盐酸度洛西汀的制备
【技术领域】：
[0001] 本发明属于有机化学和药物化学领域，具体设及盐酸度洛西汀的合成工艺。
【背景技术】：
[0002] 盐酸度洛西汀值uloxetine.HCl)是由美国礼来公司研发合成，化学名称为 (巧-(+) -N-甲基-3- (1-蒙氧基）-3- (2-唾吩基）丙胺盐酸盐，是一种在现代临床研究中优 先选用的抗抑郁药物。其结构式I如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，按照下述步骤进行： A、 （S)-扁桃酸拆分得到（R) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩）-丙胺和（S) -N，N-二 甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺； B、 （S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺反应得到盐酸度洛西汀； C、 （R) -N，N-二甲基-3-羟基-3- (2-噻吩基）丙胺转化成（S) -N，N-二甲基-3-对硝 基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基）丙胺，S型反应得到盐酸度洛西汀。
2. 根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤A 的具体步骤为： Al :2_噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐的制备 将2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛溶于异丙醇中，加入浓盐酸，回流反应8h， 冷至室温后抽滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，干燥得白色固体； 其中2-乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐与多聚甲醛的摩尔比为0. 44 :0. 55 :0. 61，2-乙酰 基噻吩与异丙醇的比为〇· 44 :190mol/ml，2-乙酰基噻吩与浓盐酸的比为0· 44 :4. 3mol/ ml ； A2 :N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的制备 将上述步骤Al所得2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐、乙醇和水混合搅拌溶解，室温 下慢慢加入NaOH，调PH值为11~12,然后加入硼氢化钠，室温反应过夜，反应完毕，加入丙 酮淬灭反应，减压蒸除乙醇，有白色固体析出，过滤干燥得白色固体； 其中2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与乙醇的比为0. 38 :260mol/ml，乙醇与水的 体积比为2 :1，2_噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐与硼氢化钠的摩尔比为0. 38 :0. 37 ; A3 : (R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的制备 (S)-扁桃酸，50°C下溶于乙醇，将扁桃酸的乙醇溶液慢慢地加入溶有上述步骤A2所 得的N，N-二甲基-3羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固 体析出，衆状液加热回流45min，然后室温下搅拌lh，过滤，滤液用水洗绦2次，干燥浓缩后 即得（R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩）-丙胺，滤饼即为⑶-N，N-二甲基-3-羟 基-3-(2-噻吩）-丙胺的扁桃酸盐； 其中（S)-扁桃酸与乙醇的比为0.21 :50mol/ml，（S)-扁桃酸与溶有N，N-二甲基-3 羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的甲基叔丁基醚的溶液比为0. 21 :350mol/ml，N，N-二甲基-3羟 基-3-(2-噻吩）-丙胺与甲基叔丁基醚的比为0.35 :350mol/ml ; A4 : (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺的制备 将上述步骤A3所得的（S) -N，N-二甲基_3_羟基_3_ (2-噻吩）-丙胺的扁桃酸盐溶于 水，用5N NaOH碱化，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤2次，干燥得白色固体； 其中⑶-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的扁桃酸盐与水的比为I :5g/ml， (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩）-丙胺的扁桃酸盐与NaOH的比为60 :28g/ml。
3. 根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤B 的具体步骤为： BI : (S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺的制备 将步骤A的A4中所得的（S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺室温下溶于 二甲基亚砜，缓慢加入质量百分数60% NaH，搅拌反应0. 5h，升温至40-50°C，滴加1-氟萘， 滴毕，45~50°C反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调 PH至4. 5,水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干 燥，过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物； 其中（S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与二甲基亚砜的比为0. 16 : 150111〇1/1111，（5)-1^二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与似!1的摩尔比为0.16:0.19， (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与1-氟萘的摩尔比为0. 16 :0. 19 ; B2 :盐酸度洛西汀的制备 将Bl所得的（S) -N，N-二甲基-3- (1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷 却至0~5°C，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲 醇溶解，加热至50°C，保温反应lh，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮， 冰浴冷却至〇°C，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀； 其中⑶-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0. 14 : 300mol/ml，（S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔 比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一种合成盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，其中步骤C 的具体步骤为： Cl : (S)-N，N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3-(2-噻吩基）丙胺的制备 将上述步骤A2所得的（R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺、对硝基苯甲酸 和三苯基磷混合溶解于四氢呋喃中，冰浴冷却至0~5°C，缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯，温 度不超过KTC，滴完撤去冰浴，升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完全后，反应液中加入 二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥， 过滤，减压蒸干得红棕色油状物，不用处理直接用于下步反应； 其中（R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与对硝基苯甲酸的摩尔比为 0. 16 :0. 19,（R)-N, N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与三苯基磷的摩尔比为0. 16 : 0.19,〇?)4，^二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与四氢呋喃的比为0.16:24〇111〇1/1111， (R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与偶氮二羧酸二乙酯的比为0. 16 :0. 19， 〇?)4，^二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与二氯甲烷的比为0.16:15〇111〇1/1111 ; C2 : (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺的制备 ⑶-N，N-二甲基-3-对硝基苯甲酸酯-3- (2-噻吩基）丙胺溶解于甲醇中，其中上述步 骤Cl中所述（R)-N, N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与甲醇的比为0. 16 :300mol/ ml，加入氢氧化钠溶于甲醇的溶液，室温反应2h，TLC检测反应完全，减压蒸除甲醇，用乙酸 乙酯溶解，水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体； 其中上述步骤Cl中所述（R)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与氢氧化钠 的甲醇溶液的比为〇· 16 :80mol/ml，氢氧化钠与甲醇的比为0· 39 :80mol/ml ; C3 : (S) -N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺的制备 将步骤C2所得的（S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺室温下溶于二甲基 亚砜，缓慢加入质量百分数60% NaH，搅拌反应0. 5h，升温至40-50°C，滴加1-氟萘，滴毕， 45~50°C反应8h，TLC检测反应完全，停止反应，将反应液慢慢倾至冰水中，用乙酸调PH至 4. 5,水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用盐水清洗两次，用无水硫酸镁干燥， 过滤，浓缩溶剂得红棕色油状物； 其中（S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与二甲基亚砜的比为0. 14 : 130111〇1/1111，（5)-1^二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与似!1的摩尔比为0.14:0.16， (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与1-氟萘的摩尔比为0. 14 :0. 16 ; C4 :盐酸度洛西汀的制备 (S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷，冰浴冷却至0~ 5°C，滴加1-氯乙基氯甲酸酯，滴毕，加热回流反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇溶解， 加热至50°C，保温反应lh，减压蒸除大部分甲醇，加入剩余甲醇体积10倍的丙酮，冰浴冷却 至0 °C，搅拌2h，有白色固体析出，过滤，得盐酸度洛西汀； 其中⑶-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺与二氯甲烷的比为0. 12 : 260mol/ml，（S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺与1-氯乙基氯甲酸酯的摩尔 比为1 :1。
【专利摘要】本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。通过将R构型化合物转化成S型，总收率比单用S构型化合物制备得到盐酸度洛西汀收率提高了近47％，降低了生产成本。脱甲基化时用1-氯乙基氯甲酸酯代替氯甲酸苯酯，直接生成盐酸度洛西汀，减少了成盐步骤，缩短了生产周期，节约了成本。
【IPC分类】C07D333-20
【公开号】CN104829587
【申请号】CN201510232218
【发明人】袁相富, 赵铭, 张崇东
【申请人】上海万巷制药有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月8日