专利名称：左旋氧氟沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物的生产工艺，具体地说是一种左旋氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
左旋氧氟沙星(levofloxacin)是一种抗生素，它以其高效、广谱、低毒 的抗菌特性，在临床抗染治疗方面取得了巨大的成功。
左旋氧氟沙星的合成研究及工艺在过去的二十年中一直在不断的改进和提 高，目前的主要生产方法如下几种
1、 拆分法包括层析拆分如专利EP206283， 1986和酶拆分如文献Biol. Chem. : 1987,51,1265，因为最后是采用的拆分方法，所以反应过程中存在收率 低，原子利用率低，光学纯化难度比较大等缺点。
2、 由四氟苯甲酸为起始原料制备左旋氧氟沙星如专利US4777253， 1988和专 利US5539110，1996等，以2， 3， 4, 5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二 乙酯縮合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯縮合、L-氨基丙醇置换、环合、水 解后与N-甲基哌嗪縮合精制得到，总计8步反应，总收率21-39.2%，该路线的缺 陷是步骤长，收率较低，尤其是反应中的原子经济性差，原料的利用率低，三废 比较多。
3、 以三氟硝基苯或者其衍生物为原料制得如EP0368410， 1990、 EP0206283， 1989、 US6872823， 2005等，先合成关键中间体S-7， 8-二氟-3-甲基-3， 4-二氢 -2H-1,4-苯并噁嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯縮合、环合、水解、上甲基 哌嗪精制而得左旋氧氟沙星.主要缺陷是中间体S-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢 -2H-1,4-苯并噁嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以 适合大量制备
发明内容
本发明目的是提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高， 操作简便的制备左旋氧氟沙星的方法。
为了达到上述要求其技术方案是它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制 成S-9, 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基_7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[l， 4]-苯并噁 嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特 征在于S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[1, 4]-苯 并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
a) 在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升》显 到50-90°C，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过 滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;
b) 将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调ra到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;
本发明的化合物左旋氧氟沙星的制备方程式为:<formula>formula see original document page 6</formula>
所述化合物II的溶液的制备方法是以L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸
酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入L-氨基丙醇的羰基类衍生物和
有机溶剂，将体系冷却到0-20°C,缓慢加入丙炔酸酯，加完后0。C搅拌2小时
反应完毕，即得化合物n的溶液。化合物II的制备方程式为:<formula>formula see original document page 7</formula>上述所指的化合物I为左旋氧氟沙星；化合物II为S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰 基)-3-(2-R广2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为S-9, 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[l，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为 S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[l, 4]-苯并噁嗪 _6-羧酸。
按照本发明提供的左旋氧氟沙星的制备方法，具有以下有益效果
1、 不使用常规的四氟苯甲酰氯与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应，然后再与氨 基丙醇交换，闭环，本发明直接用四氟苯甲酰氯和3-(2-Rr"2-R2-4-甲基唑烷基) 丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，縮短 了反应时间，提高了反应收率。
2、 本发明得到的化合物IV在闭环反应中，收率明显高于其它专利以及文献 的收率(50-70%)，本发明从四氟苯甲酰氯出发，经水解、闭环，收率达85-90%。
3、 本发明得到的化合物V和化合物VI粗品为白色粉末，纯度高；而通过用 其他方法得到的化合物V和化合物VI为黄色粉末，必须再经过精制成白色粉末。
4、 本发明中除最终产品重结晶使用其它有机溶剂外，反应过程中都使用同 一种有机溶剂，如乙腈、氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲垸、 1， 2-二氯乙烷、1， 4-二氯丁烷、二甲基亚砜(DMS0) 、N，N-二甲基甲酰胺(DMF))， 有利于溶剂的集中处理和回收，且有很好的回收率，极大地降低了生产成本。
5、 本发明中由化合物VI到化合物I的制备中，加入了有机或无机碱，减少 了甲基哌嗪的投料量，也降低了反应成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述。
它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2,3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4 在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特征在于S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2, 3-de]-[l， 4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
a) 在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温 到50-9(TC，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸l加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过 滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;
b) 将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-IO小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;
上述所指的化合物I为左旋氧氟沙星；化合物II为S-3-(2-R「2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰 基)-3-(2-Ri-2-R2-4-甲基唑垸基)丙烯酸酯，化合物IV为S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯 甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为S-9， lO-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为 S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[l, 4]-苯并噁嗪 _6-羧酸。
左旋氧氟沙星的制备方程式为:
在反应过程中所使用的碱1为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱2为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱3 为氢氧化钠或氢氧化钾；碱4为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化 钠；酸1为醋酸或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或取代芳香酸或甲磺 酸或苯甲磺酸或盐酸或硫酸或磷酸；酸2为盐酸或硫酸。
所述化合物II的溶液的制备方法是以L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸 酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入L-氨基丙醇的羰基类衍生物和 有机溶剂，将体系冷却到0-2CTC，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0'C搅拌2小时 反应完毕，即得化合物II的溶液。
化合物II的制备方程式
所述的L-氨基丙醇的羰基类衍生物为多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6烷基 的羰基化合物或C3-C6环烷基的羰基化合物或单取代或者多取代的芳香基的羰 基化合物。所述的丙炔酸酯为甲酯或C2-C4烷基酯或C3-C6环垸基酯或苯基酯 或甲苯基酯或单取代的苯基或多取代苯基酯或单取代或多取代的芳香基酯。
上述RfR2， K及R2均相同可以为H或Cft或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或 苯基或甲苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基；也可 以R2^Rb 1^及&可以为H或C仏或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基
或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
上述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环或二氯 甲烷或l， 2-二氯乙垸或1， 4-二氯丁烷或二甲基亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)。
实施例(以RfR^H为例)
a)化合物S-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的制备三口烧瓶中加入L-氨基 丙醇、多聚甲醛和溶剂，升温回流分水，3小时后反应完全，将体系冷却到0'C， 缓慢加入丙炔酸甲酯，加完后0'C搅拌2小时反应完毕。即得S-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的溶液。
b)左旋氧氟沙星的制备在室温搅拌下，将碱、四氟苯甲酰氯加入S-3-(4-甲基唑烷基丙烯酸甲酯的溶液中，升温到50-90°C,搅拌2-5小时，得 S-2-(2， 3， 4, 5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯溶液。在搅拌下， 将酸1加入S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯的溶液 中，在20-50。C下搅拌10-60分钟。将适量的水加入反应液中，萃取分层，有机 层干燥后，得化合物S-2-(2， 3， 4， 5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸 甲酯溶液。室温下，往S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙 烯酸甲酯的溶液中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水 和乙醇漂洗，得S-9， 10- 二氟-2, 3- 二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并 [1,2,3-de]-[l，4]-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯的白色固体，收率85-90%， HPLC含量 〉98. 5% 。将水加入S-9， 10- 二氟-2， 3- 二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并 [1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸甲酯的反应器中，在室温下搅拌，将碱3 加入反应液中，加热至50-100'C，搅拌3-10小时，待原料反应完后，往溶液中 加入酸2，调PH=2~5，过滤、烘干得白色固体S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，收率95-98%， HPLC含量 〉99%。 S-9， 10-二氟-2， 3-二氢-3_甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[l， 4]-苯并 噁嗪-6-羧酸加入溶剂中，在室温下搅拌，加入甲基哌嗪、碱4,然后加热到 70-100°C,搅拌至原料反应完后，热过滤，将滤液减压蒸除溶剂，往残留中加 入95%乙醇或异丙醇重结晶，过滤、烘干得浅黄色固体，即为左旋氧氟沙星，收 率90%， HPLC含量〉999&，单一杂质<0. 2%。
权利要求
1、左旋氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成S-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星，其特征在于S-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下a)在室温搅拌下，将碱1，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化合物III的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层；在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V；b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V的溶液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI；左旋氧氟沙星的制备方程式为上述所指的化合物I为左氧氟沙星；化合物II为S-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为S-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为S-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为S-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。
2、根据权利要求书1所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述 化合物II的溶液的制备方法是以L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原 料合成制得的，其方法为反应器中加入L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂，将体系冷却到o-2(rc，缓慢加入丙炔酸酯，加完后ox:搅拌2小时反应完毕，即得化合物II的溶液。化合物II的制备方程式为
3、 根据权利要求书1或2所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于 反应过程中所述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环 或二氯甲垸或1， 2-二氯乙烷或1， 4-二氯丁垸或二甲基亚砜(DMS0)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4、 根据权利要求书2所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述 的L-氨基丙醇的羰基类衍生物为多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6烷基的羰基化 合物或C3-C6环烷基的羰基化合物或单取代或者多取代的芳香基的羰基化合物。
5、 根据权利要求书1所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于反应 过程中所使用的碱1为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸 钠；碱2为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱3为氢氧化钠 或氢氧化钾；碱4为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化钠；酸1为 醋酸或甲酸或C3-C6垸基酸或苯甲酸或苯乙酸或取代芳香酸或甲磺酸或苯甲磺 酸或盐酸或硫酸或磷酸；酸2为盐酸或硫酸。
6、 根据权利要求书1或2所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于 R产R2，仏及&均可以为相同的H或C仏或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲 苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
7、 根据权利要求书1或2所述的左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于 R2^K， K及R2可以为H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环垸基或苯基或甲苯基或 单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
8、 根据权利要求书2所述的左旋氧氟沙星的制备方法，所述的丙炔酸酯 为甲酯或C2-C4垸基酯或C3-C6环垸基酯或苯基酯或甲苯基酯或单取代的苯基 或多取代苯基酯或单取代或多取代的芳香基酯。
全文摘要
本方法公开了一种左旋氧氟沙星的制备方法，旨在提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高，操作简便的制备左旋氧氟沙星的方法。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成S-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，再和碱在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星。本发明的优点是用四氟苯甲酰氯和S-3-(2-R<sub>1</sub>-2-R<sub>2</sub>-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率达到85-90％。在制备中，加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本且有好的回收率。
文档编号C07D498/06GK101659669SQ200910102239
公开日2010年3月3日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者华长华, 文春林, 喆 王 申请人:浙江嘉善诚达药化有限公司