低温吸入气体组合物的制作方法

在缺血和随后的再灌注的情况下并且例如在cva(“脑血管意外”的缩略语)、新生儿脑病或由于外科手术期间(特别地在心脏手术中)的器官移植或线箍置放而导致的治疗性缺血如缺血的情况下，出于通过减少细胞代谢以保护大脑的目的，常规地设置受控的低体温。这类低温条件的设置仍然通常是在神经(缺血性或非缺血性)病理学和精神病理学的情形下提出的唯一疗法(《精神病学药物治疗(drugtreatmentinpsychiatry)》，trevorsilverstone和paulturner编，1995(第291页))。氙气是已经从2007年在欧洲具有上市许可的麻醉剂。有可能是由于其是n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)类型的谷氨酰氨系受体拮抗剂并且由于其具有抗蛋白水解效果，所以氙气具有器官保护性特性并且特别地神经保护性特性(《氙气：临床实践中的基本麻醉(xenon:elementalanaesthesiainclinicalpractice)》，robertd.sanders、daqingma和mervynmaze，《英国医学公报(britishmedicalbulletin)》(2005)71(1):115-135)。研究也已显示，氩气，a型gaba能受体促效剂(《通过氮气、氩气或氧化亚氮生成的麻醉的γ-氨基丁酸神经药理学研究(gamma-aminobutyricacidneuropharmacologicalinvestigationsonnarcosisproducedbynitrogen,argon,ornitrousoxide)》，abrainijh、kriemb、balonn、rostainjc、rissojj，《麻醉和镇痛(anesthesiaandanalgesia)》2003；96:746-9)和μ型类鸦片能受体拮抗剂(“氩气经由拮抗作用在伏隔核中的囊泡单胺转运蛋白-2和μ-类鸦片受体处阻挡运动敏感化对安非他明的表达”，davidhn、dhillym、degouletm、poisnelg、mecklerc、valléen、rissojj、lemairem、debruyned、abrainijh，《翻译精神病学(translationalpsychiatry)》2015；5:e594)，具有器官保护性特性并且特别地神经保护性特性(《氩气：“惰性”气体的神经保护特性和器官保护特性的系统综述(argon:systematicreviewonneuro-andorganoprotectivepropertiesofan"inert"gas)》，a.a.schug、av.fahlenkamp、r.rossaint、m.coburn和氩气器官保护性网(aon)，《国际分子科学杂志(internationaljournalofmolecularsciences)》，2014年10月；15(10):18175-18196))。然而，氙气和氩气具有不足之处，即具有用于特定吸入温度的高温特性，这些惰性气体具有比氮气的分子量更高的分子量和比氮气的导热率更低的导热率，这当其用于吸入气体组合物时给予其高温特征。现在，使用具有高温特性的气体将倾向于将吸入其的个体置于高体温状态中，这在大部分神经疾病或精神疾病的疗法的情形下是有害的。这由此导致，即氙气或氩气的使用应要求同时使吸入这些惰性气体的个体降温，特别地通过独立的机械降温部件，以便达到低体温的一般状态。将这些独立的降温部件如水包或冷凝胶包直接施用于身体上或待降温的区域。所述独立的降温部件也可以由使用具有可调节温度的液压垫或使用借助于冷冻水环路实现的选择性降温组成。然而，这类通过直接施用于皮肤上的降温部件并不使实现理想的个体降温(也就是说均质降温)成为可能，应理解温度梯度形成在与降温部件接触的皮肤与内脏之间。因此，在此上下文中，本发明的主题是包括氧气和惰性气体的混合物的吸入气体组合物。惰性气体的混合物包括选自氙气和氩气的具有高温特性的第一化合物和具有低温特性的第二化合物，所述惰性气体的混合物包含成比例的第一化合物和第二化合物以使得所述惰性气体的混合物在预定温度条件下是低温的。“吸入”气体组合物应理解成意味着气体组合物包括至少21％氧气以使得其可以通过个体吸入，应理解吸入混合物中具有少于21％氧气，则个体处于低氧状态中。重复上文所定义的内容，应理解具有低温特性的气体或惰性气体的混合物定义为具有比氮气的分子量更低的分子量和比氮气的导热率更高的导热率的气体或混合物，因此其具有将吸入所述气体或混合物的个体置于低体温状态中的可能性。换句话说，在特定温度下吸入的气体组合物使将吸入其的个体的体温保持在所谓的低于36℃并且更精确地32℃到35℃的低温温度范围内成为可能。应理解，吸入这类组合物以用于吸入温度处于16℃与27℃之间使保持身体的低体温(也就是说将体温保持在低温范围内，也就是说低于身体的正常可变性范围的温度范围，即约在36.1℃与37.8℃之间)成为可能(simmers，louise.，《多样化保健工作(diversifiedhealthoccupations)》，第二版，加拿大:德尔马，1988:150-151)，其有可能四舍五入到此36-38℃或37±1℃范围内。一般来说，治疗性低温范围延伸到低于36℃并且更特定地在32℃与35℃之间。换句话说，本发明使提供不引起或不冒风险引起吸入气体组合物的个体体温升高的气体组合物成为可能，所述升高的体温超出所谓的延伸低于36℃且更详细地说32℃到35℃的低温值范围。另外，这种气体组合物使避免皮肤与内脏之间的温度梯度成为可能，所述温度梯度发生在使用机械降温部件的情况下。换句话说，吸入气体组合物使实现理想的个体降温(也就是说均质降温)成为可能。根据本发明的特性，具有低温特性的第二化合物还具有器官保护性特性。器官保护性特性应理解成意味着保护例如大脑、血管和神经的内脏。因此，除了保持体温处于对应于身体的治疗性低体温的值范围内之外，本发明的吸入气体组合物还使当个体吸入其时保护内脏成为可能。更精确地，第二化合物可以有利地是氦气。事实上，氦气具有低温特性和器官保护性特性(“氦氧混合气和氧气减小大鼠模型的病灶性缺血中的梗塞体积”，pany、zhangh、vanderipedr、cruz-floress、pannertonwm(2007)，《实验神经病学(experimentalneurology)》205:587-90；《氦气-氧气混合物对体温的影响(theeffectofhelium-oxygenmixturesonbodytemperature)》，tapperd、arensmanr、johnsonc、folkmanj(1974)，《小儿外科杂志(journalofpediatricsurgery)》9:597-603；“缺血后的氦气通过产生低体温来向经受大脑中动脉阻塞诱导的缺血的大鼠提供神经保护”，davidnh、haelewynb、chazalviell、lecocqm、degouletm、rissojj、abrainijh(2009)，《脑血流与代谢杂志(journalofcerebralbloodflow&metabolism)》29:1159-1165；《通过具有组织纤维蛋白溶酶原活化因子的稀有气体氦气进行的调节：对大鼠模型的血栓栓塞中风的效果(modulationbythenoblegasheliumoftissueplasminogenactivator:effectsinaratmodelofthromboembolicstroke)》，haelewynb、davidhn、blatteauje、valléen、mecklerc、rissojj、abrainijh(2016)，印刷中的《重症医学(criticalcaremedecineinpress)》)。吸入气体组合物包括50％到79％惰性气体的混合物；这些比例使确保可以吸入组合物和避免吸入组合物的个体低氧成为可能。根据本发明的第一系列特性，所述特性是单独地或以组合形式采用，在施用呈氙气形式的第一化合物的情况下，可以规定：-所述组合物包括至少13％氦气。-所述组合物包括至多50％氙气。将氙气含量限制到少于50％使避免对吸入组合物的个体产生麻醉效果成为可能，同时限制获得组合物的成本。根据本发明的一个实施例，对于吸入温度低于或等于22℃，可以规定所述组合物包括21％到25％氧气、43％到48％氦气和30％到35％氙气。更精确地，对于22％氧含量，组合物可以包括45％到47％氦气和31％到33％氙气，或对于25％氧含量，其可以包括43％到45％氦气和30％到32％氙气，以便确保人体内的体温在32℃与35℃之间。作为一个实例，为了确保34℃体温，所述组合物可以包括约22％氧气、43％氦气和35％氙气。约应理解成意味着1％的误差容限或不定性是可接受的。根据本发明的第二系列特性，所述特性是单独地或以组合形式采用，在施用呈氩气形式的第一化合物的情况下，可以规定：-所述组合物包括至少11％氦气。-所述组合物包括至多67％氩气。根据本发明的一个实施例，可以规定所述组合物包括21％到25％氧气、22％到76％氦气和2％到56％氩气。更精确地，当在22℃温度下吸入组合物时，其可以包括22％氧气、37％到68％氦气和10％到41％氩气，或所述组合物包括25％氧气、36％到65％氦气和10％到39％氩气，以便确保人体内的体温在33℃与35℃之间。在阅读下文给出以用于与图示有关的信息的实施方式后，本发明的其它特性、细节和优势将变得更清晰，其中：-图1是作为吸入气体温度的函数的大鼠体温的图示，所述吸入气体是氦气(曲线c1)或氙气(曲线c2)；-图2是作为吸入气体温度的函数的大鼠体温的图示，所述吸入气体是氦气(曲线c1)或氩气(曲线c3)；-随附表1表示本发明的化合物的物理特性；-随附表2表示作为成比例氧气、组合物吸入温度和其对大鼠中所测量体温的影响的函数的成比例氙气和成比例氦气；-随附表3表示作为成比例氧气、组合物吸入温度和其对大鼠中所测量体温的影响的函数的成比例氩气和成比例氦气。空气主要由21％氧气、78％氮气和1％稀有气体组成。大约等同于说，参考空气由21％氧气和79％氮气组成，这种氧气含量是气体混合物必须含有的最低值以避免吸入这类气体混合物的个体出现低氧。本发明的气体组合物包含氧气和惰性气体的混合物，空气中的成比例氮气由惰性气体的混合物替换。这种惰性气体的混合物由具有高温特性的第一化合物和具有低温特性的第二化合物组成。惰性气体的混合物的每种化合物的比例使得其能够使吸入气体组合物将个体体温保持在所谓的32℃到35℃的低温温度范围内。组合物含有至少21％氧气以避免在其吸入期间出现任何低氧。组合物含有至多50％氧气并且优选在21％与30％之间并且甚至在21％与25％之间。组合物因此含有至少50％并且优选70％到79％惰性气体的混合物。惰性气体的混合物包括选自具有高温特性的惰性气体的第一化合物和选自具有低温特性的惰性气体的第二化合物。惰性气体具有在其被吸入之后不会被代谢的优点。选自具有高温特性的惰性气体的第一化合物为氙气或氩气。事实上，如随附表1中所示，氙气和氩气具有比氮气的分子量更高的分子量和比氮气的导热率更低的导热率，这在两种气体中的任一种替换气体混合物中的氮气时给予其高温特征。除了具有高温特性之外，氙气和氩气具有器官保护性特性，也就是说这些化合物能够保护器官、血管和神经。特别地，这些化合物能够保护大脑。在下文中，描述了本发明的第一实施例，其中气体组合物包括氙气作为第一化合物，也就是说作为具有高温特性的化合物。随后，使氙气以一定比例与具有低温特性的气体混合使得混合物具有低温特性。在下文中，选择特殊之处在于具有低温特性的惰性气体(即氦气)与氙气混合。事实上，如随附表1所示，氦气具有比氮气的分子量更低的分子量和比氮气的导热率更高的导热率，这在其替换气体混合物中的氮气时给予其低温特征。此外，氦气还具有器官保护性特性。为了提供低温气体组合物，也就是说所述气体组合物不改变吸入组合物的个体体温超出32℃与35℃之间的温度范围，惰性气体的混合物的第一化合物和第二化合物的比例必须进行精确地计算。这些比例是特别地由用构成混合物的气体所获得的实验数据外推出的。这些在其所谓的正常体温接近人类的正常体温(即在35.9℃与37.5℃之间)的大鼠中所获得的实验数据(动物保护和使用委员会(animalcareandusecommittee)，约翰·霍普金斯大学(johnshopkinsuniversity)，http://web.jhu.edu/animalcare/procedures/rat.html)使制备图1和2的曲线图成为可能。图1的曲线图表示作为氦气-氧气混合物(曲线c1)或氙气-氧气混合物(曲线c2)的吸入温度ti的函数的大鼠上所收集的实验性体温数据，其使确定待符合以便取决于吸入温度获得低温气体混合物的气体组合物的比例成为可能。曲线c1和c2以更详细的方式对应于基于所述实验数据pi所获得的回归线，具有所述实验数据pi的数个实例已绘制于图1中。实验数据如下获得：将大鼠置于供应有含有22％氧气(o2)和78％氦气、氙气或氩气(he、xe或ar)的气体混合物连续流的封闭壳体中3小时。在不同温度下施用这种气体混合物。气体混合物的流量是10ml/min并且使保持二氧化碳(co2)浓度低于0.03％并且湿度是约60％到70％成为可能。借助于绝对精确度是展示值的0.2％(例如展示值78％，精确度＝0.16％或78+/-0.16％)的质量流量计获得气体混合物；借助于特定分析仪检查氧浓度。在3小时暴露结束时，测量大鼠的直肠体温以用于各施用温度。因为大鼠通常用作临床前模型以用于研究人类生理学和病理学，并且此外鉴于大鼠和人类的正常体温tc具有相同数量级，因此在不同温度下在封闭壳体中的大鼠中施用气体混合物与在吸入温度ti下在人体内施用这类气体混合物相当，所述吸入温度ti约等于其中施用气体治疗的空间的环境温度。举例来说，吸入温度ti可以在16℃与27℃之间。对于22℃吸入温度，确定：-点h22和x22分别位于氦气曲线c1和氙气曲线c2上；-水平线t32、t33、t34和t35对应于目标温度32℃、33℃、34℃和35℃。通过这种方式，对于表示包括氧气、氙气和氦气的吸入气体混合物中的氦气和氙气的百分比总和的距离h22-x22，得到：-表示使体温tc保持在33℃下成为可能的氦气比例的距离x22-t33，-表示使体温保持在33℃下成为可能的氙气比例的距离h22-t33，-表示使体温保持在34℃下成为可能的氦气比例的距离x22-t34，-表示使体温保持在34℃下成为可能的氙气比例的距离h22-t34，-表示使体温保持在35℃下成为可能的氦气比例的距离x22-t35，-表示使体温保持在35℃下成为可能的氙气比例的距离h22-t35。因此这些实验数据使制备表2成为可能，所述表2以附属形式展示，并且包括成比例的氦气和氙气的混合物，同时考虑到成比例的氧气在内。清楚地显而易见，氦气和氙气的这些比例取决于吸入气体的温度ti、存在于气体组合物中的氧气的比例和希望获得的体温tc。随后观察到，吸入温度ti越高，用于保持体温tc在设定低于36℃并且更特定地在32℃与35℃之间的低温温度范围内的氦气比例越高。更精确地，距离h22-x22对应于在22℃相同吸入温度下吸入氧气-氦气混合物的大鼠的体温与吸入氧气-氙气混合物的大鼠的体温之间的差。距离x22-t34对应于在22℃吸入温度下吸入氧气-氙气混合物的大鼠的体温与34℃目标体温之间的差。以相同的方式，对于22℃吸入温度，距离x22-t32、x22-t33和x22-t35对应于吸入氧气-氙气混合物的大鼠的体温与32℃到35℃目标体温之间的差。考虑到由回归线c1、c2表示的函数，根据以下所述的计算方法确定待符合以便获得低温混合物的气体混合物的比例。曲线c1表示函数y＝0.526x+20.748并且曲线2表示函数y＝0.3877x+30.075。举例来说，假定一种情况，其中：希望获得34℃体温和22℃环境温度以及22％氧含量，也就是说78％惰性气体含量。第一步由以下组成：计算身体温度：对于约等于22℃吸入温度，当吸入22％o2-78％he混合物时，使用表示曲线c1的函数得到32.32℃体温，并且当吸入22％o2-78％xe混合物时，使用表示曲线c2的函数得到38.60℃体温。由此在第二步中对于22℃吸入温度，可以导出通过第一步中的计算获得的身体温度之间的差，随后其将用作用于计算混合物的各种化合物含量的参考值：因此在用22％o2-78％xe混合物获得的体温与用22％o2-78％he混合物获得的体温之间计算第一差d1，并且在吸入温度等于22℃情形下描述的情况下，在此获得值6.28。第三步由计算待提供以便确保34℃体温以用于22℃吸入温度的其中一种气体的含量组成。在所描述情况下，任意地选择确定氦气含量，应理解可以选择首先确定氙气含量。在用22％o2-78％xe混合物获得的体温与用于这种吸入温度22℃所需的体温之间计算第二差d2，在这种情况下给予值4.6。这种第二步和第三步中计算的值之间的比率用于叉积计算以便确定相对于78％除氧气之外的惰性气体而言的待制备气体组合物的氦气含量以便获得34℃体温。在所描述情况下，在此获得等于57％(4.6×78/6.28)％的含量。由此，通过减法(78-57＝21)导出氙气含量，并且在本发明的情况下，随后组合物将由57％氦气、22％氧气和21％氙气组成。根据本实例并且在阅读表2后，对于22℃吸入温度ti、22％氧气比例和32℃与35℃之间的所需体温，组合物包括8％到33％氙气和45％到70％氦气。更精确地，如果希望实现34℃体温，则组合物包括22％氧气、56％到58％氦气和20％到22％氙气。还观察到，在所有情况中，组合物包括至少9％氦气和至多65％氙气。更特别地，当氧气含量在21％与30％之间时，组合物包括至少13％氦气和至多65％氙气。根据本发明，目标是一方面允许存在目标热特性(也就是说借助于低温惰性气体的混合物获得的热特性)的气体组合物，有可能在表中读取用于获得这类组合物的适当比例，并且根据本发明，目标是另一方面允许用于个体而不冒不合需要的麻醉效果风险的组合物，也就是说这通过将氙气添加限制到最大50％进行。另外，对于在19℃与23℃之间的吸入温度ti，组合物包括21％到30％氧气、26％到77％氦气和2％到50％氙气。优选地，对于低于或等于22℃的吸入温度，组合物包括22％氧气、45％到47％氦气和31％到33％氙气。以如上文所描述的相同方式，图2的曲线图表示作为氦气(曲线c1)吸入温度或氩气(曲线c3)吸入温度的函数的大鼠中获得的体温的实验数据pi，基于其计算氦气-氩气-氧气混合物中的不同气体的比例(表3)。作为实例，在18℃吸入温度ti下采用用于这种情况下的参考点a18和h18，并且因此在目标体温t32、t33、t34和t35情况下的距离表示用于这种吸入温度18℃的惰性气体的混合物的比例。图1的曲线图与图2的曲线图之间的比较显示曲线c3具有比曲线c2的斜率更小的斜率。事实上，曲线c2表示函数y＝0.3877x+30.075，然而曲线c3表示函数y＝0.2328x+32.334，氩气具有比氙气的高温特性更低的高温特性。因此，本发明的吸入气体组合物中的惰性气体的比例随用于这种组合物的第一化合物的质量而变化，所述第一化合物是选自氩气或氙气。在阅读表3后，观察到在所有情况中组合物包括至多67％氩气和至少8％氦气。更特别地，当氧气含量在21％与30％之间时，组合物包括至多67％氩气和至少11％氦气。另外，对于在19℃与23℃之间的吸入温度，组合物包括21％到30％氧气、20％到76％氦气和2％到56％氩气。并且此外，对于在19℃与23℃之间的吸入温度ti，组合物包括21％到25％氧气、22％到76％氦气和2％到56％氩气。最后，这些比例使确保所述惰性气体的混合物是低温惰性气体的混合物成为可能。当在给定温度ti下吸入气体组合物时，这使将吸入其的个体的体温tc保持在所谓的32℃到35℃低温体温范围内成为可能，同时避免皮肤与内脏之间的体温梯度。以非限制性方式，这类组合物的吸入可以借助于人机界面(human-machineinterface)如呼吸机(respiratoryventilator)、面罩、呼吸护目镜或任何其它类型的介面来实现。此外，为了避免仅吸入一种惰性气体或吸入一部分惰性气体，这类组合物的包装优选在10与300巴之间的压力下在具有呈预定比例的三种化合物即氙气或氩气、氦气和氧气的单个容器中进行。容器的体积是0.1l到50l。这种在单个瓶子中的包装称为“随时可用的”。为了确保组合物中的氧气比例是至少21％并且仍然获得吸入气体组合物，考虑在气体组合物的制造、包装和施用之间现存的不同步骤之间不定性是1％，并且为了避免施用有所述混合物的个体的低氧，这种类型的包装中的氧气比例始终是至少22％。附录表1：化学元素氮(n)氙(xe)氩(ar)氦(he)分子量(mg/mol)28.013131.2939.9484.003导热率(mw/m.k)24.0015.10716.483146.20表2：表3：当前第1页12