一种四氢苯并吡喃衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种四氢苯并吡喃的制备方法，具体是2-氨基-3-氰基-4-芳基-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢署苯并吡喃系列衍生化合物的制备方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002]苯并R比喃(或四氢苯并卩比喃)类化合物具有广泛的生理药理活性，如抗肿瘤(TumorB1l.，2014，35，5845-5855 ；B10rg.Med.Chem.Lett.，2012，4458-4461.)、抗氧化(MecL Chem.Res., 2014，23，4907-4914.)、抗菌(MecL Chem.Res., 2014，23，3569-3584.；Med.Chem.Res., 2014, 23，2955-2963.)和抗微生物(MecL Chem.Res.,2013，22，3831-3842.)等。
[0003]目前，合成苯并吡喃类化合物的方法已有诸多报道。如韩光范等(CN 102424675B)先将芳香醛与氰基乙酸酯在氟化钾或脯氨酸的催化下加成制得2-氰基-3-芳基丙烯酸酯，再与1，3-环己二酮反应制得2-氨基-5-氧代-4-芳基-5，6，7，8-四氢_4於苯并吡喃-3-羧酸乙酯衍生物，最后与丙二腈在溶剂中催化制得2-氨基-3-氰基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-4於苯并吡喃衍生物。史达清等(有机化学，2002，22，1053-1056.)将水杨醛、氰乙酸酯及催化剂氟化钾/氧化铝在DMF中反应制备得到4於苯并吡喃类化合物。Luo 等(Chem.Commun., 2009, 2878-2880.)制备了一种新型的离子液体 PEGiqqq-DAIL并以芳香醛、双甲酮和丙二腈为原料在甲苯和PEGiqqq-DAIL的混合溶剂中加热制备得到苯并吡喃衍生物。以上方法虽然具有各自的优点，但仍存在明显的缺点，如反应路线长、底物不易获取、使用有毒溶剂及反应温度较高等。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是:提供一种反应条件温和、工艺路线短、操作简便、成本低且收率高的制备四氢苯并吡喃类衍生化合物的方法，在催化剂存在下，将芳香醛、双甲酮和丙二腈置于溶剂中反应，反应完后通过分离纯化制得2-氨基-3-氰基-4-芳基-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-4作苯并吡喃系列衍生物。
[0005]所述所述催化剂为α -环糊精、β -环糊精或Y -环糊精，芳香醛与催化剂的摩尔比为 1:0.01 ?0.1。
[0006]所述芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对氯苯甲醛、对氟苯甲醛、3，4- 二氯苯甲醛、3-羟基苯甲醛、3-吡啶甲醛、2-呋喃甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对硝基苯甲醛、3，4- 二甲氧基苯甲醛、2-溴-4，5- 二甲氧基苯甲醛、对苯二甲醛或间苯二甲醛。
[0007]所述溶剂为甲醇、乙醇和水中的一种，反应温度为15?30°C。
[0008]所述双甲酮与丙二腈的摩尔比为1:1。
[0009]所述当芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对氯苯甲醛、对氟苯甲醛、3，4- 二氯苯甲醛、3-羟基苯甲醛、3-吡啶甲醛、2-呋喃甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对硝基苯甲醛、3，4- 二甲氧基苯甲醛或2-溴-4，5- 二甲氧基苯甲醛时，芳香醛与双甲酮的摩尔比为1:1?1:1.2 ;当芳香醛为对苯二甲醛或间苯二甲醛时，芳香醛与双甲酮的摩尔比为1:2?1:2.4。
[0010]所述芳香醛与制备得到的2-氨基-3-氰基-4-芳基-7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃系列化合物对应为:(I)苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4-苯基-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃；(2)对甲基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (4-甲基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢_4於苯并吡喃；
(3)对氯苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (4-氯苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢署苯并吡喃；(4)对氟苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (4-氟苯基)_7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-4炉苯并吡喃；(5) 3，4-二氯苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (3，4-二氯苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃；(6) 3-羟基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (3-羟基苯基)-7,7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢_4於苯并吡喃；
(7)3-吡啶甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (3-吡啶基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃；(8)2-呋喃甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (2-呋喃基)_7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-W~苯并吡喃；(9)邻硝基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (2-硝基苯基)-7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7,8-四氢_4於苯并吡喃；(10)间硝基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4-( 3-硝基苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃；(11)对硝基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (4-硝基苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-4於苯并吡喃；(12)3，4-二甲氧基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (3，4-二甲氧基苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃；(13)2-溴-4，5- 二甲氧基苯甲醛，2-氨基-3-氰基-4- (2-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-4於苯并吡喃；(14)对苯二甲醛，1，4-二(2-氨基-3-氰基-5，6，7，8-四氢-5-氧代-7，7，-二甲基-4- (4H-苯并[b]吡喃-4-基)苯；(15)间苯二甲醛，1，3-二(2-氨基-3-氰基-5，6，7，8-四氢-5-氧代-7，7- 二甲基-4- (4H-苯并[b]吡喃-4-基)苯。
[0011]所述分离纯化手段为硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)或乙醇(质量百分比浓度95%，)重结晶。
[0012]本发明方法反应条件温和、工艺路线短、操作简便、成本低，收率可达80?95%。
【具体实施方式】
[0013]以下将结合实施例对本发明作进一步说明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
[0014]实施例1
称取苯甲醛106 mg (1.0 mmol)于25 mL的单颈瓶中，加入5 mL水，搅拌混合，再向其中依次加入丙二腈 69.3 mg( 1.05 mmol)，双甲酮 147 mg( 1.05 mmol)，β -环糊精 22.7 mg(0.02 mmol) 25°C下搅拌，反应约5小时，TLC检测已无原料，反应液中析出大量白色固体，减压过滤得白色粉末状固体，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯体系洗脱(石油醚:乙酸乙酯的体积比为10:1 )，减压蒸干得到产物2-氨基-3-氰基-4-苯基-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-\H~苯并吡喃280 mg,收率95% ；
产物结构表征:熔点:230-235 °C ;IR (KBr) cm-1:3403 (NH 2), 2962 (C-H)，2216 (CN)，1677 (C=O),1664 (C=C), 1593 (C=C) NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 7.27 (t, J =7.3 Hz, 2H, ArH),7.20-7.12 (m, 3H, ArH), 6.98 (s, 2H, NH2), 4.15 (s, 1H)，2.51 (s, 2H, H_8)，2.25 (d, J =16.1 Hz, 1H, H_6)，2.10 (d, J = 16.1 Hz, 1H, H_6,)，1.02 (s, 3H)，0.94 (s, 3H) ；HRMS (ESI) m/z:calcd for C18H18N2NaO2 [M+Na+]: 317.1266，found[M+Na+]: 317.1259。
[0015]实施例2
称取对甲基苯甲醛120 mg (1.0 mmol)于25 mL的单颈瓶中，加入5 mL乙醇，搅拌混合，再向其中依次加入丙二腈69.3 mg (1.05 mmol)，双甲酮147 mg (1.05 mmol)，|3-环糊精11.3 mg (0.01 mmol) 25°C下搅拌，反应5小时，TLC检测已无原料，反应液中析出大量白色固体，减压过滤得白色粉末状固体，乙醇(95%，质量百分比浓度)重结晶，真空干燥得到产物2-氨基-3-氰基-4- (4-甲基苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃290 mg,收率94% ；
产物结构表征:
熔点:235 0C ；IR (KBr) cm_1:3383 (NH 2), 2968 (C-H)，2190 (CN), 1690 (C=O)，1645 (C=C), 1606 (C=C) NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 7.07 (d, 2Η, ArH), 7.01-7.00(d, 2Η, ArH), 6.94 (s, 2Η, NH2), 4.11 (s, 1Η)，2.53 (d, 1Η, Η_8)，2.48 (d, 1Η,Η-8Λ), 2.24-2.21 (d, 1Η, Η_6)，2.23 (s, 3Η, CH3), 2.09 (d, 1Η, HU, 1.01 (S，3Η), 0.93 (s, 3Η) ；HRMS (ESI) m/z calcd for C19H20N2NaO2 [M+Na] +: 331.1422，found[M+Na+]:331.1423。
[0016]实施例3
称取对氯苯甲醛140 mg (1.0 mmol)于25 mL的单颈瓶中，加入5 mL乙醇，搅拌混合，再向其中依次加入丙二腈79.2 mg (1.2 mmol)，双甲酮168 mg (1.2 mmol), α -环糊精48.7 mg (0.05 mmol)15°C下搅拌，反应5小时，TLC检测已无原料，反应液中析出大量白色固体，减压过滤得白色粉末状固体，乙醇(95%，质量百分比浓度)重结晶，真空干燥得到产物2-氨基-3-氰基-4- (4-氯苯基)-7，7- 二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢H苯并吡喃294 mg,收率 90% ；
产物结构表征:
熔点:225 0C ；IR (KBr) cm_1:3448 (NH2), 3040 (C-H)，2242 (CN)，1600 (C=O)，1593 (C=C), 1487 (C=C) NMR (500 MHz, DMS0_d6): δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H,ArH), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.04 (s, 2H, NH2), 4.17 (s, 1H)，2.48 (s,2H, H-8), 2.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H, H_6), 2.10 (d, J = 16.1 Hz, 1H, H_6], 1.01(s, 3H), 0.93 (s, 3H) ；HRMS (ESI) m/z: