众所周知，由于例如强的屏幕处理、佩戴隐形眼镜或空调引起的室内空气干燥，眼经常灼热、瘙痒或撕裂。其原因通常是由蒸发增加或泪液产生过少引起的泪膜功能紊乱。然而，通过老年的激素调节、药物的摄入或诸如干燥综合征(
在现有技术中已知用含水制剂治疗受刺激或发炎的眼，特别是在“干眼症”角结膜干燥症(keratokonjunktivitissicca)的情况下。这些制剂通常以液体、凝胶剂或霜剂的形式可获得。
不利的是，成分通常添加到溶液中，导致对特定成分的过敏反应、刺激或不耐受。同样地，已知从水溶液中，当与眼接触时，它们经常引起瘙痒、灼热或其他不舒适的副作用。此外，特别是凝胶剂、霜剂或软膏剂形式的制剂具有的缺点是，已经遭受眼疼痛刺激的患者认为该施用额外地不舒适。此外，必须经常通过摩擦来支持制剂在眼内或眼上的分布。这一过程同样给患者带来额外的疼痛感。
两相乳剂在现有技术中也是已知的。然而，它们的稳定性尤其取决于它们的粘度。因此，如果例如精细分散在亲水相中的疏水相聚集，则乳剂变得不稳定。该过程显著地限制了乳剂储存时的稳定性，并且进行得越慢，乳剂的连续相越粘稠。为了达到足够的乳剂稳定性，通常使用乳化剂。然而，乳化剂可能同样导致过敏或其他与超敏反应有关的反应。
例如在ep1913934a1中公开了不含乳化剂的制剂。然而，该制剂的缺点是，它表现出高粘度。因此，该施用对患者来说可能是不舒适的，并且例如通过在眼中摩擦的制剂的分布可能导致额外的疼痛。此外，从容器或单剂量容器给药高粘度制剂很复杂，特别是对于老年患者或运动能力有限的患者。
wo2007/012625a1公开了一种无菌、液滴形成的、多相、无乳化剂的眼用制剂，其粘度为大于或等于200mpa·s且小于2000mpa·s。但是，磷酸盐用于这些制剂。在罕见的患有严重角膜损伤的患者中，这些盐可与角膜基质中存在的钙反应，这可能导致磷酸钙的聚集(参见bfarm&peibulletinzurarzneimittelsicherheit2013,1,7-12)。
在wo2013/122801a1中也公开了储存稳定的多相眼用组合物。然而，这些组合物可含有乳化剂、缓冲剂或磷酸盐。
因此，本领域仍需要储存稳定的眼用组合物，其耐受性良好并避免已知的缺点。
因此，本发明的一个目的是提供储存稳定且耐受性良好的眼用组合物。期望的是，组合物是液滴形成的并且包含亲脂性组分。此外，期望的是，组合物在低粘度下也储存稳定，而不添加乳化剂或缓冲物质。
此外，本发明的一个目的是提供用作药物的眼用组合物。期望的是，组合物适合于治疗眼或者眼周围或与眼连接的器官或组织的疾病或病症，并且优选用于治疗干眼症。
根据独立权利要求中限定的主题来解决上述和其他目的。
根据本发明的一方面，提供储存稳定的多相眼用组合物，其包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相，其特征在于，
所述组合物不含乳化剂，
所述组合物不含缓冲剂，且
所述组合物包含透明质酸和/或透明质酸盐。
根据本发明的另一方面，提供制备根据本发明的液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物的方法，其特征在于液体疏水相均匀分散在连续的液体水相中，其中所述液体水相包含透明质酸和/或透明质酸盐。
根据本发明的另一方面，提供根据本发明的液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物，其用作药物。
根据本发明的另一方面，提供根据本发明的液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物，其用于治疗眼或者眼周围或与眼连接的器官或组织的疾病或病症，优选用于治疗干眼症。
根据本发明的另一方面，提供包含根据本发明的组合物的容器，其中所述容器是单剂量容器或多剂量容器，优选为ophtiole、单剂量ophtiole或施用系统，优选为基于泵的施用系统或尖端密封施用系统。
根据本发明的另一方面，提供透明质酸和/或透明质酸盐用于稳定包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相的多相、无乳化剂组合物的用途。
在相应的从属权利要求中描述进一步优选的实施方案。
在一个实施方案中，所述组合物的粘度在20℃下小于350mpa·s，优选在20℃下小于250mpa·s，更优选在20℃下小于200mpa·s，且甚至更优选在20℃下小于150mpa·s，且最优选在20℃下小于100mpa·s。在另一实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含至少0.001wt.％，优选至少0.01wt.％，更优选至少0.1wt.％，甚至更优选至少0.15wt.％，且最优选至少0.2wt.％的量的透明质酸和/或透明质酸盐。
在一个实施方案中，透明质酸和/或透明质酸盐的分子量mw为50000至10000000g/mol，更优选为100000至5000000g/mol，且最优选为250000至1000000g/mol。在进一步的实施方案中，透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌及其混合物，优选地，透明质酸盐是透明质酸钠。在进一步的实施方案中，组合物包含作为连续相的液体水相和作为分散在其中的液滴的液体疏水相。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种聚合的凝胶形成组分，优选至少一种聚丙烯酸和/或至少一种聚合丙烯酸衍生物，且最优选至少一种卡波姆。在进一步的实施方案中，液体疏水相包含眼用可接受的油，优选为三酰甘油，且最优选为中链三酰甘油。在另一实施方案中，组合物包含调节等渗性的剂，优选选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇、硼酸、硫酸镁、硫酸锌、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸三钠、磷酸三钠及其混合物，更优选选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇，且最优选为甘油。
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含以下物质：
0.15至0.3wt.％的透明质酸钠，
0.15至0.25wt.％的中链三酰甘油，
0.05至0.1wt.％的卡波姆，
1.5至7wt.％的调节等渗性的剂，优选为甘油，
用于ph调节的氢氧化钠，和
适量加至100wt.％的水。
在一个实施方案中，所述组合物为眼睑喷雾剂、眼浴、洗眼液或滴眼剂的形式，优选为眼睑喷雾剂或滴眼剂的形式。
在下文中，解释了本发明中使用的术语：
出于本发明的目的，术语“液滴形成的”是指眼用组合物能够形成液滴，因此适用于液滴的形式。液滴的大小取决于从其施用组合物的容器，尤其是滴管。例如，液滴大小可以为5至70μl。
出于本发明的目的，术语“储存稳定的”是指不发生可见的相分离，并且当在2至8℃的温度下储存至少12个月的时间时，组合物在ph值、重量摩尔渗透压浓度、粘度和外观方面几乎没有或仅有轻微的变化。在一个实施方案中，如果组合物的滴(优选50μl)在储存12个月的时间后，最多10个油滴(亲脂相)的液滴直径大于150μm，且最多15个油滴(亲脂相)的直径大于100μm，则组合物是储存稳定的。亲脂相的液滴直径可通过显微镜评估。
出于本发明的目的，术语“不含乳化剂”是指组合物仅含有不是本发明含义中的乳化剂的成分。为了本发明的目的，“乳化剂”是界面活性物质，其能够通过在油相和水相之间的界面处积聚，来降低油相和水相之间的界面张力。这通过乳化剂的两亲性分子结构实现，其具有至少一个极性(亲水性)基团和至少一个非极性(亲脂性)基团。由此，它们可溶于亲水相和亲脂相。更易溶于相应相的部分扩展到所述相中，从而降低两相之间的界面张力。
根据本发明，组合物特别地可包含选自以下的物质：眼用可接受的油、聚合的凝胶形成组分、调节等渗性的剂、眼用活性成分、调节ph值的酸或碱、水及其混合物，其中这些物质在本发明的含义中不是乳化剂。
出于本发明的目的，术语“无缓冲剂”是指组合物仅包含本发明含义中不是缓冲剂的成分。出于本发明的目的，“缓冲剂”可以是缓冲系统，例如酸和其共轭碱的混合物，或缓冲物质。具有本发明含义的缓冲剂的实例是磷酸盐缓冲剂、磷酸盐柠檬酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、苹果酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、乙酸盐硼酸盐缓冲剂、mes(2-(n-吗啉代)乙磺酸)、hepes(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基-乙磺酸)、bes(n,n-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)、mops(3-(n-吗啉代)丙磺酸)，tris(三(羟甲基)氨基甲烷)或bis-tris(双(2-羟乙基)氨基-三(羟甲基)甲烷。
在一个实施方案中，如果组合物的缓冲容量pi小于0.005，且优选小于0.0005，则组合物不含缓冲剂。为了确定缓冲容量pi，将0.1n氢氧化钠溶液加入到10ml待测的组合物中，直至ph发生改变0.3单位。然后可以如下确定缓冲容量pi：
(参见dolder,skinner,ophthalmika，第4卷，wissenschaftlicheverlagsgesellschaft，第606页，第4.1.2.4章)。
除非另有说明，术语“粘度”在本文中理解为动态粘度，其也称为绝对粘度。根据本发明，粘度使用dv-iii+型(brookfieldengineeringlaboratoriesgmbh，德国)的wells-brookfield锥板粘度计(配备cp51主轴)，在5rpm和20℃下，通过wells-brookfield锥板法测定。除非另有说明，粘度是指组合物在施用于眼之前的粘度。
当提及单数名词使用不定冠词或定冠词时，例如“a”、“an”或“the”，这包括该名词的复数，除非另有特别说明。
当在本说明书和权利要求中使用术语“包含”时，其不排除其他元件。出于本发明的目的，术语“由...组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中将基团定义为包含至少一定数量的实施方案，这还应理解为公开一个组，其优选仅由这些实施方案组成。
如“可获得的”或“可定义的”和“获得的”或“定义的”之类的术语可互换使用。例如，这意味着，除非上下文另有明确规定，否则术语“获得的”并不意在表示例如实施方案必须通过例如术语“获得的”之后的步骤顺序来获得，但术语“获得的”或“定义的”总是包括这样的限制性理解作为优选实施方案。
无论何处使用术语“包括”或“表现”，该术语必须被视为等同于术语“包含”。
根据本发明，提供液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物，其包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相。所述组合物的特征在于，它不含乳化剂，以及不含缓冲剂，并且包含透明质酸和/或透明质酸盐。
以下描述本发明的优选实施方案。这些实施方案和说明书经必要的变化适用于本发明的方法和本发明的用途。
液体水相和液体疏水相
本发明的眼用组合物是多相的，并且包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相。疏水相也可称为亲脂相。
在一个实施方案中，液体水相包含水，且优选用于注射用途的水。在另一实施方案中，液体水相模拟天然泪膜。由此，液体水相润湿角膜并发挥清洁和保护功能。在一个实施方案中，液体水相的ph值为7.1至7.8和/或重量摩尔渗透压浓度为260至320mosmol/kg。
在本发明的一个实施方案中，液体疏水相包含眼用可接受的油。在本发明的一个实施方案中，眼用可接受的油选自脂肪酸酯、邻苯二甲酸酯、中链三酰甘油、长链三酰甘油、花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉花籽油、向日葵油、玉米胚芽油、猕猴桃籽油、亚麻子油、核桃油、菜籽油、奇亚籽油、紫苏子油、大麻油、棕榈油、杏仁油、鱼油、藻油及其混合物。
优选地，油是生物油，即植物或动物来源的油。在一个实施方案中，疏水相包含眼用可接受的植物油，优选选自花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉花籽油、向日葵油、玉米胚芽油、猕猴桃籽油、亚麻子油、核桃油、菜籽油、奇亚籽油、紫苏子油、大麻油、棕榈油、杏仁油及其混合物。
在本发明的含义中，“中链三酰甘油”表现为链长为6-12个碳原子的脂肪酸。在本发明的含义中，“长链三酰甘油”表现为链长为14-18个碳原子的脂肪酸。
在一个实施方案中，液体疏水相包含三酰甘油。合适的三酰甘油可以合成的、半合成的或天然的油的形式获得，诸如橄榄油、棕榈油、杏仁油、椰子油及其混合物。优选合适的三酰甘油从椰子油中获得。例如，从cocusnuciferal.的胚乳的油，优选从干燥的部分，或从elasisguineensisjacq.制备这样的中链三酰甘油。进一步优选地，合适的三酰甘油(优选中链三酰甘油)是中性油，例如以商标
在一个实施方案中，三酰甘油是中链三酰甘油。基于脂肪酸的总重量，中链三酰甘油可以由例如至少80wt.％，优选90wt.％，且更优选95wt.％的c8-c12脂肪酸，优选c8-c10脂肪酸组成。优选地，中链三酰甘油可以是饱和的中链三酰甘油。在一个实施方案中，基于脂肪酸的总重量，饱和的中链三酰甘油由至少80wt.％，优选至少90wt.％，且更优选至少95wt.％的饱和c8-c10脂肪酸组成。
特别优选地是辛酸-癸酸三酰甘油，即由酯化的饱和c8-c10脂肪酸构成的混合物。该混合物的优点在于，饱和脂肪酸可以提供改善的脂质膜稳定性，从而提供组合物在眼中令人惊讶地改善的更长的扩展期。
在一个实施方案中，液体疏水相由眼用可接受的油组成，优选选自脂肪酸酯、邻苯二甲酸酯、中链三酰甘油、长链三酰甘油、花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉花籽油、向日葵油、玉米胚芽油、猕猴桃籽油、亚麻子油、核桃油、菜籽油、奇亚籽油、紫苏子油、大麻油、棕榈油、杏仁油、鱼油、藻油及其混合物，更优选地选自脂肪酸酯、邻苯二甲酸酯、中链三酰甘油、长链三酰甘油、花生油、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉花籽油、向日葵油、玉米胚芽油、猕猴桃籽油、亚麻子油、核桃油、菜籽油、奇亚籽油、紫苏油、大麻油、棕榈油、杏仁油及其混合物，且最优选的眼用可接受的油是中链三酰甘油。在另一实施方案中，液体疏水相包含眼用可接受的油，优选为三酰甘油，且最优选为中链三酰甘油。
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.05至10wt.％，优选0.1至5wt.％，更优选0.15至2wt.％，且最优选0.2至1.5wt.％的量的眼用可接受的油。在优选的实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含小于0.5wt.％的量的眼用可接受的油。
不希望受理论束缚，发明人认为通过添加眼用可接受的油，可以分别改善或恢复泪膜的脂质层的完整性。本发明的发明人已经发现，在本发明的组合物中，少量的眼用可接受的油在施用于眼后提供合适的蒸发屏障。由此，可以防止或减少施用后的视觉损伤。
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.05至0.45wt.％，优选0.1至0.4wt.％，更优选0.15至0.35wt.％，且最优选0.2至0.4wt.％的量的眼用可接受的油。例如，基于组合物的总重量，本发明的组合物可包含0.15至0.25wt.％的量的眼用可接受的油。
在一个实施方案中，多相眼用组合物包含作为连续相的液体水相，和作为分散在其中的液滴的液体疏水相。液滴的直径可以为1至30μm，优选为5至15μm。
制剂优选是至少两相的，并且在优选的实施方案中可以是三相的。例如，组合物可包含另外的水相，其具有如下进一步描述的聚合的凝胶形成组分。
本发明的组合物可以表现出高含量的液体水相。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含60至99.95wt.％，优选80至99.9wt.％，更优选90至99.85wt.％，且最优选92至99.8wt.％的量的液体水相。在另一实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.05至10wt.％，优选0.1至5wt.％，更优选0.15至2wt.％，且最优选0.2至1.5wt.％的量的液体疏水相。在优选的实施方案中，液体疏水相完全由眼用可接受的油组成。
透明质酸和/或透明质酸盐
本发明的眼用组合物的特征在于它包含透明质酸和/或透明质酸盐。
透明质酸是天然存在的高粘度糖胺聚糖，由葡萄糖衍生物d-葡糖醛酸和n-乙酰基-d-葡糖胺组成。取决于提取操作，透明质酸的分子量mw可以为50000至10000000g/mol。透明质酸是脊椎动物细胞外基质的组分，特别是人眼液的天然组分。透明质酸可以从动物或植物来源获得，或者可以合成或半合成制备。
在本发明的一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含至少0.001wt.％，优选至少0.01wt.％，更优选至少0.1wt.％，甚至更优选至少0.15wt.％，且最优选至少0.2wt.％的量的透明质酸和/或透明质酸盐。在本发明的另一实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.001至5wt.％，优选0.01至2wt.％，更优选0.1至1.5wt.％，甚至更优选0.15至1wt.％，且最优选0.2至0.8wt.％的量的透明质酸和/或透明质酸盐。例如，基于组合物的总重量，本发明的组合物可包含0.15至0.3wt.％的量的透明质酸和/或透明质酸盐。
在一个实施方案中，透明质酸和/或透明质酸盐的分子量mw为50000至10000000g/mol，优选100000至5000000g/mol，且最优选250000至1000000g/mol。
替代游离的透明质酸，或除了游离的透明质酸之外，透明质酸的盐(即透明质酸盐)也可以用于本发明的眼用组合物中。在一个实施方案中，透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌及其混合物。在优选的实施方案中，透明质酸盐是透明质酸钠。
本发明的发明人令人惊讶地发现，透明质酸和/或透明质酸盐改善多相眼用组合物的稳定性，特别是储存稳定性。不希望受理论束缚，发明人认为透明质酸和/或透明质酸盐通过空间效应稳定分散在液体水相中的液体疏水相的液滴。
此外，令人惊讶地发现，本发明的组合物也在较低的粘度范围内，特别是在小于350mpa·s的粘度下，例如，小于250mpa·s或小于200mpa·s，在较长的时间内保持稳定。这对于低粘度乳剂的组合物特别有利，因为它们通常在储存时变得不稳定并分层。特别有利的是，具有低粘度的组合物显著改善对患者的适用性。因此，有利地，可以提供液滴形成的组合物，由于其低粘度，其可以更好地分布在眼的角膜上，并且眼不会受到分布的额外机械支撑的刺激。此外，有利的是具有低粘度的组合物在施用时仅引起眼中小的异物感觉，并且为患者提供更舒适的耐受性。此外，具有低粘度的组合物更易于从剂量容器中给药并且更容易施用。还可以以眼睑喷雾剂的形式提供具有低粘度的组合物，其对于患者也更容易给药。
本发明组合物的特别的优点在于，在不添加乳化剂的情况下实现眼用组合物的稳定性。此外，不需要添加缓冲剂。因此，根据本发明，可以提供不含乳化剂和不含缓冲剂的组合物。这允许改善本发明组合物的耐受性并避免眼刺激或“灼热”。
根据本发明的一方面，提供透明质酸和/或透明质酸盐用于稳定包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相的多相无乳化剂组合物的用途。在本发明的一个实施方案中，提供透明质酸和/或透明质酸盐用于稳定包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相的液滴形成的、多相、无乳化剂、无缓冲剂的组合物的用途。
其他组分
除了上述组分外，本发明的眼用组合物可包含其他组分。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少一种聚合的凝胶形成组分。因此，例如，可以具体控制组合物的粘度。此外，通过聚合的凝胶形成组分可以改善组合物对泪膜的粘蛋白层的吸附能力，从而延长组合物在眼中的保留时间。通过聚合的凝胶形成组分的存在，也可以改善组合物的润滑性能和/或水结合能力。
优选地，聚合的凝胶形成组分包含至少一种聚丙烯酸和/或至少一种聚合丙烯酸衍生物。
优选的聚丙烯酸或聚合丙烯酸衍生物的分子量mw为约3至5百万g/mol。特别优选的适用的聚丙烯酸或聚合丙烯酸衍生物是那些交联的丙烯酸聚合物，优选疏水改性的交联丙烯酸聚合物，在inci说明中描述为卡波姆。优选的卡波姆可以例如从公司thelubrizolcoorperationu.s.a.以商标
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.01至5wt.％，优选0.02至3wt.％，更优选0.04至1wt.％，且最优选0.05至0.08wt.％的量的聚合的凝胶形成组分。在另一实施方案中，组合物包含至少一种聚丙烯酸和/或聚合丙烯酸，优选至少一种卡波姆，基于组合物的总重量，其量为0.01至5wt.％，优选0.02至3wt.％，更优选0.04至1wt.％，且最优选0.05至0.1wt.％。
在一个实施方案中，组合物包含聚合的凝胶形成组分，其量使得组合物的粘度在20℃下小于350mpa·s，优选在20℃下小于250mpa·s，更优选在20℃下小于200mpa·s，甚至更优选在20℃下小于150mpa·s，且最优选在20℃下小于100mpa·s。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含调节等渗性的剂，即等渗剂。非电解质和/或电解质是合适的等渗剂。调节等渗性的合适的非电解质的实例是右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇及其混合物。调节等渗性的合适的电解质的实例是硼酸、硫酸镁、硫酸锌、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸三钠、磷酸三钠及其混合物。
在一个实施方案中，组合物包含调节等渗性的剂，其选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇、硼酸、硫酸镁、硫酸锌、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸三钠、磷酸三钠及其混合物，优选选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇及其混合物。在优选的实施方案中，调节等渗性的剂是甘油。
在一个实施方案中，组合物包含调节等渗性的剂，其量足以使与天然泪液等渗地提供组合物。在优选的实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.1至10wt.％，优选0.5至9wt.％，更优选1至8wt.％，且最优选1.5至7wt.％的量的调节等渗性的剂。在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.1至10wt.％，优选0.5至9wt.％，更优选1至5wt.％，且最优选2至3wt.％的量的甘油作为等渗剂。在一个实施方案中，组合物包含调节等渗性的剂，其量使得组合物的重量摩尔渗透压浓度为100至500mosmol/kg，优选200至400mosmol/kg，且最优选260至320mosmol/kg。
本发明的组合物优选不含任何药物物质或活性药物成分，诸如抗病毒剂、甾体或非甾体抗炎化合物或皮质类固醇、抗生素、抗真菌剂、麻醉剂、抗炎剂或抗过敏剂。出于本发明的目的，“活性药物成分”尤其不是维生素a和维生素e。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种眼用活性成分。例如，本发明的组合物可含有药物物质或活性药物成分，诸如抗病毒剂、甾体和非甾体抗炎化合物或皮质类固醇、抗生素、抗真菌剂、麻醉剂、抗炎剂、免疫抑制剂和/或抗过敏剂。
在一个实施方案中，组合物另外包含免疫抑制剂，优选选自环孢菌素a、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、吡美莫司水合物、西罗莫司、西罗莫司水合物及其混合物。在优选的实施方案中，组合物另外包含环孢菌素a。
在进一步的实施方案中，组合物另外包含维生素a组分，优选维生素a棕榈酸酯。
在一个实施方案中，组合物包含至少一种眼用活性成分，优选维生素a组分，最优选维生素a棕榈酸酯，和/或抗氧化剂，最优选维生素e。维生素a棕榈酸酯的量优选可为每克组合物1000i.u.维生素a棕榈酸酯，其中优选使用另外20％的额外稳定性量。优选合适的维生素a棕榈酸酯具有100万i.u.每克维生素a棕榈酸酯，且优选包含丁基羟基苯甲醚和/或丁基羟基甲苯作为稳定剂。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，组合物包含0.05至0.5wt.％，优选0.08至0.2wt.％，且最优选约0.1wt.％的量的维生素a组分，特别是维生素a棕榈酸酯(考虑约0.12wt.％的额外稳定性量)。
特别优选的维生素a组分与抗氧化剂(如维生素e)组合使用。维生素a组分可以用至少一种抗氧化剂来稳定，优选维生素e，更优选d,l-α-生育酚。为了稳定化，使用少量的抗氧化剂，优选维生素e，更优选d,l-α-生育酚，例如，基于组合物的总重量，其量为0.002至0.01wt.％，优选0.006至0.008wt.％。
本发明组合物的另一个优点是悬浮的或液体疏水相溶解的活性成分可以更均匀地分布。因此，可以改善可以放置在角膜上的物体(如接触壳或眼科装置的前透镜)的润湿性。
可以用酸和/或碱调节本发明的组合物的ph值。例如，可以用硼酸和/或氢氧化钠溶液调节ph值。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的组合物包含0.01至1wt.％的量的酸和/或碱，优选0.02至0.5wt.％，且最优选0.02至0.05wt.％。
在一个实施方案中，组合物包含用于调节ph值的氢氧化钠溶液。为了调节ph值，2％至3％氢氧化钠溶液是特别合适的。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的组合物包含0.01至1wt.％的量的氢氧化钠，优选0.02至0.5wt.％，且最优选0.02至0.05wt.％。
此外，本发明的组合物可包含水溶性磷酸盐。
在本发明的优选实施方案中，组合物不含磷酸盐。
在一个实施方案中，本发明的组合物的ph值为6至8，优选为6.5至7.5，且最优选为6.8至7.2。根据示例性实施方案，本发明的组合物的ph值为6至7。
本发明的组合物可包含其他组分(例如防腐剂)，优选选自西曲溴胺、苯度氯铵、苯扎氯铵、硫柳汞、阿来西定及其混合物，且最优选西曲溴胺和/或阿来西定。“西曲溴胺”是n-十六烷基-n,n,n-三甲基溴化铵的通用名称，“苯度氯铵”是n-苄基-n-十二烷基-n,n-二甲基氯化铵的通用名称，“苯扎氯铵”是苄基月桂基二甲基氯化铵的通用名称，以及“硫柳汞”是2-(乙基汞硫代)苯甲酸钠盐的钠盐的通用名称。出于本发明的目的，阿来西定与乳化剂无关，或者所用的阿来西定的量不具有乳化作用。
在一个实施方案中，基于组合物的总量，本发明的组合物包含0.001至0.05wt.％的量的防腐剂，优选0.005至0.01wt.％。
在特别优选的实施方案中，本发明的组合物不含防腐剂。
在本发明的一个实施方案中，液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物包含透明质酸和/或透明质酸盐、眼用可接受的油、至少一种聚合的凝胶形成组分、调节等渗性的剂、碱和水。在本发明的进一步的实施方案中，液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物包含透明质酸和/或透明质酸盐，优选透明质酸盐、中链三酰甘油、至少一种聚丙烯酸和/或至少一种聚合的聚丙烯酸衍生物、调节等渗性的剂、碱和水。在本发明的进一步的实施方案中，液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物包含透明质酸和/或透明质酸盐、中链三酰甘油、卡波姆、调节等渗性的剂(选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇及其混合物)、碱(优选氢氧化钠)和水。在一个实施方案中，本发明的组合物不含磷酸盐和防腐剂。
在本发明的一个实施方案中，基于组合物的总重量，液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物包含以下物质：
0.001至5wt.％，优选0.01至2wt.％，更优选0.1至1.5wt.％，甚至更优选0.15至1wt.％，且最优选0.2-0.8wt.％的量的透明质酸和/或透明质酸盐，优选透明质酸盐；0.05-10wt.％，优选0.1-5wt.％，更优选0.15至2wt.％，且最优选0.2至1.5wt.％的量的眼用可接受的油，优选中链三酰甘油；0.01至5wt.％，优选0.02至3wt.％，更优选0.04至1wt.％，且最优选0.05至0.1wt.％的量的至少一种聚合的凝胶形成组分，优选聚丙烯酸和/或聚合的聚丙烯酸衍生物，更优选卡波姆；0.1-10wt.％，优选0.5至9wt.％，更优选1至8wt.％，且最优选1.5至7wt.％的量的调节等渗性的剂，其选自右旋糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、尿素、聚乙二醇及其混合物，优选为甘油；基于组合物的总重量，0.01至1wt.％，优选0.02至0.5wt.％，且最优选0.02至0.05wt.％的量的碱，优选氢氧化钠；以及水。
在一个实施方案中，基于组合物的总重量，液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物包含以下物质：
0.15至0.3wt.％的透明质酸钠，
0.15至0.25wt.％的中链三酰甘油，
0.05至0.1wt.％的卡波姆，
1.5至7wt.％的调节等渗性的剂，优选为甘油，
用于ph调节的氢氧化钠，优选量为0.02至0.05wt.％，以及
适量加至100wt.％的水。
用于本发明的目的，表达“适量加至100wt.％的水”是指以这样的量加入水，以达到100wt.％的总量。
在优选的实施方案中，除了上述物质之外，本发明的组合物不含其他物质。
性质、制备和用途
根据本发明，提供液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物，其包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相，其特征在于，所述组合物不含乳化剂，所述组合物不含缓冲剂，且所述组合物包含透明质酸和/或透明质酸盐。
本发明的组合物可以以本领域技术人员已知的任何合适的液体制剂提供。根据一个实施方案，所述组合物为眼睑喷雾剂、眼浴、洗眼液或滴眼剂的形式。根据优选的实施方案，所述组合物是眼睑喷雾剂或滴眼剂的形式。
在一个实施方案中，所述组合物的粘度在20℃下小于350mpa·s，优选在20℃下小于250mpa·s，更优选在20℃下小于200mpa·s，且甚至更优选在20℃下小于150mpa·s，且最优选在20℃下小于100mpa·s。根据本发明，粘度使用dv-iii+型(brookfieldengineeringlaboratoriesgmbh，德国)的wells-brookfield锥板粘度计(配备cp51主轴)，在5rpm和20℃下，通过wells-brookfield锥板法测定。
本发明的组合物可以无困难地无菌地制备并且耐受性良好。用于制备多相组合物的合适的方法对本领域技术人员是已知的。本发明组合物的制备优选以多步骤方法进行。特别地，将透明质酸和/或透明质酸盐加入到本发明组合物的液体水相中。会理解，眼用组合物以无菌形式提供以供使用，无菌物质在无菌条件下施用，或组合物在加入物质后灭菌。
根据本发明的另一方面，提供制备包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相的液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物的方法，其特征在于，液体疏水相均匀地分散在连续的液体水相中，其中液体水相包含透明质酸和/或透明质酸盐。
在制备本发明组合物的优选的方法中，首先将透明质酸和/或透明质酸盐溶解在液体水相中，优选在无菌条件下进行。然后，将疏水液相分散在该液体水相中，优选在无菌条件下进行。优选地，将其搅拌直至完全均化。由此获得的分散体中疏水液相的液滴的直径优选小于100μm。在优选的实施方案中，将其均化直至获得直径为1至30μm，优选5至15μm的液滴。然后，可以以标准方式包装所获得的优选无菌的组合物。
在另一实施方案中，将聚合的凝胶形成组分加入液体水相中。因此，可以提供三相组合物，除了液体水相和液体疏水相之外，其还分别包含凝胶相或粘蛋白相。此外，可以将等渗剂和/或进一步的上述组分添加到液体水相中。
在示例性实施方案中，首先，制备至少一种聚丙烯酸和/或至少一种丙烯酸衍生物的悬浮液，优选在无菌条件下进行。随后将包含透明质酸和/或透明质酸盐以及等渗剂(如果需要)的含水无菌过滤溶液加入到该悬浮液中，其可以在施用氮气或压缩空气(优选无菌过滤的)作为压缩气体下进行处理。充分混合后，通过加入优选无菌的2％至3％氢氧化钠溶液来中和至少一种聚丙烯酸和/或至少一种丙烯酸衍生物的羧基，引发至少一种聚丙烯酸和/或至少一种丙烯酸衍生物的凝胶形成，优选搅拌混合物直至实现凝胶的均匀性。然后，在无菌条件下将液体疏水相加入到制备的水凝胶中。
此外，眼用活性成分(例如，维生素a棕榈酸酯)可以加入到如此获得的无菌凝胶中。在示例性实施方案中，在无菌条件下加入活性成分并均匀混合至其中。例如，维生素a组分和本发明的优选更低的量的抗氧化剂可以溶解在疏水相中，然后进行无菌过滤。然后可以在搅拌下将含有活性成分的无菌疏水相加入到凝胶中。
本发明的组合物特别适合于治疗眼或者眼周围或与眼相连的器官或组织的疾病或病症。眼用组合物特别适合缓解与干眼症和/或干眼症的对症治疗有关的不适。
根据本发明的另一方面，提供液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物用作药物，其中所述组合物包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相，其特征在于，其不含乳化剂且不含缓冲剂，并且包含透明质酸和/或透明质酸盐。在一个实施方案中，根据本发明的液滴形成的、储存稳定的多相眼用组合物，其用于治疗眼或者眼周围或与眼连接的器官或组织的疾病或病症，并且优选用于治疗干眼症，其中所述组合物包含至少一种液体水相和至少一种液体疏水相，并且其特征在于，其不含乳化剂且不含缓冲剂，并且包含透明质酸和/或透明质酸盐。
由于没有刺激眼的物质(例如，乳化剂或缓冲物质)，本发明的眼用组合物适用于干眼症的长期治疗，例如作为泪液替代剂。令人惊讶的是，发现在施用本发明组合物后几分钟内，可以实现诸如眼干燥感，还有灼热、瘙痒、发红或肿胀等病症的显著改善。特别有利的是，本发明的组合物长期缓解这些病症。不含防腐剂和/或不含磷酸盐的本发明的组合物特别适合于长期治疗。
对于该施用，可以将本发明的组合物填充在合适的容器中，容器优选设计成使得可将内容物施用于眼。
根据另一方面，提供包含本发明组合物的容器，其中所述容器是单剂量容器或多剂量容器，优选是ophtiole、单剂量ophtiole或施用系统，优选基于泵的施用系统或尖端密封施用系统。
在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物以单剂量容器类型提供。单剂量容器在现有技术中是已知的(例如，在单剂量
或者，包含本发明的组合物的容器也可以是多剂量容器。例如，容器可以是滴瓶。合适的滴瓶在现有技术中是已知的(例如，在
多剂量容器也可以是施用系统，诸如基于泵的施用系统或尖端密封系统。基于泵的施用系统的实例是眼睑喷雾剂、剂量喷雾瓶或滴眼泵，诸如
根据一个实施方案，包含本发明的组合物的剂量喷雾瓶，优选地，其中所述组合物为眼睑喷雾剂形式。因此，眼睑喷雾剂可以喷雾的形式施用到眼上。通常，眼睑喷雾剂每天几次喷雾到闭合的眼睑上。然而，也可从前面或从侧面施用本发明的眼睑喷雾剂到睁开的眼。一旦本发明的组合物与眼泪膜接触，由于泪膜的盐含量，组合物的粘度可能降低，从而使组合物不稳定。结果，液体水相和液体疏水相可以分离，并且均匀的疏水膜(例如，油膜)可以在眼泪膜上形成，从而提供蒸发屏障和/或改善或恢复脂质层的完整性。因此，可以提供快速、直接和有效的动作。
与本领域已知的脂质体眼睑喷雾剂相比，这是一个优点，脂质体眼睑喷雾剂通常包括含磷脂的脂质体。包含在脂质体中的脂质应该结合到泪膜的脂质层中，从而使其稳定，这似乎需要脂质体的破碎。此外，脂质体眼睑喷雾剂通常具有固有的气味，这使患者感到不舒适。
本发明的范围和主题会通过基于所选实施方案的以下实施例来说明，其不应被理解为限制或约束。
实施例
1.测量方法
ph值
使用knickph-meter765或knickph-meter766(knickelektronische
重量摩尔渗透压浓度
使用微渗透压计(hermann
粘度
使用dv-iii+型(brookfieldengineeringlaboratoriesgmbh，德国)的wells-brookfield锥板粘度计(配备cp51主轴)，在5rpm，20℃下，通过wells-brookfield锥板法测定所制备的眼用组合物的粘度。
液滴尺寸的测量
使用显微镜axioimagerm1(carlzeissag，德国)在显微镜下测定液体疏水相液滴的直径。
滴加实验(启动)
通过基于泵的施用系统(
稳定性测试
通过在20℃下在60分钟的时间内以5700转/分钟的速度离心组合物来测定制备的眼用组合物的储存稳定性。使用实验室离心机multifuge1s(kendrolaboratoryproductsgmbh，德国)进行研究。
完成离心后，目测检查组合物并如下评估：
ok：没有光学分离或浊度差异可见
et：从下方可见浊度
2.物质
ha：透明质酸钠(bloomagefredabiopharmco.,ltd.，中国)。
mct：辛酸-癸酸三酰甘油(myritol318，basfag，德国)。
卡波姆：carbopol980nf(lubrizoladvancedmaterialseuropebvba，比利时)。
im：等渗剂；使用以下物质：甘油、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、丙二醇、尿素、peg300。
3.实施例
通过使用表1中列出的物质和量，根据以下方法制备用样品1至9标记的眼用组合物。
在制备的第一步中，将卡波姆悬浮在水中，然后高压灭菌。在第二步中，制备包含水、透明质酸钠和等渗剂的无菌水溶液，并将其加入到卡波姆悬浮液中。此后，如果需要，通过加入无菌氢氧化钠溶液调节ph值为6至7，并在均化下加入液体疏水相。将最终组合物无菌填充在初级包装中。
表2中总结的结果表明，所有本发明的样品2至9都通过了稳定性测试，因此是储存稳定的。相反，没有透明质酸盐的比较样品1在进行稳定性测试后显示从下方可见的浊度，这表明相的分层。
表1：制备的样品1-9的物质和量(比较：比较样品)。
表2：制备的样品1-9的性质(比较：比较样品)。