专利名称：一种氢溴酸后马托品的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物氢溴酸后马托品(化学名a-羟基-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯氢溴酸盐)的合成方法。
(二)
背景技术：
氢溴酸后马托品为合成的抗胆碱药，具有阻断乙酰胆碱的作用， 使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹，比阿托品效力快而 弱，在临床上常用作屈光检查的睫状肌麻痹剂，适用于眼科检査和验 光。该化合物的合成方法文献报道的并不多。关于氢溴酸后马托品的 合成文献并不多，专利SU199149和DD11056报道了托品醇与扁桃 酸直接反应制备后马托品，该方法采用毒性较大的一类溶剂苯作为反 应介质，不仅环境污染严重，而且原料转化不完全，反应收率低；产 品不能直接成氢溴酸盐析出，而要先将其生成盐酸盐进行提纯，然后 再制成氢溴酸盐，工艺较为繁琐，生产成本较高。文献(Researchand Industry, 1972, 17(3), 92-93)通过托品醇与O-乙酰基扁桃酰氯反应制 备后马托品，该工艺中乙酰基的脱除需要用到浓盐酸进行水解，不仅 反应时间长(20小时)，而且会有部分产品发生水解。另外，粗品 色泽较深，成盐后不易析晶，反应总收率较低，重量收率只有70% (以托品醇计)，工业化生产成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种氢溴酸后马托品的合成方法，以克服现 有技术中存在的反应条件不温和、操作不简便、反应周期长、污染严 重、成品质量不稳定、不易规模化工业生产的问题。 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案 一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法，包括如下步骤
将式(i)所示的托品醇与式(n)所示的o-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合
物(III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸 成盐得到化合物(V); 反应式如下
下面对本发明涉及的反应进行具体说明
本发明中，化合物(I)与化合物(II)的酯化反应具体可按照如下步 骤进行在有机溶剂A中，化合物(I)和化合物(II)于室温反应4 10 小时，得到化合物(III);所述的有机溶剂A选自下列之一四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯， 优选下列之一二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯。
上述酯化反应中，优选所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比 为l: 1 1.5，更优选l: 1 1.2。有机溶剂A的体积用量以化合物(I)
的质量计优选为8~12ml/g。
.上述化合物(I)和化合物(II)的反应体系中还加入有机碱或无机碱 作为缚酸剂，以促进反应的进行。所述有机碱可选自二乙胺、三乙胺、
二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶或哌啶；所述无机碱可选自碳
酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化 钙。优选的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。本发明优选所
述缚酸剂与化合物(I)的投料摩尔比为1.0-2.0: 1。
本发明中，化合物(m)的酸性水解反应具体可按照如下步骤进
行在反应溶剂中，化合物(III)在室温下在酸催化下反应1 2小时，
化合物(ni)和酸的投料摩尔比为i.o: i.o~2.o，反应溶剂中氢离子摩
尔浓度为1.0~5.0 mol/L;然后碱化至pH为9 10，再经萃取、有机
层浓縮得到化合物(IV);所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸；所述的反 应溶剂为水和/或醇B，所述的醇B选自下列一种或任意几种的组合 甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。优选的反应 溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。上述萃取使用的有机溶剂B可以选自下 列之一二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 酸甲酯、甲苯、二甲苯，优选下列之一二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯。 本发明在酯化反应结束后，可通过常规分离方法(如水洗、分出有机层、蒸馏除去溶剂)得到化合物(III)粗品，再进行后续的酸性水 解反应；也可以不蒸除溶剂，直接加入酸的水溶液，然后分离出水层
进行酸性水解反应。
本发明中，所述的化合物(iv)经氢溴酸成盐的反应具体可按照如
下步骤进行将化合物(IV)溶解在醇C溶剂中，然后滴加氢溴酸水溶
液，搅拌成盐，抽滤，烘干即得到化合物(v)。本发明优选搅拌时间
为1~5小时。本发明推荐化合物(IV)与氢溴酸的投料摩尔比为1:
1.0~1.2。其中氢溴酸水溶液可使用市售商品。
所述的醇c优选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。
进一步，本发明推荐所述的合成方法按照如下步骤进行.-
步骤A:在有机溶剂中，化合物(I)和化合物(II)于室温反应4 10
小时，减压整除溶剂得到化合物(m)粗品；所述的有机溶剂选自下列
之一四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、 甲苯、二甲苯；所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1: 1 1.5; 步骤B:在反应溶剂中，化合物(III)粗品在室温下在酸催化下反
应2 4小时，化合物(III)和酸的投料摩尔比为1.0: 1.0-2.0，反应溶 剂中氢离子摩尔浓度为1.0-5.0mol/L;然后碱化至pH为9 10，再经 有机溶剂B萃取、有机层浓縮得到化合物(IV)粗品；所述的酸为盐酸、 氢溴酸或硫酸；所述的反应溶剂为水和/或醇B，所述的醇B选自下 列一种或任意几种的组合甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异 丁醇、叔丁醇；所述的有机溶剂B选自下列之一二氯甲垸、氯仿、1， 2-二氯乙垸、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯， 优选下列之一二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯。
步骤C:将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂中，然后滴加氢溴酸 水溶液，搅拌成盐，抽滤、烘干即得到化合物(V);所述的醇C选自 甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。
本发明还推荐所述的合成方法按照如下步骤进行在有机溶剂A 中，化合物(I)和化合物(II)于室温反应4 10小时，所得反应液中加
入氢离子摩尔浓度为1.0-5.0 mol/L的酸的水溶液洗涤，分离得到水 层，在室温下反应2 4小时，碱化至pH为9 10，有机溶剂B萃取、 有机层浓縮得到化合物(IV)粗品，将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂 中，然后滴加氢溴酸水溶液，搅拌成盐，抽滤、烘干即得到化合物(V); 所述的有机溶剂A选自下列之一四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯 甲垸、1， 2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯；所述的醇C选自甲醇、 乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合；所述化合物(I)和化合物(II) 的投料摩尔比为1: 1 1.5。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在与专利SU199149 和DD11056相比，避免了有毒溶剂苯的使用，而且反应收率得到了 明显提高；与文献(Researchandlndustry, 1972,17(3), 92-93)相比， 反应条件温和、操作简便、生产周期縮短，而且反应收率高，生产成 本低，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说 明；但本发明并不限于这些实施例。
实施例1:化合物an)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、80mL二氯甲烷，搅拌溶解，滴加O-甲酰基扁桃 酰氯17g,室温搅拌反应5小时后。反应结束后，减压蒸除溶剂，得 到粗品化合物(III) 20.5 g。 实施例2:化合物(III)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、14g三乙胺、80 mL 二氯甲烷，搅拌溶解，滴加 0-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应5小时后。反应结束后，水洗， 分出有机层，浓縮得到粗品化合物(III) 20.6 g。 实施例3:化合物(III)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、14g三乙胺、80 mL甲苯，搅拌溶解，滴加O-甲 酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应8小时后。反应结束后，水洗，分 出有机层，浓縮得到粗品化合物(III) 21.0 g。 实施例4:化合物(III)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、18g 二异丙基乙基胺、80mL二氯甲烷，搅拌溶解， 滴加O-甲酰基扁桃酰氯17&室温搅拌反应5小时后。反应结束后， 水洗，分出有机层，浓縮得到粗品化合物(III) 20.3 g。实施例5:化合物(III)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、100mL甲苯，搅拌溶解，滴加a甲酰基扁桃酰氯 17g，室温搅拌反应10小时后，反应结束，水洗，分出有机层，浓縮 得到粗品化合物(III) 20.8 g。 实施例6:化合物(IV)的制备
将16g粗品化合物(III)溶解在40mL乙醇中，加入20%硫酸20 mL，室温搅拌2小时，然后用氢氧化钠碱化至pH-9-10，乙酸乙酯 萃取，浓縮得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.4 g。 实施例7:化合物(IV)的制备
将16g粗品化合物(III)溶解在40mL甲醇中，加入2(P/。硫酸20 mL，室温搅拌2小时，然后用氢氧化钠碱化至pH-9-10，'乙酸乙酯 萃取，浓縮得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.6 g。 实施例8:化合物(IV)的制备
向16g粗品化合物(III)中加入20%硫酸30 mL，室温搅拌4 小时，然后用氢氧化钠碱化至pH-9-10， 二氯甲烷萃取，浓縮得到 淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.2 g。 实施例9化合物(IV)的制备
在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250 mL三口瓶中 加入10g托品醇、80mL二氯甲烷，搅拌溶解，滴加O-甲酰基扁桃 酰氯17g,室温搅拌反应5小时后，反应结束。加入3N盐酸，搅拌 0.5h，分液，有机层再用上述盐酸洗涤3次，合并水层，在室温搅拌4小时，氢氧化钠碱化至pH-9-10,乙酸乙酯萃取，浓縮得到淡黄色 粘稠液体后马托品粗品18.7 g。
实施例10:氢溴酸后马托品的制备
将上述粗品后马托品溶于60 mL乙醇中，室温滴加48% HBr水 溶液，搅拌2 h，抽滤，烘干，得到白色纯品氢溴酸后马托品16g， HPLC纯度:2 99.8%， 含量100-100.3%。.
实施例ll:氢溴酸后马托品的制备
将上述粗品后马托品溶于80 mL异丙醇中，室温滴加48% HBr 水溶液，搅拌3h，抽滤，烘干，得到白色纯品氢溴酸后马托品20g， HPLC纯度2 99.8%， 含量100-100.3%。
1权利要求
1、一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法，包括如下步骤将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III)；化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V)；
2、 如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于化合物(i)与化合物(n)的酯化反应具体按照如下步骤进行在有机溶剂 a中，化合物(i)和化合物(n)于室温反应4 io小时，得到化合物(ni);所述的有机溶剂a选自下列之一四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯。
3、 如权利要求2所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于所 述化合物(i)和化合物(ii)的投料摩尔比为1: 1 1.5。
4、 如权利要求2或3所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于化合物(I)和化合物(II)的反应体系中还加入有机碱或无机碱作为缚 酸剂，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶或哌啶；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
5、 如权利要求4所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于所 述缚酸剂与化合物①的投料摩尔比为1.0~2.0: 1。
6、 如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于化合物(in)的酸性水解反应具体按照如下步骤进行在反应溶剂中，化合物(III)在室温下在酸催化下反应1 2小时，然后碱化至pH-9-10，再经萃取、有机层浓缩得到化合物(IV);所述的酸为盐酸、氢溴酸或 硫酸；所述的反应溶剂为水和/或醇B;所述化合物(III)和酸的投料摩 尔比为1.0: 1.0~2.0，反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L。
7、 如权利要求6所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于所 述的醇B选自下列一种或任意几种的组合甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
8、 如权利要求6所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于碱 化至pH = 9-10后用有机溶剂B进行萃取，所述的有机溶剂B选自下 列之一二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 酸甲酯、甲苯、二甲苯。
9、 如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于所 述的化合物(IV)经氢溴酸成盐的反应具体按照如下步骤进行将化合 物(IV)溶解在醇C溶剂中，然后滴加氢溴酸水溶液，搅拌，成盐，抽滤，烘干即得到化合物(v)。
10、如权利要求9所述的氢溴酸后马托品的合成方法，其特征在于所 述的醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。
全文摘要
本发明公开了一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法，包括如下步骤将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III)；化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V)。本发明的有益效果体现在避免了有毒溶剂苯的使用，反应条件温和、操作简便、生产周期缩短，而且反应收率高，生产成本低，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D451/00GK101643473SQ200910102319
公开日2010年2月10日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者俞洪正, 张兴贤 申请人:浙江工业大学