专利名称：氧氟沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物的生产工艺，具体地说是一种氧氟沙星的制备方法。
背景技术：
氧氟沙星(ofloxacin)是一种抗生素，它以其高效、广谱、低毒的抗菌特 性，在临床抗染治疗方面取得了巨大的成功。
氧氟沙星的合成研究及工艺在过去的二十年中一直在不断地改进和提高， 目前的主要生产方法有如下二种
1、 以2, 3， 4, 5-四氟苯甲酸为起始原料，如专利US4777253, 1988,经酰氯化、 与EtOMgCH(C02Et)2缩合脱羧、与原甲酸三乙酯縮合、氨基丙醇取代、环合、与 甲基哌嗪缩合，水解、精制得到，步骤长，收率低，总收率只有为21%左右。
2、 以三氟硝基苯或者其衍生物为原料，如专利US4382892， 1983，经选择 性碱水解、醚化、还原、成盐、与(CH3)2NC^C(C02Et)2縮合、环合、水解、接N-甲基哌嗪、精制而得，总收率只有14%，而且三废多，不易工业化生产。
本发明目的是提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高, 操作简便的制备氧氟沙星的方法。
为了达到上述要求其技术方案是它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制 成9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l， 2， 3-de]-[1, 4]-苯并噁嗪 -6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于 9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l， 2， 3-de]-[1， 4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
发明内容a) 在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温 到50-90°C，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化 合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过 滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;
b) 将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;
本发明的化合物氧氟沙星的制备方程式
所述化合物II的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙 炔酸酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍 生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20°C，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0t:搅拌2 小时反应完毕，即得化合物II的溶液。 化合物II的制备方程式
上述所指的化合物I为氧氟沙星；化合物II为3-(2-R广2-R2-4-甲基唑
o 6烷基)丙烯酸酯；化合物III为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-Ri-2-R2-4-甲 基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为2-(2, 3， 4， 5-四氟苯甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨 基)丙烯酸酯，化合物V为9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并 [1，2，3-de]-[l，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[1, 4]-苯并噁嗪-6-羧酸。
按照本发明提供的氧氟沙星的制备方法，具有以下有益效果
1、 不使用常规的四氟苯甲酰氯与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应，然后再与 D/L-氨基丙醇交换，闭环，本发明直接用四氟苯甲酰氯和3-(2-R广2-R2-4-甲基 唑垸基)丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤， 縮短了反应时间，提高了反应收率。
2、 本发明得到的化合物IV在闭环反应中，收率明显高于其它专利以及文献 (50-70%)，从四氟苯甲酰氯出发，经水解、闭环，收率高达85-90%。
3、 本发明得到的化合物V和化合物VI粗品为白色粉末，纯度高；而通过其 他方法得到的化合物V和化合物VI为黄色粉末，必须经过精制成白色粉末。
4、 本发明中除最终产品重结晶使用其他有机溶剂外，反应过程中都使用同 一种有机溶剂，如乙腈、氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、1， 4-二氯丁烷、二甲基亚砜(DMSO) 、N，N-二甲基甲酰胺(DMF))，
有利于溶剂的集中处理和回收，且有很好的回收率，极大地降低了成本。
5、 本发明中由化合物VI到化合物I的制备中，加入了有机或无机碱，减少 了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述。 它以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9， lO-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[l，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有 机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于9,10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧 -7H-吡啶并[1， 2， 3-de]-[1， 4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下
a)在室温搅拌下，将碱l，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温 到50-90°C，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化合物III的溶液中，在20-5(TC下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量 的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层； 在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过
滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V;
b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V 的溶液中，加热至50-IO(TC，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加 入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI;
上述所指的化合物I为氧氟沙星；化合物II为3-(2-R,-2-R2-4-甲基唑 烷基)丙烯酸酯；化合物III为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-R,-2-R厂4-甲 基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为2-(2, 3， 4， 5-四氟苯甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨 基)丙烯酸酯，化合物V为9,10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并 [1，2,3-de]-[l，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯;化合物VI为9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1, 2， 3-de]-[1， 4]-苯并噁嗪-6_羧酸。
氧氟沙星的制备方程式:
在反应过程中所使用的碱1为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸 氢钠或碳酸钠；碱2为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱3 为氢氧化钠或氢氧化钾；碱4为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化 钠；酸1为醋酸或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或分别为C1、 Br、 I、 N02其中之一的取代芳香酸或甲磺酸或苯甲磺酸或盐酸或硫酸或磷酸；酸2为盐 酸或硫酸。所述化合物II的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙 炔酸酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍
生物和有机溶剂，将体系冷却到0-20°C，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0'C搅拌2
小时反应完毕，即得化合物n的溶液。
化合物II的制备方程式
所述的D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物为多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6垸 基的羰基化合物或C3-C6环垸基的羰基化合物或单取代或者多取代的芳香基的 羰基化合物。所述的丙炔酸酯为甲酯或C2-C4烷基酯或C3-C6环垸基酯或苯基 酯或甲苯基酯或单取代的苯基或多取代苯基酯或单取代或多取代的芳香基酯。
上述RfR2， R,及R2均可以为相同的H或Cft或C2-C4烷基或C3-C6环烷基 或苯基或甲苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基； R2,K，也可以R2^Ri, Ri及R2为不同可以是其中的C2-C4烷基或C3-C6环烷基 或苯基或甲苯基或单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
上述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环或二氯 甲烷或l, 2-二氯乙烷或l， 4-二氯丁烷或二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)。
实施例(以R^2二H为例):
a) 化合物3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的制备三口烧瓶中加入L-氨基丙
醇、多聚甲醛和溶剂，升温回流分水，3小时后反应完全，将体系冷却到or:，
缓慢加入丙炔酸甲酯，加完后O"C搅拌2小时反应完毕。即得3-(4-甲基唑烷基) 丙烯酸甲酯的溶液。
b) 氧氟沙星I的制备在室温搅拌下，将碱、四氟苯甲酰氯加入3-(4-甲基 哇烷基)丙烯酸甲酯的溶液中，升温到50-90'C，搅拌2-5小时，得2-(2，3，4,5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑垸基)丙烯酸甲酯溶液。在搅拌下，将酸1加入 2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(4-甲基唑烷基)丙烯酸甲酯的溶液中，在20-50'C下搅拌10-60分钟。将适量的水加入反应液中，萃取分层，有机层干燥 后，得化合物2-(2,3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸甲酯溶 液。室温下，往2-(2,3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(l-羟甲基乙氨基)丙烯酸甲酯的 溶液中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗， 得9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7_氧-7H-吡啶并[l, 2， 3-de]-[1， 4]-苯并噁嗪 -6-羧酸甲酯的白色固体，其收率为85-90%, HPLC含量〉98. 5%。将水加入9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l, 2， 3-de]-[l， 4]-苯并噁嗪-6_羧酸 甲酯的反应器中，在室温下搅拌，将碱3加入反应液中，加热至50-10(TC,搅 拌3-IO小时，待原料反应完后，往溶液中加入酸2，调^=2 5，过滤、烘干得 白色固体9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l， 2, 3-de]-[1， 4]-苯 并噁嗪-6-羧酸，其收率为95-98%， HPLC含量〉99y。。 9， 10-二氟-2， 3-二氢-3-甲 基-7-氧-7H-吡啶并[l， 2， 3-de]-[1， 4]-苯并噁嗪-6-羧酸加入溶剂中，在室温下 搅拌，加入甲基哌嗪、碱4，然后加热到70-IO(TC，搅拌至原料反应完后，热 过滤，将滤液减压蒸除溶剂，往残留中加入95%乙醇或异丙醇重结晶，过滤、烘 干得浅黄色固体，即为氧氟沙星，其收率为90%， HPLC含量>99%，单一杂质<0. 2%。
权利要求
1、氧氟沙星的制备方法，是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸(化合物VI)，再和碱4在有机溶剂中反应得到氧氟沙星，其特征在于9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法如下a)在室温搅拌下，将碱1，四氟苯甲酰氯加入到化合物II的溶液中，升温到50-90℃，搅拌2-5小时，得到化合物III的溶液；在搅拌下将酸1加入化合物III的溶液中，在20-50℃下搅拌10-60分钟得到化合物IV的溶液；将适量的水加入到化合物IV的溶液中使其分层，萃取，干燥后得到化合物IV的有机层；在室温下往化合物IV的有机层中加入碱2，加热回流，5-10小时后，降温、过滤，滤饼用水和乙醇漂洗、烘干后得到白色固体的化合物V；b)将水和化合物V加入到反应器中，室温下搅拌，将碱3加入化合物V的溶液中，加热至50-100℃，搅拌3-10小时，待原料反应完后，再往溶液中加入酸2，调PH到2-5，过滤后烘干，得到白色固体化合物VI；上述所指的化合物I为氧氟沙星；化合物II为3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯；化合物III为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯，化合物IV为2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-(1-羟甲基乙氨基)丙烯酸酯，化合物V为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯；化合物VI为9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。氧氟沙星的制备方程式
2、根据权利要求书1所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述化合物n的溶液的制备方法是以D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物与丙炔酸酯为原料合成制得的，其方法为反应器中加入D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物和有机溶剂， 将体系冷却到0-20°C，缓慢加入丙炔酸酯，加完后0'C搅拌2小时反应完毕， 即得化合物II的溶液。化合物II的制备方程式
3、 根据权利要求书1或2所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于反应 过程中所述的有机溶剂为乙腈或氯苯或硝基苯或甲苯或二甲苯或二氧六环或二 氯甲烷或l， 2-二氯乙烷或l， 4-二氯丁烷或二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)。
4、 根据权利要求书2所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于所述的D/L-氨基丙醇的羰基类衍生物为多聚甲醛或乙醛或丙酮或C4-C6垸基的羰基化合物 或C3-C6环烷基的羰基化合物或单取代或者多取代的芳香基的羰基化合物。
5、 根据权利要求书1所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于反应过程 中所使用的碱1为三乙胺或碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠； 碱2为碳酸钾或氢氧化钾或氟化钾或碳酸氢钠或碳酸钠；碱3为氢氧化钠或氢 氧化钾；碱4为碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或氢氧化钾或氢氧化钠；酸1为醋酸 或甲酸或C3-C6烷基酸或苯甲酸或苯乙酸或取代芳香酸或甲磺酸或苯甲磺酸或 盐酸或硫酸或磷酸；酸2为盐酸或硫酸。
6、 根据权利要求书1或2所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于R产R2， &及R2均可以为相同的H或CH3或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基或 单取代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
7、 根据权利要求书1或2所述的氧氟沙星的制备方法，其特征在于R2# Ri， Ri及&可以为H或Cft或C2-C4烷基或C3-C6环烷基或苯基或甲苯基或单取 代的苯基或多取代苯基或单取代或多取代的芳香基。
8、 根据权利要求书2所述的氧氟沙星的制备方法，所述的丙炔酸酯为甲 酯或C2-C4烷基酯或C3-C6环垸基酯或苯基酯或甲苯基酯或单取代的苯基或多 取代苯基酯或单取代或多取代的芳香基酯。
全文摘要
本方法公开了一种氧氟沙星的制备方法，旨在提供一种生产周期短、污染小、原料利用率高，收率及纯度高，操作简便的制备氧氟沙星的方法。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸，再和碱在有机溶剂中反应得到氧氟沙星。本发明的优点是用四氟苯甲酰氯和3-(2-R<sub>1</sub>-2-R<sub>2</sub>-4-甲基唑烷基)丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，收率高达85-90％。在制备中，加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本且有好的回收率。
文档编号C07D498/06GK101648960SQ200910102238
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者华长华, 文春林, 喆 王 申请人:浙江嘉善诚达药化有限公司