，甲红霉素治疗可以加速儿童流感患者症状的消退(resolution)。萘普生已被显示减少甲型流感病毒感染小鼠的体重减轻和肺出血。然而，这些疗法仍未能充分解决流感症状和相关死亡率。

因此，仍然需要用于治疗流感的改进的组合物和方法。

技术实现要素：

本发明的主题提供有效治疗流感感染的方法和组合物。提供了包括神经氨酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素和非甾族抗炎化合物的组合物。公开了治疗方案，其中在初始治疗期间组合提供这些化合物，然后使用这种组合之外的神经氨酸酶抑制剂进行治疗。还可以提供另外的化合物，例如除大环内酯类抗生素之外的抗细菌抗生素和/或质子泵抑制剂。

从以下优选的实施方式的详述连同附图，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，附图中相同的数字表示相同的组成。

附图简述

图1a和1b显示在用本发明构思的药物组合对流感感染个体的初始治疗期间病毒计数(图1a)和psi(图1b)的变化。

图2a、2b和2c显示在用本发明构思的药物组合治疗流感感染个体期间nirv准种组合物的变化。图2a显示了e119v准种随时间的分布。图2b显示了n294s准种随时间的分布。图2c显示了r292k准种随时间的分布。

发明详述

令人惊讶的是，发明人已经发现使用至少两种未知具有抗病毒活性的另外的化合物与神经氨酸酶抑制剂的组合在治疗流感病毒感染方面比用单独的神经氨酸酶抑制剂治疗更有效。这些另外的化合物之一可以是大环内酯类抗生素。这些另外的化合物中的另一种可以是非甾族抗炎药。治疗方案包括初始给药期，在该初始给药期期间施用神经氨酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素和非甾族抗炎药；然后第二给药期，在该第二给药期期间施用神经氨酸酶抑制剂而不使用大环内酯类抗生素和/或非甾族抗炎药剂，已经发现该治疗方案比仅用神经氨酸酶抑制剂治疗的现有技术实践提供了更有效的流感病毒感染的治疗。在初始给药期和第二给药期中的任一个或两个期间，可以共同施用另外的药物化合物，例如质子泵抑制剂和/或大环内酯类抗生素以外的抗生素。

在一些实施方式中，用于描述和要求保护本发明的某些实施方式的表示成分的量、性质——比如浓度、反应条件等——的数字应理解为在一些实例中通过术语“大约”修饰。因此，在一些实施方式中，书面描述和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，其可以根据特定实施方式寻求获得的所需性质而变化。在一些实施方式中，数字参数应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明的一些实施方式的宽范围的数字范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值尽可能精确地报告。在本发明的一些实施方式中呈现的数值可能包含某些由各自测试测量中出现的标准偏差必然引起的误差。

本文公开的本发明的可选要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中出现的其他要素任意组合地提及和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，可以将一个或多个组成员包括在组中或从组中删除。当发生任何这样的包括或删除时，本说明书在此被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。

应当理解，本文公开的组合物和方法提供了相对于现有技术改进的流感治疗，这导致改善的临床结果、减少的抗病毒准种的出现和降低的患者死亡率。还应当理解，本发明构思的组合物和方法可以使用已经满足法规要求的药物化合物。

以下讨论提供了本发明主题的许多实例实施方式。尽管每个实施方式代表发明要素的单个组合，但是本发明的主题被认为包括所公开要素的所有可能组合。因此，如果一个实施方式包括要素a、b和c，并且第二实施方式包括要素b和d，则认为本发明的主题也被视为包括a、b、c或d的其他剩余组合，即使其没有被明确地公开。

用于治疗流感的现有技术实践是施用神经氨酸酶抑制剂。虽然可用于减少疾病的持续时间和由感染引起的不幸并发症的发生率，但流感仍导致相当大的发病率和显著的死亡率。在虚弱的和免疫妥协的群体中尤其如此。令人惊讶地，本发明人发现通过与大环内酯类抗生素和非甾族抗炎药共同施用，神经氨酸酶抑制剂的效用大大地增强。在本发明构思的优选实施方式中，神经氨酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素和非甾族抗炎药是已经获得监管批准的化合物。这些化合物可以组合作为单一药物组合物供应。可选地，所有三种化合物可以作为单独的组分提供。在另一个实施方式中，可以组合供应神经氨酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素和非甾族抗炎药中的两种，剩下的化合物作为单独的组分供应。合适的制剂包括丸剂、胶囊、粉末(例如，适于吸入的粉末)、以及适于注射和/或静脉内施用的溶液。

除非上下文指示相反，否则本文提出的所有范围应解释为包括其端点，并且开放式范围应解释为仅包括商业实用值。同样地，除非上下文指示相反，否则应将所有值的列举视为包括中间值。

认为多种神经氨酸酶抑制剂适用于本发明构思的实施方式。合适的神经氨酸酶抑制剂包括(3r,4r,5s)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧)-环己-1-烯-1-羧酸乙酯(奥司他韦)、(4s,5r,6r)-5-乙酰氨基-4-甲脒酰氨基(carbamimidamido)-6-[(1r,2r)-3-羟基-2-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4h-吡喃-2-羧酸(拉尼米韦)、(2r,3r,4s)-4-胍基-3-(丙-1-烯-2-基氨基)-2-((1r,2r)-1,2,3-三羟丙基)-3,4-二氢-2h-吡喃-6-羧酸(扎那米韦)和(1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸(帕拉米韦)。本发明构思的实施方式可以使用单一神经氨酸酶抑制性化合物，或可以使用两种或更多种神经氨酸酶抑制性化合物的组合。在一些实施方式中，在两阶段给药方案中，与大环内酯类抗生素和非甾族抗炎化合物组合施用的神经氨酸酶抑制剂可以不同于在没有大环内酯类抗生素和非甾族抗炎化合物的情况下施用的神经氨酸酶抑制剂。在优选的实施方式中，神经氨酸酶抑制剂是特敏福(tamiflu)。神经氨酸酶抑制剂可以以足以提供每天1mg-400mg的量供应，并且可以每天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天四次以上、半持续或持续施用。例如，神经氨酸酶抑制剂的合适给药方案可以是每天两次口服施用50mg-100mg。

认为多种大环内酯类抗生素适用于本发明构思的实施方式。合适的大环内酯类抗生素包括氮红霉素、甲红霉素、红霉素、非达霉素(fidaxomycin)、泰利霉素(telithromycin)、卡波霉素a、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、竹桃霉素、索利霉素(solithromycin)、螺旋霉素、三乙酰竹桃霉素和罗红霉素。在一些实施方式中，与神经氨酸酶抑制剂和非甾族抗炎药组合施用的大环内酯类抗生素是两种或更多种大环内酯类抗生素的组合。在优选的实施方式中，大环内酯类抗生素是甲红霉素。大环内酯类抗生素可以以足以提供每天100mg-4000mg或更多的量供应，并且可以每天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天四次以上、半连续或连续施用。例如，大环内酯类抗生素的合适给药方案可以是每天两次口服施用250mg-1000mg。

认为多种非甾族抗炎药(nsaid)适用于本发明构思的实施方式。合适的非甾族抗炎药包括乙酰水杨酸、二氟尼柳、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、吲哚美辛、甲苯酰吡酸、苏灵大、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、塞来昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、尼美舒利、氯尼辛(clonixin)、利克飞龙(licofelone)和氟芬那酸(flufentamicacid)。在一些实施方式中，与神经氨酸酶抑制剂和大环内酯类抗生素组合施用的非甾族抗炎药是两种或更多种非甾族抗炎药的组合。在优选的实施方式中，非甾族抗炎药是氟芬那酸或萘普生。非甾族抗炎药的剂量高度取决于所选的具体化合物。本发明构思的实施方式中使用的剂量在当所选择的化合物用作镇痛剂和/或抗炎剂时的典型治疗范围内。非甾族抗炎药可以以足以提供每天5mg-2000mg或更多的量供应，并且可以每天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天四次以上、半连续或连续施用。例如，大环内酯类抗生素的合适给药方案可以是每天两次口服施用100mg-300mg。

在一些实施方式中，提供了各种辅助药物。例如，可以包括质子泵抑制剂以抵消由施用非甾族抗炎药引起的潜在副作用。合适的质子泵抑制剂包括埃索美拉唑(esomeprazole)、奥美拉唑、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)和艾普拉唑(ilaprazole)。在其他实施方式中，可以包括除大环内酯类抗生素之外的另外的抗细菌抗生素。合适的另外的抗细菌抗生素包括青霉素和青霉素酶抑制剂的组合、头孢菌素、多粘菌素、利福霉素、闰年霉素、喹诺酮(quinolone)、磺胺、林肯酰胺、四环素、氨基糖苷、环状脂肽、甘氨酰环素(glycylcline)、唑烷酮(oxazolidinone)和闰年霉素。在优选的实施方式中，另外的抗细菌抗生素是青霉素与青霉素酶抑制剂的组合(例如阿莫西林与克拉维酸的组合)。

在一些实施方式中，以如下给药方案提供上述的组合物，该给药方案适于提供比单独使用神经氨酸酶抑制剂治疗改善的流感治疗。这样的方案可以包括第一或初始治疗期，在此期间使用神经氨酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素和非甾族抗炎药的组合治疗患病个体。该第一或初始治疗期可以具有范围1-14天的持续时间。在优选的实施方式中，第一或初始治疗期可以具有范围2-4天的持续时间。可以提供在第一或初始治疗期之后的第二治疗期，在此期间施用神经氨酸酶抑制剂而不使用大环内酯类抗生素和/或非甾族抗炎药。这样的第二治疗期可以具有范围1-30天的持续时间。在优选的实施方式中，第二治疗期可以具有范围2-5天的持续时间。在一些实施方式中，第一或初始治疗期可构成整个治疗过程。

如上所述，除了大环内酯类抗生素之外的抗细菌抗生素和/或质子泵抑制剂也可以在治疗过程中施用。在一些实施方式中，这类另外的化合物可以在整个治疗过程中施用。在其他实施方式中，这类另外的化合物可以在第一或初始治疗期期间而不在第二治疗期期间施用。在仍其他实施方式中，这类另外的化合物可以仅在第二治疗期期间施用。

在开标随机控制试验中，使用甲红霉素、萘普生和奥司他韦的组合作为对住院患者中甲型流感(h3n2)肺炎的抗病毒治疗，证明了本发明构思的组合物和方法的有效性。与奥司他韦对照组相比，三联组合治疗与在30天和90天显著降低的死亡率相关联。此外，住院时间也显著缩短，其对重症监护需求的频率减少。这些发现证实了病毒载量的显著更快的减少，以及在0和3天之间的psi的更快速减少。psi是用于监测临床进展和对治疗响应的客观参数。两组之间在基线特征上没有差异，例如并存病、主要症状、以及从症状发作到治疗的持续时间。

发明人将组合治疗期限制为前两天，以使与nsaid和大环内酯相关联的潜在副作用最小化。通过同时施用埃索美拉唑，可以最小化这些风险。发明人已经发现病毒载量在呈现时是最高的，因此通过在前两天使用三种药物来早期减少病毒载量可能是有益的。短期组合治疗后的不良事件是不常见的并且是自限性的。仅有两名患者发展了肌酐水平升高，其在完成治疗后2天恢复到基线水平。

在抗病毒治疗之前和之后通过焦磷酸测序在非逆转录病毒整合的rna病毒(nirv)准种中出现连续变化。将奥司他韦的50％抑制浓度(ic50)增加>100倍是这些nirv突变体——包括e119v、r292k和n294s——的原由。在基线处发现高百分比的低水平nirv突变体准种是并不令人惊讶的，这是因为甲型(h3n2)病毒通常是更加遗传上不稳定的，并且与高频率的突变内在相关联。然而，本发明构思的三联抗病毒组合已经在治疗后24小时成功地抑制了nirv准种的百分比，这也与病毒载量的快速减少和临床恢复相关联。

应当理解，如果患者晚出现，具有潜在的免疫妥协病症或已经发展出并发症如肺炎，则神经氨酸酶抑制剂治疗可能失败。因此，单一药剂在严重病例——例如在抗原漂移或转移的流感的爆发期间，以及禽流感感染期间——中不太可能是有效的，这可能与抗病毒抗性准种的出现相关联。利用具有不同作用模式的化合物的组合抗病毒疗法可以抑制晚出现者中抗性突变体的发展。

尽管治疗期相对较短，但本发明构思的组合治疗能够在治疗开始后24小时内有效地抑制病毒复制。不希望受理论束缚，发明人认为这三种药物中的每一种都作用于病毒生命周期的不同阶段。例如，大环内酯类抗生素如甲红霉素可经由抑制nf-κb通过下调细胞表面上α2,6-连接的唾液酸受体的宿主细胞表达来减少病毒附着至宿主细胞表面。甲红霉素还可以抑制核内体的酸化，这干扰病毒的脱壳和病毒与宿主细胞膜的融合。nsaid，例如萘普生，可以通过干扰病毒rna与核蛋白的结合来抑制复制过程。神经氨酸酶抑制剂，例如奥司他韦，可以通过抑制子代病毒从宿主细胞表面释放而在最后一步起作用。在宿主细胞外，抗病毒组合还可以抑制病毒进入细胞。已知奥司他韦通过影响病毒通过气道中富含唾液酸的粘液层的运输来防止病毒到达宿主细胞。甲红霉素可通过增加气道iga类别转换来增强特异性粘液iga针对流感病毒的分泌。这可以抵消奥司他韦对在小鼠中产生针对流感病毒的特异性分泌型iga的减弱作用。此外，萘普生和甲红霉素的抗炎作用也可以有助于组合治疗组的更好结果。

实施例

研究设计：这是一项2b/3期单中心临床试验，利用随机治疗组分配和开标治疗。将甲红霉素和萘普生加上奥司他韦的常规抗病毒治疗的组合口服治疗与作为对照的单独的奥司他韦的治疗，在实验室确认的患有肺炎的甲型流感(h3n2)感染的住院患者中进行比较。设计该研究，在使用组合对比单独奥司他韦疗法治疗时，重症流感患者的死亡率差异为18％；计算样品量为每组93名患者(单侧α水平为0.05，检验效能为80％)。

研究方案经香港大学及医院管理局的机构审查委员会批准，并在isrctn注册，编号11273879。所有患者在随机化前均提供了书面知情同意书。

研究委员会成员和当地研究人员设计了该研究，收集并分析了数据，撰写了手稿，并决定提交手稿以供出版。研究赞助者未参与研究设计、研究行为、方案审查或手稿准备或审查。

患者：该研究于2015年2月和4月之间在香港大学医学院教学医院皇后玛丽医院进行。主要纳入标准是患者年龄为≥18岁，听觉温度≥38℃，入院时至少出现下列症状之一(咳嗽、痰液产生、喉咙痛、鼻涕、肌痛、头痛或疲劳)，症状持续时间≤72小时，实验室确诊的甲型(h3n2)流感，通过胸部x射线摄影术或电脑断层摄影术的肺浸润的放射学改变，和临床上需要住院治疗。通过鼻咽抽吸物(npa)中的逆转录-聚合酶链反应(rt-pcr)证实甲型(h3n2)感染的诊断。必须在入院后24小时内着手开始抗病毒治疗。具有对奥司他韦、甲红霉素、非甾族抗炎药(nsaid)和β-内酰胺抗生素过敏史或中度肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min)的患者排除在外。研究方案中列出了详细的纳入和排除标准。

随机化和干预：通过未分层的简单随机化，将招募的患者分到两组中的一组：研究组，甲红霉素500mg、萘普生200mg和奥司他韦75mg的三联组合，每日两次，持续2天，然后奥司他韦75mg，每日两次，持续3天；或对照组，奥司他韦75mg，每日两次，持续5天(比例1：1)。所有患者接受每天两次5天的口服阿莫西林-克拉维酸盐1g用于肺炎的经验性治疗，并且每天20mg埃索美拉唑用于预防nsaid诱导的胃病。每个登记的患者被分配序列号，随机化列表由研究护士以两个一栏(inblocksoftwo)计算机生成。然后使用随机化列表将每个序列号分配给研究组之一。所有受试者在抗病毒治疗后随访90天。

结果和安全措施：主要结果是30天死亡率，次要结果是90天死亡率、npa病毒滴度的系列变化、神经氨酸酶抑制剂抗性甲型(h3n2)病毒(nirv)准种的百分比变化、抗病毒治疗后第1-4天的肺炎严重程度指数(psi)和住院时间。对于从入院到出院，转移到康复医院或死亡的所有招募患者，每天确定psi。在需要呼吸支持的患者中测量动脉血气。

临床、病毒学和放射学评估：当在入院时取得的npa样品中通过rt-pcr测试m和h3基因为阳性时，确认甲型(h3n2)流感的诊断。包括病史和身体检查、血氧测量、血液学、生物化学、放射学和微生物学调查结果在内的临床发现前瞻性地进入预先设计的数据库。使用定量rt-pcr测定病毒载量。如果可能，从入院到出院，转移到康复医院或死亡，每天收集npa。在含有>1000拷贝/ml——足以进行准确的焦磷酸测序分析的水平(补充附录)——的病毒载量的任何npa样品中通过焦磷酸测序分析测定包括e119v、r292k和n294s突变体的nirv准种的百分比。记录了进入重症监护病房、氧气需求、机械通气、双水平气道正压通气(bipap)和持续气道正压通气(cpap)支持。

对于与肺炎支原体、肺炎嗜衣原体和嗜肺军团菌共感染，入院时的npa通过nxtag^tm呼吸道病原体板(respiratorypathogenpanel)评估。如临床所指示的，在细菌学上，测试的样品包括血液、痰或气管内吸出物、和尿液。

统计分析：比较临床和病毒学特征。适当情况下，fisher's精确检验和x2检验用于分类变量，而mann-whitneyu检验用于连续变量，包括nirv准种百分比的比较。通过cox回归比较30天和90天死亡率。通过线性回归比较病毒载量、psi和住院时间的减少。p值<0.05表示显著差异。

结果：2015年2月和4月之间，筛查了278例甲型(h3n2)感染的住院患者(图1)。在筛查的278名患者中，61名患者拒绝授予知情同意，217名患者(78.1％)在通过rt-pcr病毒学确认和肺浸润的放射学确认后登记。其中，107名(49.3％)被随机分配接受三联组合治疗。所有招募的患者完成了该研究，并通过意向治疗分析了结果。两组之间的患者基线人口统计学、并存病、主要临床特征、实验室和胸部放射照相发现无差异(表1a-1e和表2)。在收集第一份npa样品之前或过去12个月中，所有登记的患者均未接受神经氨酸酶抑制剂治疗。两组之间的呼吸衰竭数、npa病毒载量、nirv准种百分比和基线处psi无差异(表2)。来自组合治疗组的两名患者在治疗后3天发现血清肌酐分别从基线升至120μmol/l和132μmol/l。在完成萘普生和甲红霉素治疗后2天内，肌酐水平分别恢复到其102μmol/l和106μmol/l的正常基线水平。在研究期间没有患者出现胃肠道副作用。

10名患者在30天随访期间死亡，其中1名(0.9％)来自组合治疗组，与之相比，在奥司他韦对照组中9名患者(8.2％)死亡(表2)。通过时序检验进行的kaplan-meier分析的主要结果显示接受组合治疗的参与者具有比对照显著更低的30天死亡率(p＝0.036；风险比[hr]：0.11；95％置信区间[c.i.]：0.01-0.86)和90天死亡率(p＝0.025；hr：0.18；95％c.i.：0.04-0.81)(补充图s1)。症状出现后的中位死亡时间为14天[四分位差(iqr)：2-26天]。组合治疗组的住院时间也较短(p<0.0001；hr：0.39；95％c.i.：0.49-0.65)。

两组之间的基线病毒载量和psi没有差异(表1a-表1e)。从第1-4天，尤其是治疗的前2天，组合治疗组中病毒载量的减少显著快于对照组(图1a)。图1a中显示的数据的统计学处理可以在表3中找到。组合治疗组中病毒载量的减少最快发生在第0天与第1天之间[-1.18log10拷贝/ml；95％置信区间(95％c.i.-1.63至-0.74log10拷贝/ml；p＝0.001)]和第一天与第2天之间[-2.1log10拷贝/ml；(95％c.i.-3.08至-1.12log10拷贝/ml；p＝0.007)]。与病毒载量的变化相关，在治疗的前3天，组合治疗组的psi降低也显著快于对照组(图1b)。图1b中显示的数据的统计学处理可以在表4中找到。组合治疗组中psi的降低最快发生在第0天与第1天之间[-10.61；(95％c.i.-12.66至-8.55；p＝0.001)]和第1天与第2天之间[(-13.65；(95％c.i.-16.56至-10.75；p<0.0001)]。

表1a

表1b

表1c

表1d

表1e

表3

表4

72例患者——其具有可获得的含有足够的病毒载量的系列npa样品(每组36名患者)——的焦磷酸测序分析显示基线处nirv准种的可检测百分比(中位数；iqr)，e119v：3％(2-4％)和n294s：3％(2-3％)。鉴定为r292k准种的nirv相对较少。只有4个样品在基线处具有r292k准种，包括一个样品具有2％和3个样品具有1％。在基线处，在两组之间，这3种类型的nirv准种的百分比没有差异(图2a和2b)。与对照组(p<0.05)相比，在治疗后第1天和第2天，组合治疗组中e119v和n294s抗性准种的百分比显著更低(图2a和2b)。与对照组相比，组合治疗组中r292k抗性准种的百分比仅在第1天(p＝0.019)显著更低(图2c)。

入院时细菌共感染并不常见，两组之间无差异(表2)。没有患者被诊断出患有非典型细菌感染。3名患者需要机械呼吸机支持，其中2名来自对照组。15名和11名患者分别需要bipap和cpap呼吸机支持，两组之间无差异。每组6名患者发生医院感染。出院后30天内再入院率在两组之间无差异。

表2

*bipap：双水平气道正压通气；cpap：持续气道正压通气；iqr：四分位差；icu：重症监护病房；

血液培养物中的肺炎链球菌(组合治疗组中n＝1)；血液培养物中的甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(对照组中n＝1)。5例患者的痰培养物中流感嗜血杆菌(组合治疗组中n＝3和对照组中n＝2)；显著的无乳链球菌的菌尿(组合治疗组中n＝1)。

痰培养物中的铜绿假单胞菌(组合治疗组中n＝5；对照组中n＝4)；对照组(n＝1)中对通过甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、克雷白氏菌属某些种和铜绿假单胞菌混合感染阳性的气管内吸出物；粪肠球菌阳性的尿培养物(每组n＝1)。

对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外许多更多的修改是可能的。因此，除了所附权利要求的精神之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求二者时，所有术语应以与上下文一致的最广泛的方式解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他的方式指代要素、成分或步骤，指示所引用的要素、成分或步骤可以存在，或者被利用或与未明确引用的其他要素、成分或步骤组合。当说明书权利要求涉及选自a、b、c……和n中的至少一种时，文本应解释为只需要组中的一个要素，而不是a加n或b加n等。