专利名称：2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法。
(二)
背景技术：
2-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体，已 有较多的专利文献如WO 2006/095362、 US 2007/087924 l艮道了使用 2-氨基丁酰胺盐酸盐合成左乙拉西坦。因此，合成2-氨基丁酰胺盐 酸盐在左乙拉西坦生产中尤显重要。
化学合成2-氨基丁酰胺盐酸盐的主要方法有1)使用丁酸作为 起始原料，经过溴化、曱酯化、氨化、酸化步骤得到2-氨基丁酰胺， 最后调酸得到2-氨基丁酰胺盐酸盐(Fr 2847896、 CN 101130504 )。 该方法需要四步反应，且使用环境不友好的原料溴素，胺化过程需高 压进行，不利于产业化的进行，同时提高了生产成本，给生产带来了 安全隐患。2)'以2-氨基丁酸为原料，通过二氯亚砜氯代，氨化、酸 化得到本产品(U.S. 2005182262 )。此方法使用了二氯亚砜，二氯亚 砜所产生的氯化氩虽然可通过碱液吸收排放，但二氧化硫吸收效果 差，含硫废水对环境污染比较大。国家有关部门已经明确规定，必须 逐步替代这些对环境污染严重的有毒、有害试剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、
反应收率高、成本低、三废少的2-氨基丁酰胺盐酸盐化学合成方法。 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下 一种式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法以式 (I)所示的2-氨基丁酸为原料，先与式(II)所示的双(三氯曱基) 碳酸酯在有机溶剂A中于-5 110。C下进行氯代反应，充分反应后所得 的反应液经分离纯化得到式(III)所示的4-乙基-2,5-恶唑烷二酮，4-乙基-2,5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰
胺盐酸盐<
口下:
<formula>formula see original document page 5</formula>本发明以2-氨基丁酸为原料，使用双(三氯曱基)碳酸酯作为氯 化试剂得到环状中间体4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，该环状中间体稳定性 较好，更有利于得到目标产物。
本发明氯代反应中使用的有机溶剂A可选自下列一种或任意几 种任意比例的混合物氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、 乙酸乙酯，乙酸曱酯、乙酸丁酯、乙醚、二曱基四氪呋喃、四氲吹喃、 乙腈、苯、甲苯、二曱苯、硝基曱烷；优选下列之一二氯曱烷、曱 醇、乙醇、乙酸乙酯，二曱基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、曱苯。本发明推荐反应投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳 酸酯为1: 0.33 1.5,进一步推荐为1: 0.5-1.2。推荐有机溶剂A的 质量用量为2-氨基丁酸的质量的3 30倍，优选为5~15倍。
本发明可采用常规方法确定氯代反应终点， 一般而言，所述的氯 代反应在-5 110。C进行1 24小时，优选在25 100。C反应2~16小时。 .进一步，本发明所述的氯代反应中，适当.加入有机胺可有效地增 加双(三氯曱基)碳酸酯的亲核性，促进氯代环合反应的进行，故优 选所述的氯代反应体系中加入有机胺作为催化剂，所述的有机胺可选 自下列之一或几种的混合N,N-二曱基苯胺、吡咬、哌咬、N,N-二曱 基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、三乙胺、1，3-二甲基咪唑烷酮、N-曱 基四氲吡咯、四曱基胍、四曱基脲、N,N-二丁基曱酰胺、N-甲基吗啉； 优选所述的有机胺选自下列之一1,3-二曱基-2-咪唑烷酮、三乙胺、 N,N-二甲基甲酰胺、吡啶。本发明推荐所述有机胺与2-氨基丁酸的投 料物质的量比为(0.4~0): 1,其中下限"0"表示可以无限趋近于零； 优选为(0.2~0.001): 1。
本发明氯代反应所得反应液可通过常规操作进行分离纯化得到 4-乙基-2,5-恶唑烷二酮，具体可采用如下分离纯化方法将充分反应 所得反应液先通过蒸馏得到粗品，然后经重结晶得到中间产物4-乙基 -2，5-恶唑烷二酮；重结晶溶剂可选自下列之一石油醚、环己烷、正
己统5 正庚坑等o
本发明在氯代反应后通过氨化、酸化得到所述的2-氨基丁酰胺盐 酸盐，具体反应式如下上述氨化、酸化采用常规操作。本发明推荐所述的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮按照如下步骤进行氨化、酸化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐 将4-乙基-2，5-恶唑烷二酮溶于有机溶剂B中，向反应体系通入氨气 至饱和，反应2 8小时后终止，蒸馏部分溶剂，然后滴加盐酸析出晶 体，分离得到2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述的有机溶剂B选自曱醇或 乙醇。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
本发明使用双(三氯曱基)碳酸酯作为氯化试剂合成4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮，与现有的生产工艺相比，生产成本低，收率高，工艺 路线先进，反应条件温和，操作筒单安全，三废少，具有较大的实施 价值和社会经济效益。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此 实施例1
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯:有机胺为 1: 0.8: 0.2,使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂质量为2-氨基丁酸质量 的4倍，有机胺为1， 3-二甲基-2-咪唑烷酮。
将23J6g (80 mmol)双(三氯曱基)碳酸酯溶解于41' g四氢呋喃中，装入250 mL恒压滴液漏斗。在装有温度计、回流冷凝管吸 收装置和机械搅拌的250 mL三口烧瓶内，加入2-氨基丁酸10. 3g( 100 隨ol)和有机胺为1, 3-二甲基-2-咪唑烷酮2.28g (20 mmol )。在回 流温度下向烧瓶内滴加双(三氯曱基)碳酸酯的溶液，反应8小时。 冷却至室温，蒸馏得到粉红色油状物并以石油醚重结晶，得到白色固 体，即为4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮11.9g,产率92. 1%,.纯度98. 2%。 将4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮溶于40g曱醇中，向反应体系通入 氨气至饱和，反应于2小时后终止。蒸馏部分溶剂，用浓盐酸调酸至 PH等于3,得到2-氨基丁酰胺盐酸盐12. lg,收率为95. 0%，总收率 87. 4% (以原料2-氨基丁酸计)，纯度98. 5%。
实施例2
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺为 1: 1.2: 0.01,使用乙酸乙酯作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸 质量的20倍，有机胺为三乙胺。
反应温度为回流温度，反应时间10小时，其它操作同实施例1, 得4_乙基-2， 5-恶唑烷二酮11.3克，收率87.6%，纯度98.1%。 .实施例3
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 1.5: 0.4,使用乙酸乙酯作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质 量的30倍，有机胺为吡啶。
反应温度为回流温度，反应时间8小时，其它操作同实施例1,得4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮11.0克，收率85.3%,纯度98.5%。 实施例4
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.6: 0.05,使用二氯曱烷作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸 质量的10倍，有机胺为N,N-二曱基曱酰胺。
反应温度为回流温度，反应时间6小时，其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮11.8克，收率91.5%,纯度98.9%。
实施例5
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.6: 0.01,使用二曱基四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨 基丁酸质量的3倍，有机胺为哌啶。
反应温度为回流温度，反应时间15小时，其它操作同实施例1, 得4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮11.2克，收率86.8%,纯度98.2%。
实施例6
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 1.0: 0.01，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸 质量的10倍，有机胺为N-曱基四氢吡咯。
反应温度为回流温度，反应时间12小时，其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮12.40克，收率96.0%，纯度98.5%。
实施例7
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.33: 0.05，使用四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸说明书第7/8页
质量的10倍，有机胺为N-曱基四氢吡咯。
反应温度为回流温度，反应时间6小时，其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮10.9克,收率84.5%，纯度98.0%。
实施例8
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.8: 0.001，使用.四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸 质量的10倍。
反应温度为回流温度，反应时间1小时，其它操作同实施例1, 得4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮10.7克，收率83.0%，纯度98.3 % 。 实施例9
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.8: G. 05,使用乙腈作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量 的10倍，有机胺为四曱基脲。
反应温度为50°C,反应时间20小时，其它操作同实施例1，得 4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮11.2克，收率86.80/。，纯度98.5 % 。
实施例10
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.8: 0.05,使用乙腈作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸质量 的10倍，有机胺为四曱基脲。
反应温度为20°C,反应时间15小时，其它操作同实施例1，得 4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮11.0克，收率85.3%，纯度98.0%。
实施例11投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.8: 0.01,使用四氲呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨基丁酸 质量的20倍，有机胺为N-曱基吗啉。
反应温度为10°C，反应时间20小时，其它操作同实施例1,得 4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮11.8克，收率91.5%,纯度98.6%。
实施例11
投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺为 1: 0.8: 0.01，使用二曱基四氢呋喃作为有机溶剂，其用量为2-氨 基丁酸质量的20倍，有机胺为N-曱基吗啉。
反应温度为-5。C,反应时间30小时，其它操作同实施例1,得4-乙基-2, 5-恶唑烷二酮10.3克，收率80.0%,纯度98.1%。
权利要求
1、一种式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法，所述合成方法为以式(I)所示的2-氨基丁酸为原料，先与式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂A中于-5～110℃下进行氯代反应，充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式(III)所示的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，4-乙基-2，5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐；
2、 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂 选自下列一种或任意几种任意比例的混合物氯仿、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、乙酸乙酯，乙酸曱酯、乙酸丁酯、乙醚、二 曱基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、苯、曱苯、二甲苯、硝基曱烷。
3、 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于反应投料物质量 的比2-氨基丁酸双(三氯曱基)碳酸酯为1: 0.33 1.5。
4、 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的氯代反应 在-5 110。C进行1~24小时。.
5、 如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的氯代反应 在25 10(TC进行2 16小时。
6、 如权利要求1 5之一所述的化学合成方法，其特征在于所述的氯 代反应体系中加入有机胺作为催化剂，所述的有机胺选自下列一种或任意几种的混合N,N-二曱基苯胺、吡啶、哌啶、N,N-二曱基曱酰胺、 N,N-二曱基乙酰胺、三乙胺、1,3-二曱基咪唑烷酮、N-曱基四氢吡咯、 四曱基胍、四曱基脲、N，N-二丁基曱酰胺、N-曱基吗啉。
7、 如权利要求6所述的化学合成方法，其特征在于所述的有机胺选 自下列之一1,3-二曱基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N,N-二曱基曱酰胺、
8、 如权利要求6所述的化学合成方法，其特征在于所述有机胺与2-氨基丁酸的投料物质的量比为0.4~0: 1。
9、 如权利要求1 5之一所述的化学合成方法，其特征在于所述的4-乙基-2,5-恶唑烷二酮按照如下步骤进行氨化、酸化得到2-氨基丁酰胺 盐酸盐将4-乙基-2，5-恶唑烷二酮溶于有机溶剂B中，向反应体系 通入氨气至饱和，反应2 8小时后终止，蒸馏部分溶剂，然后滴加浓 盐酸析出晶体，分离得到2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述的有机溶剂B 选自曱醇或乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法，所述合成方法为以式(I)所示的2-氨基丁酸为原料，先与式(II)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂A中于-5～110℃下进行氯代反应，充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式(III)所示的4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，4-乙基-2，5-恶唑烷二酮再经氨化、酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸盐。本发明使用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂合成4-乙基-2，5-恶唑烷二酮，与现有的生产工艺相比，生产成本低，收率高，工艺路线先进，反应条件温和，操作简单安全，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C237/06GK101684078SQ20091010216
公开日2010年3月31日 申请日期2009年8月24日 优先权日2009年8月24日
发明者周章兴, 夏建胜, 帆 张, 敏 张, 李坚军, 苏为科, 谢媛媛, 陈德响 申请人:浙江工业大学;浙江昌明药业有限公司