水溶性紫杉烷及制备方法

专利名称：水溶性紫杉烷及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及水溶性紫杉烷结构、制备方法及应用，解决了紫杉烷水溶液性差的问题和口服难吸收问题。

背景技术：
紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，抗癌活性较强。紫杉醇化学结构为
紫杉醇作用于微管/微管蛋白系统，它可以促进微管蛋白装配成微管，抑制微管的解聚，从而导致微管束排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，致使癌细胞死亡。紫杉醇以其独特的抗癌机理被公认为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。作为广谱抗癌药物，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、头颈部癌具有很好的疗效。紫杉醇现已在60多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。
紫杉醇在水中的溶解度只有0.25μg/ml，几乎不溶于水，在体内利用率低，故现行临床使用的紫杉醇注射液中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(与脱水乙醇以1∶1的混合液来稳定和溶解，浓度为6mg·mL-1，使用前用生理盐水或5％葡萄糖稀释到最终给药体积。聚氧乙烯蓖麻油有促进组胺释放的作用，常引起严重的过敏反应，故在给药前病人需预先进行抗敏处理；同时缺乏肿瘤靶向性，高剂量易产生不良反应。
最近获美国FDA批准的紫杉醇白蛋白微粒冻干粉和脂质体包封的紫杉醇针剂已上市。白蛋白和脂质体作为紫杉醇转运系统，虽然能改变其体内的药动学行为，但应用程度受到其包封率和稳定性的限制，如白蛋白微粒的紫杉醇包封率低和稳定性差的问题；脂质体包裹的紫杉醇从脂质体中迅速渗漏或在未到达靶组织之前的渗漏，均为急需改变的缺陷。
目前国内尚在批临床的剂型有注射用紫杉醇、注射用紫杉醇(磷脂复合物)、注射用紫杉醇(纳米粒)、注射用紫杉醇白蛋白微粒、紫杉醇(前体)脂质体注射液、注射用紫杉醇聚合物胶束、紫杉醇脂质微球注射液. 公开的资料表明在紫杉烷中引入铵盐、羧酸盐、磺酸盐、氨氨基酸盐、磷酸盐、聚乙二醇-2000-二酸-脯氨酸等基团制成水溶性紫杉醇前体药物，如 申请号为91105549.5的专利公开了经磺化的2′-丙烯酰紫杉醇和经磺化的2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物，它们具有改良的水溶性及稳定性，同时保有生物活性。
CN1217662公开了紫杉醇和紫杉酯的水溶性组合物，它是将紫杉醇或dcetaxel与水溶性螯合剂、聚乙二醇或者聚(1-谷氨酸)或聚(1-天冬氨酸)之类的聚合物共轭而制成的。
CN1283619涉及一种紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制各方法。使用氯甲酸异丁酯作为活化试剂，与2’-O-酰基酸紫杉醇形成混合酸酐，作为氧亲核试剂进攻丙三醇，高活性、高选择性地生成单酯。
CN1288890涉及一类含有硫代硫酸或其盐的水溶性紫杉醇衍生物，该衍生物可用于肿瘤和癌症的治疗。与现有的药用单一紫杉醇比较，具有保持原有疗效，降低毒副作用，生物利用度高的优点。
CN101028259公开了紫杉醇和紫杉酯的水溶性组合物，它是将紫杉醇或dcetaxel与水溶性螯合剂、聚乙二醇或者聚(1-谷氨酸)或聚(1-天冬氨酸)之类的聚合物共轭而制成的。还公开了用这种组合物治疗肿瘤、类风湿性关节炎之类自身免疫疾病，和预测肿瘤摄入的紫杉醇，以及用于放射性标记的二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)一紫杉醇肿瘤成像。其它实施方式包括涂覆可植入的斯坦特印固定模以预防再狭窄。
CN101062925公开了一类侧链含有二级胺基团，水溶性好的新的紫杉醇衍生物。
CN101274924本发明涉及一种适宜工业应用的“一锅法”，用于制备紫杉醇及其衍生物。该方法以在C(2′)和C(10)位上同时含有羟基的10-去乙酰-紫杉烷类化合物为原料，在金属元素盐的催化作用下，使用乙酸酐选择性乙酰化C(2′)位和C(10)位上的羟基，随后在反应体系中加入过氧化物和碱性物质，选择性水解C(2′)位上的乙酰基，从而得到C(10)位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。
到目前为止，多为紫杉烷中2’位或7位的醇基中引入修饰基团开展研究。人们还在努力解决紫杉醇的水溶性和吸收问题。


发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性紫杉烷，具有结构通式(I)
其中 A是存在2’、7位羟基的紫杉烷醇残基，所述紫杉烷醇残基是四环紫杉烷醇残基、五环紫杉烷醇残基、六环紫杉烷醇残基中的一个； n为0或1中的一个，当n为0，所述紫杉烷只在2’位存在羟基；当n为1，所述紫杉烷在2’位、7位都存在羟基； B和B’是H或者

中的一个，除B和B’不能同时为H外，B和B’可以相同，也可以不同，式中 R是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、

中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团、含氮基团中的一个；X和X’是O、S中的一个；M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5、CH2C6H5、中的一个。
本发明所述化合物(I)，当A为四环紫杉烷醇残基、n为1时，其水溶性四环紫杉烷具有通式(II)的结构
其中 R1是C6H5-或(CH3)3CO-中的一个； R2是H或CH3CO-中的一个； B和B’同化合物(I)所述。
本发明所述化合物(I)当A为五环紫杉烷醇残基、n为1时，其水溶性五环紫杉烷具有通式(III)的结构
其中 R3是

中的一个； R4是

中的一个； B和B’同化合物(I)所述。
本发明所述化合物(I)当A为五环紫杉烷醇残基、n为0时，其水溶性五环紫杉烷具有通式(IV)的结构
其中 R5是卤原子或具有1至6个碳原子的烷氧基； R6是氢、二甲基氨基甲基、吗啉代甲基中的一个； B除不能为H外，同化合物(I)所述。
本发明所述化合物(I)当A为六环紫杉烷醇残基、n为0时，水溶性六环紫杉烷具有通式(V)的结构
其中 B除不能为H外，其余同化合物(I)所述，R5同化合物(IV)所述。
本发明的另一个目的是提供水溶性紫杉烷的制备方法紫杉烷(a)在碱存在下与

反应得到2位、7位或2位和7位都取代的酯(b)；(b)与

反应得到水溶性目的产物(I)。
反应式为
其中 R’是卤素、SM、OM中的一种，M同化合物(I)所述； R、X、X’、M’、n同化合物(I)所述； Y是氯、溴、碘中的一种。
上述制备方法中所涉及的碱指的是氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。
本发明提供的水溶性紫杉烷可在制备抗肿瘤药物中的应用，所述药物的制剂形式为口服制剂或注射制剂。
本发明所述的水溶性紫杉烷水溶性好，制剂时不用添加表面活性剂和油性辅料，可直接制成粉针或输液；因其具有很好的生物利用度，也可制成口服制剂。本发明所述的水溶性紫杉烷可用于制备临床治疗肿瘤患者的治疗药物。本发明所述的水溶性紫杉烷一方面临床应用方便，另一方面增加了患者的依从性，因此具有明显的优势和市场价值。

具体实施例方式 本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1 2-氯乙酸紫杉醇酯的合成(II-00)
将紫杉醇(100mg，0.117mol)溶于吡啶3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯乙酸紫杉醇酯(II-00)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，s，2H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例2 紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-1)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯乙酸紫杉醇酯(g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加乙醇26ml，放置过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-1)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.65，1.55(CH，m，H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.67(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.38(CH，m，H)、3.52(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、4.49，4.24(CH，m，H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.66(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.00(2CH，m，2H)。
实施例3 紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯的合成(II-2)
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯乙酸紫杉醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-2)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、3.52(CH2，s，2H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例4 紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯的合成(II-3)
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯乙酸紫杉醇酯(0.27g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-3)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.99(CH2，s，2H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例5 2-氯丙酸紫杉醇酯的合成(II-01)
将紫杉醇(100mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加α-氯丙酰氯(29.7mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯丙酸紫杉醇酯(II-01)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.77(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.48(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例6 α-二钠磷酰氧基丙酸紫杉醇酯的合成(II-4)
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g，0.2mol)，2-氯丙酸紫杉醇酯(0.21g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰氧基丙酸紫杉醇酯(II-4)，收率为91.3％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.39(CH3，m，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.23(CH，t，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例7 α-二钠磷酰巯基丙酸紫杉醇酯的合成(II-5)
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯丙酸紫杉醇酯(0.21g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰巯基丙酸紫杉醇酯(II-5)，收率为92.6％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.59(CH3，m，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、3.54(CH，t，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例8 紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)丙酸酯的合成(II-6)
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯丙酸紫杉醇酯(0.21g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)丙酸酯(II-6)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.59(CH3，m，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、3.54(CH，t，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例9 α-氯代苯乙酸紫杉醇酯的合成(II-02)
将紫杉醇(100mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯代苯乙酰氯(44.23mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯苯乙酸紫杉醇酯(II-02)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.59(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(4CH，m，4H)、7.32(2CH，m，2H)、7.44(CH，t，H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例10 α-二钠磷酰巯基苯乙酸紫杉醇酯的合成(II-7)
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g，0.2mol)，2-氯代苯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰巯基苯乙酸紫杉醇酯(II-7)，收率为91％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t H)、4.65(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.06(2CH，d，2H)、7.12(2CH，d，2H)、7.25(CH，d，H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.34(2CH，d，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例11 α-二钠磷酰氧基苯乙酸紫杉醇酯的合成(II-8)
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g，0.2mol)，2-氯代苯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰氧基苯乙酸紫杉醇酯(II-8)，收率为91.4％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.43(CH，tH)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.37(CH，t H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例12 紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)苯乙酸酯(II-9)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯代苯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)苯乙酸酯(II-9)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.38(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.65(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.06(2CH，d，2H)、7.12(2CH，d，2H)、7.25(CH，d，H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、、7.34(2CH，d，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例13 2-氯乙酸多烯紫杉醇酯(II-03)的合成
将多烯紫杉醇(94.52mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯乙酸多烯紫杉醇酯(II-03)的合成。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.55，1.65(CH，m，H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，s，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.67(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.34(CH2，s，2H)、4.43(CH2，t，2H)、4.49，4.24(CH，d，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.66(CH，m，H)、8.01(2CH，m，2H)。
实施例14 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-10)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯乙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，静置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-10)，收率为93.4％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.55，1.65(CH，m，H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，s，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.67(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、3.52(CH2，s，2H)、4.43(CH2，t，2H)、4.49，4.24(CH，d，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.66(CH，m，H)、8.01(2CH，m，2H)。
实施例15 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-11)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯乙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-11)，收率为92％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.55，1.65(CH，m，H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，s，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.67(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.49，4.24(CH，d，H)、4.77(CH，s，H)、4.99(CH2，s，2H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.66(CH，m，H)、8.01(2CH，m，2H)。
实施例16 多烯紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-12)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯乙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)苯乙酸酯(II-12)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.55，1.65(CH，m，H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.67(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、3.52(CH2，s，2H)、4.43(CH2，t，2H)、4.49，4.24(CH，d，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.66(CH，m，H)、8.01(2CH，m，2H)。
实施例17 2-氯丙酸多烯紫杉醇酯(II-04)的合成
将多烯紫杉醇(94.5mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加α-氯丙酰氯(29.7mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯丙酸多烯紫杉醇酯(II-04)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.48(CH，s，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例18 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)丙酸酯(II-13)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯丙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)丙酸酯(II-13)，收率91.8％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.39(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(3CH，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.23(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例19 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)丙酸酯(II-14)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯丙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)丙酸酯(II-14)，收率94％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.59(CH3，s，3H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、3.54(CH，s，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例20 多烯紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)丙酸酯(II-15)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯丙酸多烯紫杉醇酯(0.195g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置片刻，过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)丙酸酯(II-15)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.59(CH3，s，3H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、3.54(CH，s，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例21 2-氯代苯乙酸多烯紫杉醇酯(II-05)的合成
将多烯紫杉醇(94.5mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯代苯乙酰氯(44.23mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯苯乙酸多烯紫杉醇酯(II-05)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.44(CH，m，H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例22 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)苯乙酸酯(II-16)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯苯乙酸多烯紫杉醇酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)苯乙酸酯(II-16)，收率94％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.77(CH，s，H)、5.34(CH，m，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例23 多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)苯乙酸酯(II-17)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯苯乙酸多烯紫杉醇酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)苯乙酸酯(II-17)，收率92.8％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.65(CH，t，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.06(CH2，t，2H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.25(CH2，t，H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.34(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例24 多烯紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)苯乙酸酯(II-18)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯苯乙酸多烯紫杉醇酯(0.22g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置片刻，过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体多烯紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)苯乙酸酯(II-18)，收率93.2％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.40(3CH3，s，9H)、1.71(CH3，s，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、2.01(CH3，m，3H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.22(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.78(CH，q，H)、3.38(CH，t，H)、4.01(CH，s，H)、4.43(CH2，t，2H)、4.65(CH，t，H)、4.77(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.06(CH2，t，2H)、7.12(2CH，s，2H)、7.19(CH，m，H)、7.25(CH2，t，2H)、7.26(CH，d，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.34(2CH，m，2H)、7.55(2CH，t，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例25 2’，7-氯乙酸紫杉醇酯(II-06)的合成
将紫杉醇(100mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(80.1mg，0.468mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌过夜，第二天点板观察反应情况，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2’，7-氯乙酸紫杉醇酯(II-06)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.34(CH2，s，2H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例26 紫杉醇-2，7-二(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-19)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.144g，0.4mmol)，2’，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.5ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2，7-二(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-19)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例27 紫杉醇-2’，7-二(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-20)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.152g，0.4mmol)，2’，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.5ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2’，7-二(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-20)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、4.99(CH2，m，2H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例28 紫杉醇-2’，7-二(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-21)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(0.078g，0.4mmol)，2’，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.5ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-2’，7-二(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-21)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.51(CH，s，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，s，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例29 7-氯乙酸紫杉醇酯(II-07)的合成
将紫杉醇(100mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到7-氯乙酸紫杉醇酯(II-07)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.06(CH，s，H)、5.51(CH，m，H)、5.59(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例30 紫杉醇-7-二(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-22)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-7-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(II-22)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.06(CH，s，H)、5.51(CH，m，H)、5.59(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例31 紫杉醇-7-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-23)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-7-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(II-23)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、4.99(CH2，m，2H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.06(CH，s，H)、5.51(CH，m，H)、5.59(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例32 紫杉醇-7-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-24)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，7-氯乙酸紫杉醇酯(0.2g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体紫杉醇-7-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(II-24)，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.21(2CH3，s，6H)、1.26(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.81(CH，d，H)、3.37(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、4.01(CH，d，H)、4.12(CH，m，H)、4.43(CH，t，H)、5.05，4.80(CH2，m，2H)、5.06(CH，s，H)、5.51(CH，m，H)、5.59(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例33 2’-氯乙酸五环紫杉烷醇酯(III-00)的合成
将五环紫杉烷(99.4mg，0.117mmol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2’-氯乙酸五环紫杉烷醇酯(III-00)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例34 五环紫杉烷醇-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-1)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2’-氯乙酸五环紫杉烷醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-1)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(CH2，m，2H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例35 五环紫杉烷醇-2’-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-2)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2’-氯乙酸五环紫杉烷醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇-2’-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-2)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例36 五环紫杉烷醇-2’-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(III-3)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2’-氯乙酸五环紫杉烷醇酯(0.2g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置片刻，过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇-2’-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(III-3)，收率92％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例37 2’，7-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-01)的合成
将五环紫杉烷醇衍生物(82.6mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(80.1mg，0.468mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌过夜，第二天点板观察反应情况，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得2’，7-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-01)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.89(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(2CH2，t，4H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.06(CH，m，H)、6.33(CH，m，H)、6.39(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例38 五环紫杉烷醇衍生物-2’，7-二(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-4)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.152g，0.4mmol)，2’，7-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(0.19g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇衍生物-2’，7-二(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-4)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.89(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(2CH2，t，4H)、5.80(CH，m，H)、6.06(CH，m，H)、6.33(CH，m，H)、6.39(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例39 五环紫杉烷醇衍生物-2’，7-二(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-5)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.144g，0.4mmol)，2’，7-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(0.19g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇衍生物-2’，7-二(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-5)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(CH3，s，3H)、1.71(CH3，m，3H)、1.93，1.68(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.52(2CH2，t，4H)、3.89(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t H)、5.80(CH，m，H)、6.06(CH，m，H)、6.33(CH，m，H)、6.39(CH，m，H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例40 2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-02)的的合成
将五环紫杉烷醇衍生物(108.7mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-02)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，t，H)、3.72(CH3，t，3H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，t，2H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、6.18(CH，t，H)、6.70(2CH，t，2H)、7.08(2CH，t，2H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例41 五环紫杉烷醇衍生物-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-6)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(0.22g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置片刻，过夜，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇衍生物-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-6)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，t，H)、3.72(CH3，t，3H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(CH2，t，2H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、6.18(CH，t，H)、6.70(2CH，t，2H)、7.08(2CH，t，2H)、7.12(2CH，d，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.26(CH，m，H)、7.32(2CH，m，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例42 2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-03)的合成
将五环紫杉烷醇衍生物(107.5mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(III-03)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，t，H)、3.72(CH3，t，3H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.06(CH，m，H)、6.18(CH，t，H)、6.33(CH，m，H)、6.39(CH，m，H)、6.70(2CH，t，2H)、7.08(2CH，t，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例43 五环紫杉烷醇衍生物-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-7)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2’-氯乙酸五环紫杉烷醇衍生物酯(0.219g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉烷醇衍生物-2’-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-7)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.85，1.60(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.15(CH，t，H)、3.72(CH3，t，3H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(CH2，t，2H)、5.80(CH，m，H)、6.06(CH，m，H)、6.18(CH，t，H)、6.33(CH，m，H)、6.39(CH，m，H)、6.70(2CH，t，2H)、7.08(2CH，t，2H)、7.19(2CH，d，2H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.56(CH，t，H)、7.65(CH，m，H)、7.70(CH，m，H)、7.86(2CH，m，2H)、8.03(2CH，m，2H)。
实施例44 2-氯乙酸五环紫杉醇酯(III-04)的合成
将水溶性紫杉醇(103.19mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯乙酸六环紫杉醇酯(III-04)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.40(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.49，1.24(CH2，m，2H)、1.70，1.45(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.27(2CH3，s，6H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、2.79，2.54(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.13(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.27(2CH3，t，6H)、7.53(2CH，d，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.41(2CH，m，2H)。
实施例45 五环紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-8)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯乙酸水溶性紫杉醇酯(0.21g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(III-8)，收率93％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.40(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.49，1.24(CH2，m，2H)、1.70，1.45(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.27(2CH3，s，6H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、2.79，2.54(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(CH2，m，2H)、5.13(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.27(2CH3，t，6H)、7.53(2CH，d，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.41(2CH，m，2H)。
实施例46 五环紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-9)
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯乙酸水溶性紫杉醇酯(0.21g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(III-9)，收率92％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.40(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.49，1.24(CH2，m，2H)、1.70，1.45(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.27(2CH3，s，6H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、2.79，2.54(CH2，m，2H)、3.52(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.13(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.27(2CH3，t，6H)、7.53(2CH，d，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.41(2CH，m，2H)。
实施例47 五环紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(III-10)的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，2-氯乙酸水溶性紫杉醇酯(0.21g，0.022mol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体五环紫杉醇-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯(III-10)，收率93.6％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ1.16(CH3，s，3H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.40(2CH3，s，6H)、1.71(CH3，m，3H)、1.49，1.24(CH2，m，2H)、1.70，1.45(CH2，m，2H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.27(2CH3，s，6H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、2.79，2.54(CH2，m，2H)、3.52(CH2，m，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.13(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.27(2CH3，t，6H)、7.53(2CH，d，2H)、7.55(2CH，m，2H)、7.65(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.41(2CH，m，2H)。
实施例48 2-氯乙酸六环紫杉烷醇酯(IV-00)的合成
将六环紫杉烷醇(98.2mg，0.117mol)溶于吡啶(3ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(40.05mg，0.234mol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到2-氯乙酸六环紫杉烷醇酯(IV-00)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ0.23，0.02(CH2，m，2H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(2CH3，s，6H)、1.42(CH3，s，3H)、1.65，1.40(CH2，m，2H)、1.71(CH3，m，3H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.34(CH2，t，2H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.19(CH，t，H)、7.39(CH，t，H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(CH，t，H)、7.65水(CH，t，H)、7.70(CH，t，H)、7.86(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.31(CH，t，H)、8.37(2CH，m，2H)。
实施例49 六环紫杉烷醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(IV-1)的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(0.076g，0.2mmol)，2-氯乙酸六环紫杉烷醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体六环紫杉烷醇-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯(IV-1)，收率93.4％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ0.23，0.02(CH2，m，2H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(2CH3，s，6H)、1.42(CH3，s，3H)、1.65，1.40(CH2，m，2H)、1.71(CH3，m，3H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、4.99(CH2，t，2H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.19(CH，t，H)、7.39(CH，t，H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(CH，t，H)、7.65水(CH，t，H)、7.70(CH，t，H)、7.86(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.31(CH，t，H)、8.37(2CH，m，2H)。
实施例50 六环紫杉烷醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(IV-2)的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(0.072g，0.2mmol)，2-氯乙酸六环紫杉烷醇酯(0.2g，0.22mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇0.3ml，放置，得固体。用0.1ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体六环紫杉烷醇-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯(IV-2)，收率93.8％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)δ0.23，0.02(CH2，m，2H)、1.21(2CH3，s，6H)、1.41(2CH3，s，6H)、1.42(CH3，s，3H)、1.65，1.40(CH2，m，2H)、1.71(CH3，m，3H)、1.99(CH3，s，3H)、2.01(2CH3，s，6H)、2.13，1.88(CH2，m，2H)、2.66(CH，d，H)、2.78(CH，d，H)、3.52(CH2，t，2H)、3.90(CH，m，H)、4.01(CH，d，H)、4.43(CH，t，H)、4.57(CH，t，H)、5.80(CH，m，H)、6.10(CH，m，H)、7.19(CH，t，H)、7.39(CH，t，H)、7.54(2CH，m，2H)、7.55(CH，t，H)、7.65水(CH，t，H)、7.70(CH，t，H)、7.86(CH，m，H)、8.03(2CH，m，2H)、8.31(CH，t，H)、8.37(2CH，m，2H)。
实施例51 肿瘤活性测定。
采用MTT还原法，用人乳腺癌(MCF-7)、人非小细胞肺癌(PG-49)细胞悬浮液(5×107/L)，接种于96孔板，每孔200μL，24小时后，分别加入本发明所述化合物II-1、III-1、III-9IV-1、II-10，每个化合物三个浓度组分别为1×10-9、1×10-7、1×10-5mol/L，个浓度给8个复孔，对照组不加药。另设空白组(只有培养基，无细胞)。继续培养48小时，加MTT(5mg/ml)20μL，4小时后离心取沉淀，加DMSO 200μL，避光振荡5分钟，用全自动酶标测570nm处的吸光值(A)。计算细胞抑制率＝(A对照-A试验)/(A对照-A空白)×100％。
表1
实施例52溶解度试验取本发明所述化合物II-1、III-1、III-9、IV-1、II-10，分别按中国药的溶解度试验，测定每100ml的水中溶解的样品量，结果见表2。
表2 实施例53 考察样品在水溶液中的稳定性 将II-1、III-1、IV-1分别溶于水中，每隔一定时间取样，以能否检测到游离紫杉醇，考察其在水溶液中的稳定性，结果见表3。
表3 注“-”表示经薄层色谱法和高效液相检测未检测到紫杉醇。
本发明所述化合物在水溶液中90天内是稳定的，不会出现游离的紫杉烷化合物。
实施例54 考察样品在在血液中游离的紫杉烷化合物情况 将II-1、III-1、III-9、IV-1、II-10分别溶于新鲜的犬血液中，浓度为1.0mg/ml，振摇5分钟，取200μL，加入内标多西他赛溶液(10.0mg/ml)10μL、乙醚3ml、醋酸盐缓冲液(PH＝5)20μL，涡旋混合3分钟，离心(5000r/min)5分钟，取有机层置25℃水浴中氮气吹干，残渣用100μL甲醇溶解，取10μL注入液相色谱仪，计算II-1、III-1、III-9、IV-1、II-10所对应的紫杉烷含量。结果参见表4。
表4
本发明所述化合物在动物血液中快速水解为相应的紫杉烷。
权利要求
1.一种水溶性紫杉烷，具有结构通式(I)
其中
A是存在2’、7位羟基的紫杉烷醇残基，所述紫杉烷醇残基是四环紫杉烷醇残基、五环紫杉烷醇残基、六环紫杉烷醇残基中的一个；
n为0或1中的一个，当n为0，所述紫杉烷只在2’位存在羟基；当n为1，所述紫杉烷在2’位、7位都存在羟基；
B和B’是H或者
中的一个，除B和B’不能同时为H外，B和B’相同或不同，式中
R是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、
中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团、含氮基团中的一个，X和X’是O、S中的一个，M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5、CH2C6H5、中的一个。
2.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷，其特征在于，当所述化合物(I)的A为四环紫杉烷醇残基、n为1时，其水溶性四环紫杉烷具有通式(II)的结构
其中
R1是C6H5-或(CH3)3CO-中的一个；
R2是H或CH3CO-中的一个；
B和B’同化合物(I)所述。
3.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷，其特征在于，当所述化合物(I)的A为五环紫杉烷醇残基、n为1时，其水溶性五环紫杉烷具有通式(III)的结构
其中
R3是
中的一个；
R4是
中的一个；
B和B’同化合物(I)所述。
4.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷，其特征在于，当所述化合物(I)的A为五环紫杉烷醇残基、n为0时，其水溶性五环紫杉烷具有通式(IV)的结构
其中
R5是卤原子或具有1至6个碳原子的烷氧基；
R6是氢、二甲基氨基甲基、吗啉代甲基中的一个；
B除不能为H外，同化合物(I)所述。
5.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷，其特征在于，当所述化合物(I)的A为六环紫杉烷醇残基、n为0时，水溶性六环紫杉烷具有通式(V)的结构
其中
B除不能为H外，其余同化合物(I)所述，R5同化合物(IV)所述。
6.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现
紫杉烷(a)在碱存在下与
反应得到2位、7位或2位和7位都取代的酯(b)，取代的酯(b)与
反应得到水溶性目的产物(I)，反应式为
其中
R’是卤素、SM、OM中的一种，M同权利要求1的化合物(I)所述；
R、X、X’、M’、n同权利要求1的化合物(I)所述；
Y是氯、溴、碘中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种水溶性紫杉烷的制备方法，其特征在于，所述的碱是氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种水溶性紫杉烷在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为口服制剂或注射制剂。
全文摘要
本发明提供一种水溶性紫杉烷，包括水溶性四环紫杉烷、水溶性五环紫杉烷和水溶性六环紫杉烷。紫杉烷(a)在碱存在下与式(1)反应得到2位、7位或2位和7位都取代的酯(b)；(b)与式(2)反应得到目的产物。本发明所述的水溶性紫杉烷水溶性好，制剂时不用添加表面活性剂和油性辅料，可直接制成粉针或输液；因其具有很好的生物利用度，也可制成口服制剂。本发明所述的水溶性紫杉烷可用于制备临床治疗肿瘤患者的治疗药物。本发明所述的水溶性紫杉烷一方面临床应用方便，另一方面增加了患者的依从性，因此具有明显的优势和市场价值。本发明的结构通式如上式(3)所示。
文档编号C07F9/00GK101648973SQ20091010220
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者漆又毛, 清 揭, 张冯敏, 颖 顾 申请人:漆又毛