氘代匹莫齐特的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于稳定同位素标记的原料药制备技术领域，具体设及一种気代匹莫齐特 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 匹莫齐特（Pimozide)其药物别名为嗽迷清，化iram，化ap于1970年在比利时首次 上市，其属于氣嗽利多的双氣苯衍生物，临床用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。 此药有较好的抗幻觉、妄想作用，并使慢性退缩被动的病人活跃起来。具有较长效的抗精神 病作用。用于急、慢性精神分裂症，对幻觉、妄想、淡漠效果好。对慢性退缩性病人尤为适用。 与氯丙嗦相比，其镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱。
[0003] 稳定性同位素标记的原料药与普通的非标记的原料药在化学性质和生物学性质 是相同的，只是具有不同的核物理性质，其常用来代替相应的非标记化合物来探测和追踪 它在体内或体外的位置、数量及其转变等，来更好的研究原料药的代谢过程和作用机理。稳 定性同位素标记的药物可W利用它与普通相应同位素的质量之差，通过质谱仪，气相层析 仪，核磁共振等质量分析仪器来测定。从而应用于临床药代动力学方面的研究。
[0004] 稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可W很好的应用于临床药代动力学方面的研究， 从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，而关于稳定同位素 标记的匹莫齐特-d4化合物的合成目前尚未发现报道。
【发明内容】
[0005] 发明目的；本发明的目的是提供一种关于匹莫齐特-d4化合物的制备方法。
[0006] 技术方案；为实现W上目的，本发明采取的技术方案为：
[0007] 一种気代匹莫齐特的制备方法，该方法包括W下步骤：
[000引 （1)首先取4-氣漠苯-d4制备成格氏试剂，然后和中间体2,在20°C~80°C，反应 2~6小时，制得中间体3;
[0009] (2)取中间体3和二氯亚讽，在60°C~100°C温度下反应得到中间体4 ;
[0010] 做取中间体4在催化剂10%的钮碳作用下，氨化反应得到中间体5 ;
[0011] (4)取中间体6和中间体7,在碱性条件下，在60°C~100°C温度下，在催化剂作用 下进行取代反应生成中间体8;
[001引 妨取中间体8,在催化剂钮碳，雷巧镶或甲酸锭的作用下，还原得到中间体9;
[001引 做取中间体9,在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10;
[0014] (7)中间体10和S氣己酸，室温下反应1~2小时制备得到中间体11;
[0015] 做取中间体11和中间体5反应得到中间体12。
[0016] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（1)的4-氣漠苯-d4 和中间体2摩尔比是1 ;0. 8~1 ;1. 2 ;优选为1 ;1 ;反应温度为20°C-80°C，优选为40°C; 反应溶剂为己離，甲苯，四氨快喃，优选为四氨快喃。
[0017] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（2)反应用溶剂为甲 苯，苯，二氯甲烧；优选为甲苯；反应温度为60°C-100°C，优选为80°C，中间体3和二氯来讽 的摩尔比优选为1;0.7。
[0018] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（3)氨化用的试剂为 甲醇，己醇或异丙醇；特别优选为异丙醇。
[0019] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（4)所述的中间体6和 中间体7的摩尔比为1 ;0.8~1 ;2,特别优选为1:1;反应用的碱为=己胺，碳酸钟，碳酸钢， 特别优选为碳酸钢，反应用到的溶剂为DMF，己膳，己醇或异丙醇，特别优选DMF饥N-二甲 基甲酯胺）；所述的催化剂为舰化钟或舰化钢。
[0020] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（5)所述的反应溶剂 为甲醇，己醇，异丙醇；反应温度为60~80°C，反应时间为1~2小时。
[0021] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（6)反应所用的碱为 =己胺，化晚或异丙胺；成环试剂为=光气或碳基二咪挫。
[0022] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，步骤（7)中间体10W二氯 甲烧为溶剂，与S氣己酸在室温下反应1小时制备得到中间体11。
[0023] 作为优选方案，W上所述的気代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（8)取中 间体11和中间体5,W碳酸钟作碱，在环亚甲基甘油離中回流过夜，反应得到中间体12。
[0024] 有益效果：本发明提供的気代匹莫齐特的制备方法具有W下优点：
[0025] 本发明提供的気代匹莫齐特的制备方法，通过大量实验筛选出最佳的反应步骤， 具体的反应温度，时间等具体工艺参数，整个工艺设计合理，可操作性强，可实现商业化生 产，每一步反应的收率都很高，原料易得，易纯化，纯度大于99 %，总收率高，可达90 %W 上，并且D丰度>99%。本发明制备得到的稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可W很好的应用 于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程 和作用机制，具有重要的应用前景。
【附图说明】
[0026] 图1为気代匹莫齐特的制备工艺流程图。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但应理解本发明的范围并不仅限 于此，对本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包含在本发明内。
[00測 实施例1
[0029] 如图1为気代匹莫齐特的制备工艺流程图。
[0030] 中间体3的制备：取0. 43克的儀粉悬浮在3ml四氨快喃中，加入催化剂量的舰，将 混合物升温到60C，滴加3克気代的对氣漠苯（即化合物1)在7ml四氨快喃中的溶液，滴加 约lOmin，滴加完后反应升温到70C反应1. 5小时得到気代对氣漠苯的格氏试剂，然后将得 至IJ的格氏试剂冷却到室温，向其中加入2. 75克中间体2的四氨快喃溶液，40°C反应1小时， 然后将反应液降到室温，加入饱和氯化锭水溶液，用己酸己酸萃取，有机相再用饱和氯化钢 洗，有机相干燥，浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析纯化提纯，展开剂为；体积比为30:1的石 油離；己酸己醋，得到2. 3克目标产物中间体3,收率为52%。
[0031]
【主权项】
1. 一种氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： (1)首先取4-氟溴苯-d4制备成格氏试剂，然后和中间体2,在20°C ~80°C，反应2~6 小时，制得中间体3; ⑵取中间体3和二氯亚砜，在60°C~100°C温度下反应得到中间体4; (3) 取中间体4在催化剂10%的钯碳作用下，氢化反应得到中间体5; (4) 取中间体6和中间体7,在碱性条件下，在60°C ~100°C温度下，在催化剂作用下进 行取代反应生成中间体8 ; (5)取中间体8,在催化剂钯碳，雷尼镍或甲酸铵的作用下，还原得到中间体9; (6)取中间体9,在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10; (7) 取中间体10和三氟乙酸，室温下反应1~2小时制备得到中间体11 ; (8) 取中间体11和中间体5反应得到中间体12。
2. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（1)的反应溶剂 为乙醚，甲苯或四氢呋喃；4-氟溴苯-d4和中间体2摩尔比是I :0. 8~1 :1. 2。
3. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（2)反应用溶剂 为甲苯，苯或二氯甲烷。
4. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（3)氢化用的试 剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
5. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（4)所述的中间 体6和中间体7的摩尔比为1 :0. 8~1 : 2 ;反应用的碱为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，反应用到 的溶剂为DMF，乙腈，乙醇或异丙醇；所述的催化剂为碘化钾或碘化钠。
6. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（5)所述的反应 溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为60~80°C，反应时间为1~2小时。
7. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（6)反应所用的 碱为三乙胺，吡啶或异丙胺；成环试剂为三光气或碳基二咪唑。
8. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（7)中间体10 以二氯甲烷为溶剂，与三氟乙酸在室温下反应1小时制备得到中间体11。
9. 根据权利要求1所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤（8)取中间体11 和中间体5,加入碳酸钾，在环亚甲基甘油醚中回流过夜，反应得到中间体12。
【专利摘要】本发明公开了一种氘代匹莫齐特的制备方法，该方法由4-氟溴苯-d4经过八步反应合成匹莫齐特-d4的方法。本发明所提供的制备方法，工艺设计合理，操作简单，产物容易分离纯化，原料易得，收率和纯度高，得到的目标产物的同位素丰度高，制备得到的稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，具有重要的应用价值。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104829591
【申请号】CN201510206526
【发明人】储文, 刘春 , 王忠义
【申请人】南京靖龙药物研发有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月27日