沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法与流程

本发明属于晶型技术领域，具体涉及一种沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法，以及该制备方法在制药和化工领域中的应用。

背景技术：

沃替西汀是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物，其化学名：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，结构式如下：

2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准沃替西汀氢溴酸(商品名Brintellix)用于治疗重度抑郁症成人患者，该药获批是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全数据，该项目由7个关键性研究组成，包括6个为期6～8周的短期研究和一个为期24～64周的长期维持性研究。这些研究结果表明，沃替西汀氢溴酸对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的改善。全球领先的制药与医疗保健问题研究与咨询公司—决策资源公司(Decision Resources)预测，到2022年，Brintellix将在日本、美国和欧盟五大主 要市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)中成为重磅药物。

目前共发现了7种沃替西汀氢溴酸盐的晶型，其中包括H.隆德贝克有限公司在专利CN101472906B中公开的晶型α、晶型β、晶型γ、半水合物和乙酸乙酯溶剂化物，以及Sandoz AG公司在专利WO2014044721中公开的晶型delta和水合物。

其中专利CN101472906B公开了一种晶型α的制备方法，具体工艺为：将2.0克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐溶解在30ml热的乙酸乙酯中，加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，该添加操作形成了浓稠的浆料，且为了适于搅拌，另外加入10ml乙酸乙酯。将所得的浆料在室温下搅拌1小时，将所得物过滤，并在真空下干燥(20℃)过夜，得到2.0g产物。该方法存在重现性差、操作复杂和样品纯度低、达不到药用级别要求等缺点。

技术实现要素：

本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供了一种沃替西汀氢溴酸盐晶型α的新制备方法，该方法具有收率高、纯度高、耗能低、操作简单、安全环保、重现性好等优点，特别适合医药化工行业大规模化工生产的要求。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：一种沃替西汀的制备方法，包括：将沃替西汀氢溴酸盐溶解在良溶剂中，低温下滴加至不良溶剂中，析晶得到晶型α。

本发明上述制备方法中还可以包括一个加热溶解步骤，以加快样 品溶解，即对沃替西汀氢溴酸盐加入到良溶剂中所得的溶液进行加热，所述加热温度范围为30℃～90℃，优选30℃～70℃，更优选40℃～60℃。

其中，所述原料沃替西汀氢溴酸盐选自结晶态沃替西汀氢溴酸盐、无定形态的沃替西汀氢溴酸盐或油状的沃替西汀氢溴酸盐。

所述良溶剂选自醇类溶剂、卤代烷烃溶剂、酰胺类溶剂中的一种或者它们的任意两种溶剂组成的混合溶剂，其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇；卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或溴乙烷，优选二氯甲烷或氯仿；酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基乙酰胺或N,N-二乙基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

所述不良溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或者它们的混合溶剂，其中醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚，优选异丙醚或甲基叔丁基醚，更优选异丙醚；烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷，优选正己烷或正庚烷，更优选正庚烷。

所述“低温下滴加至不良溶剂中”是指在温度为-40℃～30℃条件下，将溶解在良溶剂中的沃替西汀氢溴酸盐溶液滴加至不良溶剂中，优选温度范围为-20℃～20℃，更优选的温度范围为-10℃～10℃。

本发明制备方法中，良溶剂与不良溶剂的体积比为1:1～20，优选1:2～15，更优选1:2～10，特别优选1:2、1:3或1:10。

本发明制备方法中，析晶过程保持温度不变，温度为-40℃～30℃，优选-20℃～10℃，更优选-10℃～10℃。

本发明所述制备方法对析晶搅拌时间无具体要求，一般依反应用量及结晶速率，通常析晶搅拌时间为0～3小时，优选0～0.5小时。

作为本发明的一种优选方案，良性溶剂选自甲醇或乙醇与二氯甲烷或氯仿的混合溶剂，不良溶剂选自异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种，良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:2、1:3或1:10。

采用本发明方法制备的沃替西汀氢溴酸盐晶型α具有良好的稳定性，通过影响因素试验发现晶型α样品在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(5000Lx)条件下放置30天，未发生晶型转变和化学降解，而且本发明的制备方法已通过验证可以适用于工业大规模生产；同时本发明人将晶型α样品进行了制剂方面研究，包括制剂可加工性、制剂中原料药的稳定性和制剂的溶出度，发现晶型α样品具有良好的制剂可加工性、在制剂中具有优良稳定性和优异制剂溶出度。

附图说明

图1：本发明方法制备得到的晶型α的XRD图谱。

具体实施方式

实施例一

将沃替西汀氢溴酸盐1g置于10ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解，形成溶液，在20℃温度下，将所得溶液滴加到100ml甲基叔丁基醚中， 搅拌10分钟后过滤、干燥，得到0.78g晶型α，进行X-射线衍射检测，结果如图1所示，与专利CN101472906B报道的晶型α的XRD图谱基本一致。

实施例二

将沃替西汀氢溴酸盐1g置于10ml N,N-二甲基乙酰胺中溶解，加热至40℃，形成溶液，在20℃温度下，将所得溶液滴加到150ml甲基叔丁基醚中，搅拌10分钟后过滤、干燥，得到0.82g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例三

将沃替西汀氢溴酸盐2g置于10ml氯仿中溶解，形成溶液，在-15℃温度下，将所得溶液滴加到100ml异丙醚中，保温搅拌10分钟后过滤、干燥，得到1.60g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例四

将沃替西汀氢溴酸盐2g置于10ml氯仿中溶解，形成溶液，在-20℃温度下，将所得溶液滴加到30ml正庚烷中，保温搅拌1小时后过滤、干燥，得到1.71g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例五

将沃替西汀氢溴酸盐1.0kg置于5L氯仿中溶解，形成溶液，在10℃温度下，将所得溶液滴加到30L异丙醚中，保温搅拌0.5小时后过滤、干燥，得到0.79kg晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例六

将沃替西汀氢溴酸盐3g置于5ml甲醇和10ml二氯甲烷中溶解， 形成溶液，在-15℃温度下，将所得溶液滴加到30ml异丙醚中，保温搅拌10分钟后过滤、干燥，得到2.82g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例七

将沃替西汀氢溴酸盐3g置于5ml甲醇和10ml二氯甲烷中溶解，形成溶液，在20℃温度下，将所得溶液滴加到50ml甲基叔丁基醚中，保温搅拌10分钟后过滤、干燥，得到2.75g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例八

将沃替西汀氢溴酸盐3g置于5ml甲醇和10ml氯仿中溶解，形成溶液，在15℃温度下，将所得溶液滴加到30ml异丙醚中，保温搅拌10分钟后过滤、干燥，得到2.79g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例九

将沃替西汀氢溴酸盐1g置于10ml乙醇和10ml二氯甲烷中溶解，形成溶液，在-10℃温度下，将所得溶液滴加到30ml异丙醚中，保温搅拌10分钟后过滤、干燥，得到0.88g晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例十

将沃替西汀氢溴酸盐1.5kg溶解在2490ml甲醇与5010ml二氯甲烷组成的混合溶剂中，形成溶液，过滤，在-15℃温度下，将滤液加入到75L异丙醚中，保温搅拌30分钟后过滤，样品在75L的异丙醚中室温 打浆0.5小时后，过滤、干燥，得到1.45kg晶型α，其XRD图谱与图1基本一致。

实施例十一稳定性试验，

将本发明方法制备得到的晶型α样品置于高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(光强5000Lx)条件下，敞口放置30天，并定期观察晶体的外观变化和检测样品中沃替西汀氢溴酸盐及杂质的含量变化，其结果列于表1。

表1

结果表明，本发明方法制备得到的晶型α，其外观及含量未发生物理变化和化学变化，说明本发明方法制备得到的晶型α质量稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。