本申请要求于2016年5月4日提交的美国临时申请号62/331,827；2016年5月19日提交的62/338,869；2016年11月7日提交的62/418,774；2016年11月8日提交的62/419,237；2016年12月14日提交的62/434,404；2017年3月2日提交的62/466,358；和2017年5月1日提交的62/492,758的权益。上述申请的全部教示内容通过引用结合在此。
背景技术：
：目前许多药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(adme)性质较差，使其不能广泛使用或限制在某些适应症中使用。不良的adme性质也是药物候选物在临床试验中失败的主要原因。虽然在某些情况下可以采用配制品技术和前药策略来改进某些adme性质，但这些方法往往不能解决许多药物和药物候选物存在的潜在adme问题。一个这类问题是快速代谢，其导致许多药物被快速地从体内清除，而这些药物本来在治疗疾病方面是非常有效的。快速药物清除的一种可能的解决方案是频繁或高剂量地使用以达到足够高的血浆药物水平。然而，这也引入许多潜在的治疗问题，例如病人对剂量方案的依从性差，随着剂量的增加，副作用会变得更加严重，以及治疗费用的增加。快速代谢的药物也可能使病人暴露于不期望的有毒或活性代谢物。影响许多药物的另一个adme限制是有毒或生物活性代谢物的形成。因此，一些接受药物治疗的患者可能会经历毒性，或者这种药物的安全剂量可能会受到限制，以致患者接受次优量的活性药物。在某些情况下，修改给药间隔或配制品方法有助于减少临床不良反应，但这种不期望的代谢物的形成往往是化合物代谢固有的。在一些特定的情况下，代谢抑制剂将与清除过快的药物共同给予。用于治疗hiv感染的蛋白酶抑制剂类药物就是如此。fda建议将这些药物与利托那韦共同给药，利托那韦是细胞色素p450酶3a4(cyp3a4)的抑制剂，所述酶通常负责它们的代谢(参见kempf,d.j.等，antimicrobialagentsandchemotherapy[抗菌药物和化疗]，1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦会引起不良反应，并增加hiv患者的药物负担，因为他们必须服用不同药物的组合。类似地，为了减少假性球麻痹(pseudobulbaraffect)治疗中右美沙芬的快速cyp2d6代谢，在右美沙芬中添加cyp2d6抑制剂奎尼丁。然而，奎尼丁有不良副作用，大大限制了其在潜在的组合疗法中的用途(参见wang,l等，clinicalpharmacologyandtherapeutics[临床药理学和治疗学]，1994,56(6pt1):659-67；以及在www.accessdata.fda.gov上奎尼丁fda标注)。一般来说，与细胞色素p450抑制剂(cyp)的组合药物并不是一个减少药物清除的令人满意的策略。对cyp酶活性的抑制可以影响同一酶代谢对其他药物的代谢和清除。cyp抑制可导致其他药物在体内累积至毒性水平。改进药物代谢性质的一个潜在的有吸引力的策略是氘修饰。在这种方法中，通过用氘原子取代一个或多个氢原子来尝试减缓cyp-介导的药物代谢，或尝试减少不期望的代谢物的形成。氘是氢的一种安全、稳定、非放射性的同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在特定情况下，通过氘增加的键强度剂积极地影响药物的adme性质，从而有可能改进药物的疗效、安全性和/或耐受性。与此同时，由于氘的大小和形状与氢的基本相同，因此与只含氢的原始化学实体相比，用氘取代氢被预期为不会影响药物的生化效力和选择性。在过去的35年里，针对非常少的百分比的经批准的药物报道了氘取代对代谢率的影响(参见blake,mi等，jpharmsci[药物科学杂志],1975,64:367-91；foster,ab,advdrugres[药物研究前沿],1985,14:1-40(“foster”)；kushner,dj等，canjphysiolpharmacol[加拿大生理学药学期刊],1999,79-88；fisher,mb等，curropindrugdiscovdevel[药物发现与发展的最新观点],2006,9:101-09(“fisher”))。结果是多变且不可预测的。对于一些化合物，氘化引起体内代谢清除减少。对于其他人来说，代谢没有变化。还有一些人表现出代谢清除增加。氘效应的变化性也导致专家质疑或驳回氘修饰作为一种可行的药物设计策略来抑制不良代谢(参见foster在第35页和fisher在第101页所述)。氘修饰对药物代谢性质的影响是不可预测的，即使氘原子在已知的代谢部位结合。只有实际制备和测试一种氘化药物，才能确定代谢速率是否和如何与非氘化药物不同。参见，例如，fukuto等，(j.med.chem.[医药化学杂志],1991,34,2871-76)。许多药物有多种可能的代谢部位。需要氘取代的一个或多个部位以及观察到其对代谢的影响所需的氘化程度(如果有的话)对于每一种药物将会不同。鲁索替尼(ruxolitinib)磷酸盐是一种杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，也称为3(r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]磷酸丙腈和(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基磷酸丙腈，抑制janus相关激酶(jak)jak1和jak2。这些激酶介导了许多细胞因子和生长因子的信号传导，所述因子对造血和免疫功能至关重要。jak信号传导包括向细胞因子受体募集stat(信号传导及转录激活因子)、激活并随后向细胞核定位stat，从而调节基因表达。目前，鲁索替尼(ruxolitinib)磷酸盐被批准用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。鲁索替尼(ruxolitinib)磷酸盐目前也在临床试验中用于治疗另外的病症。尽管鲁索替尼(ruxolitinib)具有有益的活性，但仍持续需要新的化合物来治疗上述疾病和病症。技术实现要素：目前已经发现鲁索替尼(ruxolitinib)的氘化类似物(包括化合物(i)，也称为(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(环戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈，或d8-鲁索替尼(ruxolitinib))用于治疗脱毛障碍，包括斑秃。化合物(i)由以下结构式表示：在某些实施例中，化合物(i)作为药学上可接受的盐(例如磷酸盐)给予。化合物(i)的给药剂量可为每天4mg至50mg的范围(或基于盐例如化合物(i)的磷酸盐的等量重量)，以单一日剂量给予或以分开的剂量给予(例如，每天两次)。基于这些发现，本文披露了使用化合物(i)或其药学上可接受的盐治疗哺乳动物受试者脱毛障碍的新颖疗法。本发明的一个方面是一种治疗脱毛障碍的方法，该障碍可以通过调节janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)活性的化合物来治疗。该方法包括向受试者(例如哺乳动物受试者)给予有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，每天一次或两次，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天至约50mg/天、例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、或约50mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为4mg、8mg、12mg或16mg，每天两次。在某些实施例中，该脱毛障碍是斑秃。在某些实施例中，该受试者是人类。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)以上述任何一种剂量口服给药。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐以上述任何一种剂量以片剂的药物配制品口服给药。在一个可替代的方面中，本发明提供了一种治疗脱毛障碍的方法，所述方法包括局部给予受试者(例如哺乳动物受试者)有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)。在某些实施例中，该化合物以配制为局部给药的药物组合物给药，如乳膏、软膏、洗剂、泡沫等。在另一个方面中，本发明提供了一种在受试者中诱导毛发生长的方法。该方法包括向哺乳动物受试者给予有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，每天一次或两次，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天至约50mg/天、例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、或约50mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天。在某些实施例中，该受试者正遭受脱毛障碍；在另外的实施例中，该脱毛障碍是斑秃。在某些实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是6岁或以上的人类。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)以上述任何一种剂量口服给药。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐以上述任何一种剂量以片剂的药物配制品口服给药。本发明的另一个方面是一种治疗自身免疫性皮肤障碍的方法，该障碍可以通过调节janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)活性的化合物来治疗。该方法包括向受试者(例如哺乳动物受试者)给予有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，每天一次或两次，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天至约50mg/天、例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、或约50mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为4mg、8mg、12mg或16mg，每天两次。在某些实施例中，该自身免疫性皮肤障碍是斑秃、白癜风、特应性皮炎(湿疹)、或银屑病。在某些实施例中，该受试者是人类。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)以上述任何一种剂量口服给药。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐以上述任何一种剂量以片剂的药物配制品口服给药。本发明的另一个方面是化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，用于治疗脱毛障碍，所述障碍可以通过调节janus激酶1(jak1)和/或janus激酶2(jak2)活性的化合物治疗。该化合物可以以本发明披露的剂量方案中给药。在某些实施例中，该脱毛障碍是斑秃。本发明的仍另一个方面是化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)在制造用于治疗脱毛障碍的方法的药物中的用途，所述障碍可以通过调节janus相关激酶1(jak1)和/或janus相关激酶2(jak2)活性的化合物治疗。该化合物可以以本发明披露的剂量方案中给药。在某些实施例中，该脱毛障碍是斑秃。本发明的另一个方面是药物组合物，其包含化合物(i)(以约4mg至约50mg的范围(例如，约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、或约50mg))或等量的其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，连同药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg、8mg、16mg、24mg、32mg或48mg。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为4mg、8mg、12mg或16mg。在某些实施例中，该药用组合物是片剂。附图说明图1显示了从健康志愿者中单次递增剂量(sad)试验获得的设计和结果。图1a描述了sad研究设计；图1b为显示ctp-543(化合物(i))在给药后0-48小时血浆浓度的图；图1c为显示sad研究中ctp-543(化合物(i))的平均pk参数的表。图2显示了从健康志愿者中多次递增剂量(mad)试验获得的设计和结果。图22a描述了mad研究设计；图2b为显示ctp-543(化合物(i))mad研究的第1天和第7天0-24小时血浆浓度的图；图2c为显示mad研究中ctp-543(化合物(i))的平均pk参数的表。发明详细描述定义术语“治疗”意指减少、抑制、减弱、减小、阻滞、或稳定疾病(例如，本文所述的疾病或障碍)的发展或进程，减轻疾病的严重程度或改进与疾病有关的症状。例如，脱毛障碍的治疗包括毛发再生、防止进一步脱毛、或减小脱毛的速度。“脱毛障碍”意指导致身体一个或多个部位脱毛的任何病症或障碍。脱毛障碍包括，但不限于，雄激素性秃发、斑秃、静止期脱发、斑秃、全秃和普秃。如本文所使用的，术语“哺乳动物”包括人类以及非人类哺乳动物，例如猫、狗、绵羊、牛、猪、山羊、非人类灵长类(包括猴子和猿)等。将认识到的是，发生在合成的化合物中天然同位素丰度的一些变化取决于合成中所用化学材料的来源。因此，鲁索替尼(ruxolitinib)的制备将内在地包含少量氘化同位素体。尽管存在这种变化，但与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度是很小的，无关紧要的。参见，例如wada,e等，seikagaku,1994,66:15；gannes,lz等，compbiochemphysiolmolintegrphysiol[比较生物化学和生理学分子和综合生理学],1998,119:725。在化合物(i)中，任何没有明确指定为特定同位素的原子都意在代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置被特别指定为“h”或“氢”时，该位置被理解为具有在其天然丰度的同位素组成的氢。此外，除非另有说明，当一个位置被特别指定为“d”或“氘”时，该位置被理解为具有至少是氘的天然丰度(即0.015％)的3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘的掺入)。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”意指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比值。在其他实施例中，本发明的化合物具有针对每个指定的氘原子的至少3500(在每个指定的氘原子处掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)、或者至少6633.3(掺入99.5％氘)的同位素富集因子。术语“同位素体”意指化学结构仅在同位素组成上与化合物(i)不同的物质。当提及本发明的化合物时，术语“化合物”意指具有相同化学结构、只是分子的组成原子之间可能存在同位素变化的分子的集合。因此，本领域技术人员应该清楚，由含有指定氘原子的特定化学结构所代表的化合物，也将包含少量的同位素体，这些同位素体在该结构中一个或多个指定的氘位置上有氢原子。本发明化合物中此类同位素体的相对含量取决于许多因素，包括用于制备该化合物的氘试剂的同位素纯度，以及用于制备该化合物的各种合成步骤中氘的掺入效率。本发明还提供了具有化学式(i)的盐。本发明的化合物的盐是在酸和化合物的碱性基团(例如氨基官能团)之间，或碱和化合物的酸性基团(例如羧基官能团)之间形成的。根据另一个实施例，该化合物为药学上可接受的酸加成盐，例如磷酸盐。如本文所使用的，术语“药学上可接受”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和其他哺乳动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指任何无毒的盐，当将其给予接受者之后，能够直接或间接提供本发明的化合物。“药学上可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，当将其给予接受者之后从盐中释放时其是无毒的。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相关无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸(例如氢氯酸和氢溴酸)形成的那些，并且尤其是与有机酸(例如马来酸)形成的那些。如本文所使用的，术语“稳定的化合物”是指化合物具有足以允许其制造的稳定性，并且维持该化合物的完整性足够长时间以用于本文详述的目的(例如，配入治疗产品、立即用于治疗化合物、可分离或可储存的中间体化合物的生产、治疗对治疗剂有反应的疾病或病症)。“d”和“d”都指代氘。“立体异构体”意指对映异构体和非对映异构体。“tert”和“t-”都指代叔。“us”意指美国。“被氘取代”意指一个或多个氢原子被相应数量的氘原子替代。在一个方面中，本发明提供了治疗脱毛障碍的方法，所述障碍可以通过调节(例如抑制)jak(jak1、jak2和/或jak3)活性的化合物治疗。该方法包括向哺乳动物受试者给予有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，每天一次或两次，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天至约50mg/天(例如4mg/天至50mg/天)、例如约5mg/天(例如5mg/天)、约10mg/天(例如10mg/天)、约20mg/天(例如20mg/天)、约30mg/天(例如30mg/天)、约40mg/天(例如40mg/天)、或约50mg/天(例如50mg/天)。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)的量为约4mg天(例如4mg/天)、约8mg/天(例如8mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)、约32mg/天(例如32mg/天)或约48mg/天(例如48mg/天)。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg天(例如8mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)、约24mg/天(例如24mg/天)或约32mg/天(例如32mg/天)。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg/天(例如8mg/天)、约12mg/天(例如12mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)或约24mg/天(例如24mg/天)。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为10.6mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按5.3mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为21.1mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按10.5mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为31.6mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按15.8mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为42.2mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按21.1mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg(例如4mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约5.3mg(例如5.3mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg(例如8mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约10.5mg(例如10.5mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约12mg(例如12mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约15.8mg(例如15.8mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于治疗脱毛障碍的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约16mg(例如16mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约21.1mg(例如21.1mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，该脱毛障碍是斑秃。在某些实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是6岁或以上的人类。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)以本文所述任何一种剂量口服给药。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐以本文所述任何一种剂量以片剂的药物配制品口服给药。在另一个方面中，本发明提供了一种在受试者中诱导毛发生长的方法。该方法包括向哺乳动物受试者给予有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)，每天一次或两次，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg/天至约50mg/天(例如4mg/天至50mg/天)、例如约5mg/天(例如5mg/天)、约10mg/天(例如10mg/天)、约20mg/天(例如20mg/天)、约30mg/天(例如30mg/天)、约40mg/天(例如40mg/天)、或约50mg/天(例如50mg/天)。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg天(例如4mg/天)、约8mg天(例如8mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)、约32mg/天(例如32mg/天)或约48mg/天(例如48mg/天)。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg天(例如8mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)、约24mg/天(例如24mg/天)或约32mg/天(例如32mg/天)。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg天(例如8mg/天)、约12mg/天(例如12mg/天)、约16mg/天(例如16mg/天)或约24mg/天(例如24mg/天)。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为10.6mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按5.3mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为21.1mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按10.5mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为31.6mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按15.8mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为42.2mg/天的化合物(i)的磷酸盐，例如，按21.1mg剂量，每天两次给药。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg(例如4mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约5.3mg(例如5.3mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约8mg(例如8mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约10.5mg(例如10.5mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约12mg(例如12mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约15.8mg(例如15.8mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，用于诱导毛发生长的该方法中给予化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约16mg(例如16mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约21.1mg(例如21.1mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，该受试者正遭受脱发障碍；在另外的实施例中，该脱毛障碍是斑秃。在某些实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是6岁或以上的人类。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)以上述任何一种剂量口服给药。优选地，化合物(i)或其药学上可接受的盐以上述任何一种剂量以片剂的药物配制品口服给药。脱毛障碍包括，但不限于，雄激素性秃发、斑秃、静止期脱毛、全秃和普秃。斑秃是可导致头皮和身体的毛发部分或全部脱去的自身免疫性疾病，其在任何既定的时间影响高达650,000美国人。头皮是最常见的影响区域，但任何生发部位都可能单独或与头皮一起受到影响。该疾病的发作可能贯穿一生，男性和女性均可受到影响。斑秃可以与严重的心理后果相关，包括焦虑症及抑郁症。目前还没有经美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗斑秃的药物。在一个特定的实施例中，该病症在有需要的受试者(例如哺乳动物(例如人类)患者)中为斑秃。在某些实施例中，该斑秃为中度至重度斑秃(例如，脱毛超过头皮的30％、脱毛超过头皮的40％、或脱毛超过头皮的50％)。在任何方面的一个实施例中，该化合物每天口服给药一次。在任何方面的其他实施例中，该化合物每天口服给药两次。有效剂量也可以变化，如本领域技术人员公认，这取决于所治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、患者的性别、年龄及一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗性治疗(例如使用其他药物)协同使用的可能性，以及主治医师的判断。化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)的给药，只要是治疗脱毛障碍必要的，可以持续例如，一周、两周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、五年、十年、或更长时间。治疗例如斑秃等脱毛障碍的效果可以用多种方法来测量，其中一些方法在本领域中是已知的。例如，“脱毛严重程度工具(severityofalopeciatool)”，也被称为salt，是一个经过验证的评估量表——由国家全国斑秃基金会工作委员会(nationalalopeciaareatafoundationworkingcommittee)开发——以评估脱毛的程度。参见，例如如olsenea、hordinskymk、pricevh等，alopeciaareatainvestigationalassessmentguidelines-partii.[斑秃调查评估指南-第二部分]jamacaddermatol[美国皮肤病学会杂志]2004:51:440-447(通过引用并入本文)。患者的salt评分是通过测量头皮的4个区域中每个区域的脱毛百分比并将其相加以得到综合评分来计算的。毛发的再生通过salt评分的下降反映。例如，头皮上没有毛发的salt评分为100，而毛发完全再生的salt评分为0。在某些实施例中，本文所述的治疗方法可在治疗后提供至少10分的salt评分改进(例如，从治疗前的salt评分100到治疗后的salt评分90)。在另外的实施例中，本文所述的治疗方法可提供至少20分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分或100分的salt评分改进。在某些实施例中，本文所述的治疗方法可以提供治疗后患者的salt评分的从基线的至少20％的改进，或患者的salt评分的从基线的至少30％的改进，或患者的salt评分的从基线的至少40％的改进，或患者的salt评分的从基线的至少50％的改进，或患者的salt评分的从基线的至少60％的改进，或患者的salt评分的从基线的至少70％的改进。在某些实施例中，该治疗持续的一段时间为至少四周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周、或至少52周。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐与第二治疗剂组合给药。优选地，第二治疗剂是用于治疗脱毛障碍或自身免疫性病症的试剂，例如jak1、jak2或jak3的抑制剂和/或stat1。此类抑制剂包括鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、费戈替尼(filgotinib)等。其他口服给药的第二治疗剂包括用于治疗斑秃的药物试剂包括，例如，口服皮质类固醇。对于包括第二治疗剂的药用组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单独治疗方案中正常利用的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为正常单独治疗剂量的约70％至100％。这些第二治疗剂的正常单独治疗剂量是本领域熟知的。参见，例如，wells等编辑，pharmacotherapyhandbook[药物治疗手册]，第2版，appletonandlange公司，斯坦福德，康涅狄格州(2000)；pdrpharmacopoeia[pdr药典],tarasconpocketpharmacopoeia[塔拉斯孔袖珍药典]2000，精装本，塔拉斯孔出版公司(tarasconpublishing)，罗马林达，加利福尼亚州(2000)；鲁索替尼(ruxolitinib)和托法替尼(tofacitinib)的fda批准标签信息；以及巴瑞替尼(baricitinib)和费戈替尼(filgotinib)的临床试验信息，将每个文献通过引用以其整体结合在此。期待以上引用的一些第二治疗剂将与本发明的化合物起协同作用。当发生这种情况时，将允许第二治疗剂和/或化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效剂量从单一疗法中所需要量降低。这具有以下优点：最小化第二治疗剂或化合物(i)或其药学上可接受的盐的毒副作用、功效的协同改善、给药或使用的改进的便利性、和/或化合物制备或配制的降低的总成本。在另一个实施例中，任何以上治疗方法包括向有需要的受试者共同给予一种或多种第二治疗剂的另外步骤。可以从已知对脱毛障碍(例如斑秃)的治疗有用的任何第二治疗剂中做出第二治疗剂的选择。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定的疾病或病症。可用于本发明方法的第二治疗剂的实例是上述在组合的组合物中使用的那些，所述组合物包含化合物(i)或其药学上可接受的盐，以及第二治疗剂。另外的治疗剂包括用于治疗斑秃的药物，包括例如局部米诺地尔、注射皮质类固醇、和蒽啉乳膏或软膏。如本文所使用的，术语“共同给药”意指第二治疗剂可以与化合物(i)或其药学上可接受的盐一起给药，作为单一剂型的部分(例如本发明的组合物，其包含本发明的化合物和如前所述的第二治疗剂)或作为分开的多剂型。可替代地，另外的试剂可以在化合物(i)或其药学上可接受的盐给药之前、连续地与其一起、或之后给药。在此类组合疗法治疗中，化合物(i)或其药学上可接受的盐和一种或多种第二治疗剂这二者都通过常规方法给药。将包括化合物(i)或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的本发明的组合物给予受试者，不排除在治疗过程中的另一时间将同样的治疗剂、任何其它第二治疗剂或化合物(i)或其药学上可接受的盐分开给予所述受试者。这些第二治疗剂的有效量是本领域那些技术人员熟知的，并且剂量指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请、连同wells等编辑，pharmacotherapyhandbook[药物治疗手册]，第2版，appletonandlange公司，斯坦福德，康涅狄格州(2000)；pdrpharmacopoeia[pdr药典]，tarasconpocketpharmacopoeia[塔拉斯孔袖珍药典]2000，精装本，塔拉斯孔出版公司(tarasconpublishing)，罗马林达，加利福尼亚州(2000)及其它医学文本中找到。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围很好地在技术人员的眼界范围内。在本发明的一个实施例中，其中将第二治疗剂给药至受试者时，化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效量小于它会在没有给予第二治疗剂时的有效量。在另一个实施例中，第二治疗剂的有效量小于其中会在没有给予化合物(i)或其药学上可接受的盐时的有效量。以此方式，与每种试剂高剂量有关的不希望的副作用可以最小化。其它的潜在优势(包括，但不局限于改善的剂量方案和/或降低的药物成本)对本领域那些技术人员来说将是显而易见的。在仍另一个方面，本发明提供化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)单独或与一种或多种上述第二治疗剂一起在制造作为单一组合物亦或作为分开的剂型的药物中的用途，用于治疗或预防受试者的上述疾病、障碍或症状。本发明的另一方面是化合物(i)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防患有在此描绘的疾病、障碍或其症状的受试者。本发明的另一个方面是包含化合物(i)的药物组合物(以约4mg至约50mg的范围(例如，约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、或约50mg))，或等量的其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg、8mg、16mg、24mg、32mg或48mg。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为4mg、8mg、12mg或16mg。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为5.3mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为10.5mg或10.6mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为15.8mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为21.1mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，该药用组合物是片剂。本发明的另一个方面是单位剂型，其包含化合物(i)(以约4mg至约50mg的范围(例如，约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、或约50mg))，或等量的其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为约4mg、8mg、16mg、24mg、32mg或48mg。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为4mg、8mg、12mg或16mg。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为5.3mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为10.5mg或10.6mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为15.8mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的量为21.1mg的化合物(i)的磷酸盐。在某些实施例中，该单位剂型是片剂。在一个实施例中，任何未被指定为氘的原子在化合物(i)或其药学上可接受的盐中以其天然同位素丰度存在。化合物(i)或其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)的合成，可通过美国专利号9,249,149所述的方法很容易实现，这些方法的教学内容通过参考和适当的修改并入本文。例如，美国专利号9,249,149描述了使用d9-中间体15来生产d9-鲁索替尼(ruxolitinib)产品；在美国专利号9,249,149所述的方法中使用中间体a提供化合物(i)。另外，中间体b可代替美国专利号9,249,149的中间体14制备化合物(i)；氨基保护基团的去除可以通过基本的裂解(例如用氢氧化钠)来完成。可使用磷酸将化合物(i)(游离碱)转化为其磷酸盐。另外的制备鲁索替尼(ruxolitinib)的方法(即非氘化化合物(i))披露于美国专利号为9,000,161，并可使用其与适合的氘化试剂一起用于制备化合物(i)。这种方法可以使用相应的氘化试剂和任选地其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文描述的化合物，或者调用在将同位素原子引入化学结构方面本领域已知的标准合成方案。本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)；以及药学上可接受的载体。这种或这些载体必须在以下意义上是“可接受的”：与配制品的其他成分相容且在药学上可接受的载体的情况下药物中使用的量对于其接受者无害。在某些实施例中，该药物组合物以单位剂型提供。本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及4至50mg由以下结构式表示的化合物：化合物(i)或其药学上可接受的盐(即，等量的药学上可接受的盐，例如磷酸盐)。可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和运载体包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。如果需要的话，本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度可通过本领域已知的方法提高。一种方法包括在配制品中使用脂质赋形剂。参见“口服基于脂质的配制品：提高低水溶性药物的生物利用度(药物和药物科学)(orallipid-basedformulations:enhancingthebioavailabilityofpoorlywater-solubledrugs(drugsandthepharmaceuticalsciences))”，davidj.hauss编辑，informahealthcare[英富曼医疗卫生],2007；和“脂质赋形剂在改善口服和肠外药物递送中的作用：基本原理和生物学实例(roleoflipidexcipientsinmodifyingoralandparenteraldrugdelivery:basicprinciplesandbiologicalexamples)”，kishorm.wasan编辑，威利出版公司,2006。另一种已知的提高生物利用度的方法是使用任选地与泊洛沙姆(例如lutroltm和pluronictm(巴斯夫公司))或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物配制本发明的化合物的非晶体型。参见美国专利7,014,866；和美国专利出版物20060094744和20060079502。本发明的药物组合物包括适合用于口服给药的那些。其它配制品可以方便地呈现为单位剂型，例如片剂、缓释胶囊、颗粒，以及呈现为脂质体，并且可以通过药学领域熟知的任意方法制备。参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药剂学科学与实践]，利平科特·威廉斯&威尔金斯出版社(lippincottwilliams&wilkins)，md(第20版，2000)。这样的制备方法包括使要给药的分子与多种成分(例如构成一种或多种辅助成分的载体)关联的步骤。一般而言，组合物通过使活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或这两者均一且紧密地关联，并且然后在必要时使产品成形而制备。在某些实施例中，该化合物是口服给予的。适于口服给予的本发明的组合物能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、袋剂或片剂；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂；油包水液体乳剂；包裹于脂质体中；或作为大丸剂等。软凝胶胶囊对于包含这样的悬浮液可以是有用的，它可以有益于提高化合物吸收率。在一个具体的实施例中，该化合物是作为片剂口服给药的。用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果希望，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。在另一个实施例中，该组合物是呈片剂的形式。在某些实施例中，用于片剂的示例性配制品披露于美国专利号8,754,224，将其传授内容通过引用结合在此。在一个具体的实施例中，片剂配制品含有约4mg至约50mg的化合物(i)或等量的其药学上可接受的盐(例如磷酸盐)，及如下的活性成分：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚维酮。湿法制粒，随后压片提供包含化合物(i)或其药学上可接受的盐的片剂。例如，以制备200mg片剂，其包含等量的16mg的化合物(i)、10.6wt％的化合物(i)磷酸盐和64.44wt％艾avicelph-101微晶纤维素在高剪切制粒机中混合，以及8.5％w/w科利当30(kollidon30)水溶液(含有科利当30，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；在混合过程中添加5％wt％(根据总配制品重量)，以形成颗粒。将颗粒在烤箱中在60℃±10℃下盘式干燥并使用科卓科麦u5研磨器(quadrocomilu5)研磨。使用不锈钢药刀迫使在comil筛上保留的颗粒通过20号网筛。在turbula混合器中将得到的研磨颗粒与avicelph-200微晶纤维素(18.5wt％)、aerosil200胶态二氧化硅(0.5wt％)和hyqual硬脂酸镁(1wt％)混合，形成最终的混合物。用丽娃派科拉(rivapiccola)旋转压片机(具有0.451”×0.229”d-型修饰胶囊成形工具)将最终的混合物压缩成200mg片剂。每片含21.1mg化合物(i)(相当于16mg化合物(i)游离碱)。在一个具体的实施例中，该片剂包含约10.5mg或10.6mg的化合物(i)的磷酸盐(相当于8mg的化合物(i)游离碱)。在一个具体的实施例中，该片剂包含以下成分：4mg片剂*相当于4mg化合物(i)游离碱在另一个具体的实施例中，该片剂包含以下成分：8mg片剂*相当于8mg化合物(i)游离碱在可替代的具体实施例中，该片剂包含以下成分：8mg片剂*相当于8mg化合物(i)游离碱在仍另一个具体的实施例中，该片剂包含以下成分：16mg片剂*相当于16mg化合物(i)游离碱在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包括第二治疗剂。第二治疗剂可以从任何已知具有或证实与跟鲁索替尼(ruxolitinib)具有相同作用机制的化合物一起给药时具有有利性质的化合物或治疗剂中选择。优选地，第二治疗剂是用于治疗脱毛障碍或自身免疫性病症的试剂，包括jak1、jak2或jak3的抑制剂和/或stat1。此类抑制剂包括鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、费戈替尼(filgotinib)等。其他第二治疗剂包括口服皮质类固醇。在另一个实施例中，本发明提供分开的剂型的化合物(i)或其药学上可接受的盐和一种或多种上述第二治疗剂的任一种，其中化合物(i)或其药学上可接受的盐和第二治疗剂彼此相关联。如本文所使用的，术语“彼此相关联”意指将分开的剂型包装在一起或以其他方式相互附在一起，以便很容易看出分开的剂型旨在一起销售和给药(在彼此之间不到24小时，连续或同时给药)。在本发明的药物组合物中，化合物(i)或其药学上可接受的盐以有效量存在。如本文所使用的，术语“有效量”是指当以适合的给药方案给药时，足够治疗目标障碍的量。用于动物和人类的剂量的相互关系(基于毫克每平方米体表)描述在freireich等，cancerchemotherrep[癌症化学治疗报告]1966,50:219中。体表面积可以近似地由受试者的身高和体重确定。参见，例如scientifictables[科学表]，geigypharmaceuticals公司，ardley，纽约,1970,537。在一个实施例中，化合物(i)(作为游离碱或作为等量的其药学上可接受的盐，例如磷酸盐)的有效量的范围可以从约4mg至50mg/天(例如4mg至50mg/天)，例如约5mg/天(例如5mg/天)、约10mg/天(例如10mg/天)、约20mg/天(例如20mg/天)、约30mg/天(例如30mg/天)、约40mg/天(例如40mg/天)、或约50mg/天(例如50mg/天)。在某些实施例中，该量为约4mg/天(例如4mg/天)、约8mg天(例如8mg/天)、约16mg天(例如16mg/天)、约24mg/天(例如24mg/天)、约32mg/天(例如32mg/天)或约48mg/天(例如48mg/天)。在一个实施例中，剂量为约4mg/天(例如4mg/天)、约8mg天(例如8mg/天)、约16mg天(例如16mg/天)、约24mg/天(例如24mg/天)、约32mg/天(例如32mg/天)或约48mg/天(例如48mg/天)，每天给药一次。在一个具体的实例中，作为化合物(i)(作为游离碱或作为等量的其药学上可接受的盐，例如磷酸盐)的两个8mg片剂一起给药(即，作为单次剂量)给予16mg/天的剂量。在另一个具体的实例中，作为化合物(i)(作为游离碱或作为等量的其药学上可接受的盐，例如磷酸盐)的一个16mg片剂给药而给予16mg/天的剂量。在另一个实施例中，以分开的剂量给予4mg/天、8mg/天、16mg/天、24mg/天、32mg/天或48mg/天的剂量，一天两次(例如48mg/天的剂量作为每天两次24mg给予)。在另一个实施例中，以分开的剂量给予8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天的剂量，一天两次(例如32mg/天的剂量作为每天两次16mg的化合物(i)(作为游离碱或作为等量的其药学上可接受的盐，例如磷酸盐)(即，作为分开剂量)给予。在一个具体的实施例中，作为8mg化合物(i)(作为游离碱或作为等量的其药学上可接受的盐，例如磷酸盐)每天两次给药(即，作为分开剂量)而给予16mg/天的剂量。应当理解的是，提及的化合物(i)或其药学上可接受的盐的量包括化合物(i)的药学上可接受的盐(例如磷酸盐)的量，其相当于说明的作为游离碱的化合物(i)的量(例如，10.5mg的化合物(i)磷酸盐相当于8mg化合物(i)游离碱)。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效量为约4mg(例如4mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予有效量的化合物(i)：约5.3mg(例如5.3mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效量为约8mg(例如8mg)每天两次。在一个具体实施例中，如下给予化合物(i)：约10.5mg(例如10.5mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效量为约12mg(例如12mg)每天两次。在一个具体实施例中，化合物(i)的有效量是约15.8mg(例如15.8mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次给药。在某些实施例中，化合物(i)或其药学上可接受的盐的有效量为约16mg(例如16mg)每天两次。在一个具体实施例中，化合物(i)的有效量是约21.1mg(例如21.1mg)的化合物(i)的磷酸盐每天两次给药。实例实例1.使用cyp3a4supersomes确定d-鲁索替尼(ruxolitinib)的代谢稳定性材料与方法：材料：cyp3a4supersomestm获得自康宁公司gentest。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原形式(nadph)、氯化镁(mgcl2)、和二甲亚砜(dmso)购自西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)。氘化的试验化合物由concert制药公司提供。代谢稳定性的确定：在dmso中制备10mm的测试化合物储备溶液。将7.5mm的储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.75μm。将cyp3a4supersomes稀释于0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含3mmmgcl2)中。向96孔深孔聚丙烯板的孔中添加稀释的supersomes，一式三份。将12.75μm测试化合物的10μl等分试样添加到supersomes中并将混合物预热10分钟。反应由添加预热的nadph溶液开始。最终的反应体积为0.5ml，且于0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，以及3mmmgcl2)中包含50pmol/mlcyp3a4supersomes、0.25μm测试化合物、和2mmnadph。将反应混合物在37℃孵育并将50μl等分试样在0、5、10、20和30分钟除去并添加到浅孔96-孔板(其包含含有内标物的50μl的冰冷的acn)以停止反应。将板储存在4℃20分钟，之后将100μl水添加至板的孔中，然后离心以球粒化沉淀的蛋白。将上清液转移到另一个96孔板上，并使用应用生物系统质谱仪，通过lc-ms/ms分析剩余亲本的量。数据分析：由剩余亲本％的线性回归(ln)相比于孵育时间的关系的斜率计算测试化合物的体外t1/2s。体外t1/2＝0.693/kk＝-[剩余亲本％的线性回归(ln)相比于孵育时间的斜率]使用microsoftexcel软件进行数据分析。发现化合物(i)的t1/2比非氘化鲁索替尼(ruxolitinib)的t1/2长约80％。这些结果表明，在cyp3a4supersome测定中，化合物(i)的代谢稳定性实质上更优于鲁索替尼(ruxolitinib)的代谢稳定性。实例2.使用人类肝微粒体确定d-鲁索替尼(ruxolitinib)的代谢稳定性材料：人类肝微粒体(20mg/ml)获得自xenotech,llc(那雷萨市，堪萨斯州)。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原形式(nadph)、氯化镁(mgcl2)、和二甲亚砜(dmso)购自西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)。氘化的试验化合物由concert制药公司提供。代谢稳定性的确定：在dmso中制备7.5mm的测试化合物储备溶液。将7.5mm的储备溶液在乙腈(acn)中稀释至12.5μm。将人类肝微粒体稀释于0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，含3mmmgcl2)中。向96孔深孔聚丙烯板的孔中添加稀释的微粒体，一式三份。将12.5μm测试化合物的10μl等分试样添加到微粒体中并将混合物预热10分钟。反应由添加预热的nadph溶液开始。最终的反应体积为0.5ml，且于0.1m磷酸钾缓冲液(ph7.4，以及3mmmgcl2)中包含5mg/ml人类肝微粒体，0.25μm测试化合物、和2mmnadph。将反应混合物在37℃孵育并将50μl等分试样在0、5、10、20和30分钟除去并添加到浅孔96-孔板(其包含含有内标物的50μl的冰冷的acn)以停止反应。将板储存在4℃20分钟，之后将100μl水添加至板的孔中，然后离心以球粒化沉淀的蛋白。将上清液转移到另一个96孔板上，并使用应用生物系统质谱仪，通过lc-ms/ms分析剩余亲本的量。数据分析：由剩余亲本％的线性回归(ln)相比于孵育时间的关系的斜率计算测试化合物的体外t1/2s。体外t1/2＝0.693/kk＝-[剩余亲本％的线性回归(ln)相比于孵育时间的斜率]使用microsoftexcel软件进行数据分析。发现化合物(i)的t1/2比非氘化鲁索替尼(ruxolitinib)的t1/2长约75％。这些结果表明，在hlm测定中，化合物(i)的代谢稳定性实质上更优于鲁索替尼(ruxolitinib)的代谢稳定性。实例3-人类研究单次递增剂量(sad)研究：禁食条件下，给予健康的志愿者化合物(i)或安慰剂。本研究的目的是评估8mg、16mg、32mg或48mg的作为磷酸盐(例如，10.5mg的化合物(i)的磷酸盐相当于8mg的化合物(i)游离碱)的化合物(i)的单次剂量的药代动力学。对于每一剂量组，6名受试者接受化合物(i)，2名受试者接受安慰剂。本研究设计示于图1a中。分析化合物(i)的代谢物。化合物(i)的剂量作为化合物(i)的磷酸盐作为胶囊中的粉末，与水一起给予。初步结果如图1b和1c所示。多次递增剂量研究：禁食条件下，给予健康的志愿者化合物(i)或安慰剂。本研究的目的是评估8mg、16mg、24mg或32mg的作为磷酸盐(例如，10.5mg的化合物(i)的磷酸盐相当于8mg的化合物(i)游离碱)的化合物(i)的每天给药的药代动力学。每天一次(qd)(8mg、24mg、32mg剂量)或每天两次(bid)(两次8mg剂量，总计16mg/天，或两次16mg剂量，总计32mg/天)给予化合物(i)，连续七天。对于每一剂量组，8名受试者接受化合物(i)，2名受试者接受安慰剂。本研究设计示于图1a中。分析化合物(i)的代谢物。化合物(i)的剂量作为8mg片剂，与水一起给予。初步结果如图1b和1c所示。最终结果示出在下表中：来自sad研究的初步结果示于图1b和1c中。来自mad研究的初步结果示于图2b和2c中。来自mad研究的最终结果示于下表中。在图1和2中，ctp-543是化合物(i)，作为磷酸盐给予。在sad和mad的组合研究中，总共有77名受试者给药(60人接受ctp-543；17人接受安慰剂)。ctp-543被迅速吸收，且重复给药不积累。没有报道严重不良事件；报道的最常见的不良事件是头痛。未发生与ctp-543有关的停药或剂量调整。在给药完成后，轻度中性粒细胞减少症的病例消退或有恢复的趋势。未观察到严重中性粒细胞减少症(3级或4级)。在1期研究中，化合物(i)的耐受性良好。在这些研究的基础上，选择了8mgbid(每天两次)、12mgbid、16mgbid和32mgbid的剂量。来自1期研究的另外的发现显示化合物(i)的16mgbid(在下面描述的2a期试验中评估的最高剂量)的平均系统性暴露显得与发表的针对20mgbid鲁索替尼(ruxolitinib)剂量的暴露报道平均值(确实显示有效地诱导中度到重度的脱毛患者的毛发再生)的发现可比。(参见，例如jciinsight.[jci见解]2016；1(15):e89790.doi:10.1172/jci.insight.89790。)在1期临床试验的mad研究期间进行了药效学分析，以评估il-6-和ifn-γ-介导的jak/stat信号传导的抑制。与确定的ctp-543(化合物(i))的药理活性一致，观察到il-6-刺激的磷酸化stat3(pstat3)方面的剂量相关的降低。一般来说，所有治疗组的pstat3抑制在给药后24小时返回到接近基线值。同时,ifn-γ-介导的stat1信号传导被认为在斑秃的发病机理中扮演着一个关键角色，其在所有评估的计量中在疾病相关免疫细胞类型中被显著抑制。在第24周进行初步疗效分析的情况下，设计2a期试验以在给药12个月后评估的化合物(i)的安全性和有效性。2a期试验是双盲、随机、安慰剂对照、平行剂量试验，以评估化合物(i)在中度至重度斑秃成人患者中的安全性和有效性。大约100名患者将随机接受四种剂量的作为磷酸盐的化合物i的其中之一(例如，10.5mg的化合物(i)磷酸盐相当于8mg的化合物(i)游离碱)。化合物(i)的四种剂量为4mg、8mg(即，约10.5mg化合物(i)磷酸盐)、12mg和16mg每日两次，并且还有一组患者接受安慰剂。初步结果测量将在给药24周后利用脱毛严重程度工具(salt)。试验将包括另外的28周的给药，其中所有参与研究的患者将接受化合物(i)。无需进一步描述，人们认为本领域的普通技术人员可使用前述说明和说明性实例完成且利用本发明的这些化合物并实施所要求保护的方法。应该理解的是，前述讨论和实例仅呈现某些优选实施例的详细描述。对于本领域普通技术人员应该清楚的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出不同的修改和等同物。当前第1页12当前第1页12