本申请要求2016年2月26日提交的美国临时申请号62/300,673的优先权权益，将其公开以其整体在此引入作为参考。本文提供治疗恶性肿瘤的方法，所述恶性肿瘤包括特征为存在idh1或idh2的突变型等位基因，和不存在flt3突变的血液恶性肿瘤和实体瘤。在一个实施方案中，所述治疗恶性肿瘤的方法包括给药idh1抑制剂或idh2抑制剂与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其中所述恶性肿瘤的特征为分别存在idh1或idh2的突变型等位基因，和突变型flt3。在一方面，本文提供idh1抑制剂，其用于治疗恶性肿瘤的方法中，所述恶性肿瘤包括特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变的血液恶性肿瘤和实体瘤。在一个实施方案中，idh1抑制剂可与一种或多种靶向flt3通路的化合物组合提供，以用于治疗恶性肿瘤的方法中，其中所述恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因，和突变型flt3。
背景技术：
：异柠檬酸脱氢酶(idh)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用nad(+)作为电子受体而另一个利用nadp(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的nad(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种nadp(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种nadp(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。idh1(异柠檬酸脱氢酶1(nadp+)，细胞溶质的)也称为idh、idp、idcd、idpc或picd。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的nadp(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有pts-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生nadph用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-coa转化为3-烯酰-coa，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α羟基化作用。细胞质酶在细胞质nadph生成中起重要作用。人idh1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人idh1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号nm_005896.2和np_005887.2。idh1的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如nekrutenko等人，mol.biol.evol.15:1674-1684(1998)；geisbrecht等人，j.biol.chem.274:30527-30533(1999)；wiemann等人，genomeres.11：422-435(2001)；themgcprojectteam，genomeres.14：2121-2127(2004)；lubec等人，(2008年12月)提交到uniprotkb；kullmann等，(1996年6月)提交到embl/genbank/ddbj数据库；和sjoeblom等，science314：268-274(2006)。idh2(异柠檬酸脱氢酶2(nadp+)，线粒体的)也称为idh；idp；idhm；idpm；icd-m；或mnadp-idh。由这种基因编码的蛋白质是在线粒体中发现的nadp(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量产生中起作用。这种蛋白质可以与丙酮酸脱氢酶复合物紧密结合或相互作用。人idh2基因编码452个氨基酸的蛋白质。idh2的核苷酸和氨基酸序列分别可参见基因库登录号nm_002168.2和np_002159.2。人idh2的核苷酸和氨基酸序列也描述于，例如，huh等人，(1992年11月)提交到embl/genbank/ddbj数据库；和themgcprojectteam，genomeres.14:2121-2127(2004)。非突变体，例如野生型idh1和idh2催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-kg)，从而使nad+(nadp+)还原为nadh(nadph)，例如在正向反应中：异柠檬酸+nad+(nadp+)→α-kg+co2+nadh(nadph)+h+。已经发现，一些癌细胞中存在的idh1和idh2的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸(2hg)的新能力。2hg不是通过野生型idh1或idh2形成。据信2hg的生成有助于癌症的形成和进展(dang，l.等人，nature462:73944，2009)。idh1或idh2突变型酶的选择性抑制剂的开发为携带idh1或idh2突变的癌症患者提供了治疗益处的可能性。需要用于治疗携带idh1或idh2突变的癌症患者的改进疗法。技术实现要素：在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh1抑制剂，其中所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(aml)。在一个实施方案中，所述aml为复发的或难治的。本文还提供用于治疗血液恶性肿瘤的方法中的突变型idh1抑制剂，其中所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh2抑制剂，其中所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh1抑制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其中所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，例如，flt3基因的jm结构域编码序列中的内部串联重复突变(flt3-itd)或d835残基处的错义点突变以及flt3的tk结构域内d835周围的密码子中的点突变、缺失和插入(flt3-kdm)和/或其他错义突变。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。本文还提供idh1抑制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗血液恶性肿瘤的方法中，其中所述血液恶性肿瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh2抑制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其中所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd或flt3-kdm。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blasticplasmacytoiddendriticcellneoplasm)的方法，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，包括向受试者给予治疗有效量的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物1)。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的方法，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，包括向受试者给予治疗有效量的(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，所述aml为复发的或难治的。本文还提供化合物2，其用于治疗血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增殖性赘生物(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的方法，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述晚期血液恶性肿瘤为aml，特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述晚期血液恶性肿瘤复发的或难治的aml，特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一方面，提供了化合物2，其用于治疗急性骨髓性白血病(aml)的方法中，该急性骨髓性白血病(aml)特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一方面，提供了化合物2，其用于治疗复发性或难治性急性骨髓性白血病(aml)的方法中，该复发性或难治性急性骨髓性白血病(aml)特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)的方法中，该骨髓增生异常综合征(mds)的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗慢性粒单核细胞白血病(cmml)的方法中，该慢性粒单核细胞白血病(cmml)的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗髓系肉瘤的方法中，该髓系肉瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗多发性骨髓瘤的方法中，该多发性骨髓瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)的方法中，该淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法中，该血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，提供了化合物2，其用于治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的方法中，该母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，本文提供治疗血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的方法，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，包括向受试者给药治疗有效量的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物1)与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合。在一个实施方案中，化合物1与治疗有效量的flt3抑制剂组合给药于受试者，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(quizartinib)(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，本文提供治疗受试者的血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)的方法，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，包括向受试者给药治疗有效量的(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的方法中，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的急性骨髓性白血病(aml)的方法中。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的骨髓增生异常综合征(mds)的方法中。在一个实施方案中，本文提供化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的慢性粒单核细胞白血病(cmml)的方法中。在某些实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的髓系肉瘤的方法中。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的多发性骨髓瘤的方法中。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)的方法中。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法中。在一个实施方案中，提供了化合物2与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3的母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的方法中。在一个实施方案中，化合物2与治疗有效量的flt3抑制剂组合给药于受试者，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，所述aml特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述晚期血液恶性肿瘤复发的或难治的aml，其特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，化合物2与奎扎替尼(ac220)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与舒尼替尼(su11248)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与索拉非尼(bay43-9006)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与米哚妥林(pkc412)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与来他替尼(cep-701)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与crenolanib(cp-868596)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与plx3397组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与plx3397组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与e6201组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与akn-028组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与帕纳替尼(ap24534)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与asp2215组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与kw-2449组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与法米替尼组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与dcc-2036组合给药于受试者。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh1抑制剂，其中所述实体瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，本文提供突变型idh1抑制剂，其用于治疗实体瘤的方法中，其中所述实体瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，例如flt3-itd。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh2抑制剂，其中所述实体瘤的特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，所述实体瘤为晚期实体瘤。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh1抑制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其中所述实体瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd。在一方面，本文提供突变型idh1抑制剂与一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其用于治疗实体瘤的方法中，其中所述实体瘤的特征为存在突变型idh1和突变型flt3，例如flt3-itd。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤的方法，其通过向受试者给予治疗有效量的突变型idh2抑制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合，其中所述实体瘤的特征为存在突变型idh2和突变型flt3，例如flt3-itd。在一个实施方案中，所述实体瘤为晚期实体瘤。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤)，或治疗血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法，各个瘤的特征在于存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，包括向受试者给予治疗有效量的化合物1。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(nsclc)的方法，各个瘤的特征在于存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2。在一个实施方案中，本文提供在受试者中治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤)，或治疗血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法，各个瘤的特征在于存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，包括向受试者给予治疗有效量的化合物1与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合。在一个实施方案中，化合物1与治疗有效量的flt3抑制剂组合给药于受试者，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，本文提供治疗受试者实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(nsclc)的方法，各个瘤的特征在于存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合。在一个实施方案中，化合物2与治疗有效量的flt3抑制剂组合给药于受试者，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，化合物2与奎扎替尼(ac220)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与舒尼替尼(su11248)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与索拉非尼(bay43-9006)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与米哚妥林(pkc412)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与来他替尼(cep-701)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与crenolanib(cp-868596)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与plx3397组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与e6201组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与akn-028组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与帕纳替尼(ap24534)组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与asp2215组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与kw-2449组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与法米替尼组合给药于受试者。在一个实施方案中，化合物2与dcc-2036组合给药于受试者。附图简述图1为化合物1形式1的x-射线粉末衍射图(xprd)。图2为化合物1形式2的x-射线粉末衍射图(xprd)。图3为化合物1形式3的x-射线粉末衍射图(xprd)。图4为化合物1形式4的x-射线粉末衍射图(xprd)。图5为化合物1形式5的x-射线粉末衍射图(xprd)。图6为化合物1形式6的x-射线粉末衍射图(xprd)。图7为化合物2形式i的x-射线粉末衍射图(xprd)。图8为化合物2形式i的差示扫描量热(dsc)图。图9为化合物2形式i的热重分析(tga)图。图10为化合物2形式ii的x-射线粉末衍射图(xprd)。图11为化合物2形式ii的差示扫描量热(dsc)图。图12为化合物2形式ii的热重分析(tga)图。图13示出根据响应类别用化合物1处理的样品中的并发突变(comutation)，包括flt3突变。图14示出根据响应类别用化合物2处理的样品中的并发突变，包括flt3突变。发明详述以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非旨在限制。明确包括用于实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本发明所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本发明中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项及其等价物以及另外的项。定义:术语“突变型idh2抑制剂”或“idh2突变体的抑制剂”是指分子例如，多肽、肽或小分子(例如，小于1,000道尔顿的分子)，或适体(aptomer)，其结合至idh2突变体亚单元且抑制新活性，例如，通过抑制二聚体例如突变型idh2亚单元的同型二聚体或突变体和野生型亚单元的异源二聚体的形成。在一些实施方案中，相比于不存在突变型idh2抑制剂的活性，所述新活性的抑制为至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一个实施方案中，所述突变型idh2抑制剂为化合物1。术语“突变型idh1抑制剂”或“idh1突变体的抑制剂”是指分子例如，多肽、肽或小分子(例如，小于1,000道尔顿的分子)，或适体(aptomer)，其结合至idh1突变体亚单元且抑制新活性，例如，通过抑制二聚体例如突变型idh1亚单元的同型二聚体或突变体和野生型亚单元的异源二聚体的形成。在一些实施方案中，相比于不存在突变型idh1抑制剂的活性，所述新活性的抑制为至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一个实施方案中，所述突变型idh1抑制剂为化合物2。如本文所用，术语“野生型”是指特征(例如，基因序列或存在，或蛋白质序列、存在、水平或活性)的典型或最常见形式，如其在自然界中存在的那样，且为所有其他形式进行比较的参考。如本领域技术人员所理解的，当在本文中使用时，野生型是指典型的基因序列或基因表达水平，因为它们最常见于自然界中。如本文所用，“共发生突变”是指除idh1或idh2突变外还存在于本文癌症受试者中的一种或多种基因突变。术语“flt3通路抑制剂”或“flt3靶向化合物”或“flt3抑制剂”是指特异性结合并抑制flt3的化合物，其干扰flt3介导的信号转导通路的活化并减少过度表达flt3的癌细胞的细胞增殖。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制野生型flt3的化合物。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制突变型flt3，例如flt3-itd(flt3基因的jm结构域编码序列中的内部串联重复突变)和/或flt3-kdm(d835残基处的错义点突变和flt3的tk结构域内d835周围的密码子中的点突变、缺失和插入)的化合物。用于本文的示例性flt3抑制剂包括，但不限于奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。术语“升高的2hg水平”意指相比未携带突变型idh1等位基因的受试者中存在的2hg，在携带突变型idh1等位基因的受试者中存在的2hg高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多。术语“升高的2hg水平”可指细胞内、肿瘤内、包含肿瘤的器官内或体液内的2hg的量。术语“体液”包括胎儿周围的羊水、房水、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(cowper’sfluid)、雌性射液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔积液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗水、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。术语“抑制”或“预防”包括完全和部分的抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制预期目标。术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人类受试者包括患有病症，例如本发明所述病症的人类患者(称为患者)或正常受试者。本发明的一个方面的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人灵长类动物、家养和/或农业上有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、减轻、阻止疾病/病症，或稳定疾病/病症的发展或进展，所述疾病/病症例如，血液恶性肿瘤，包括晚期血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，或实体瘤，包括神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(nsclc)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变等位基因；或急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、或实体瘤、如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、或胆管癌(例如，神经胶质瘤)、或血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因，减轻疾病/病症的严重程度或改善与疾病/病症相关的症状。在一个实施方案中，所述晚期血液恶性肿瘤复发的或难治的。在一个实施方案中，所述实体瘤复发的或难治的。有效治疗病症的化合物(包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物)的量，或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”，是指化合物，包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物在单或多剂量施用于受试者时，有效治疗细胞，或者治愈、缓解、减轻或改善具有疾病的受试者(超过没有这种治疗时所预期的状态)的量。本发明所用的关于另外的癌症治疗剂的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗剂可以与本发明提供的化合物一起作为单一剂型的一部分施用(例如包含化合物和如上所述的第二种治疗剂的组合物)或作为分开的多种剂型。或者，另外的癌症治疗剂可以在施用本发明提供的化合物之前、相继或之后施用。在这种组合疗法治疗中，本发明提供的化合物和第二治疗剂均通过常规方法施用。包含本发明提供的化合物和第二治疗剂两者的组合物对受试者的施用不排除在治疗过程中于所述受试者中单独施用该相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明提供的任何化合物。本发明所用的关于另外的癌症治疗的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗可以在施用本发明提供的化合物之前、相继、同时或之后发生。本发明所用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指富含(达到至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)在一个或多个选择的立体中心具有选择的立体化学结构的化合物的制剂。术语“富含”是指至少指定百分比的制剂是在一个或多个选择的立体中心处具有选定立体化学的化合物。术语“结晶”是指具有高度规则化学结构的固体。特别地，结晶化合物1可以作为化合物1的一种或多种单晶形式产生，而结晶化合物2可以作为化合物2的一种或多种单晶形式产生。出于本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”和“多晶型物”是同义的；该术语区分具有不同性质(例如，不同xrpd图和/或不同dsc扫描结果)的晶体。术语“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是物质的不同溶剂合物，因此它们的性质彼此不同。因此，化合物1的每种不同的多晶型物和假多晶型物在本发明中被认为是不同的单晶形式，化合物2的每种不同的多晶型物和假多晶型物在本发明中被认为是不同的单晶形式。术语“基本上结晶的”是指可为至少特定重量百分比的晶体的形式。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％至100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物1是指至少70％结晶的化合物1。在其它实施方案中，基本上结晶的化合物1是指指至少90％结晶的化合物1。在一些实施方案中，基本上结晶的化合物2是指至少70％结晶的化合物2。在其它实施方案中，基本上结晶的化合物2是指指至少90％结晶的化合物2。术语“分离的”是指可以是化合物的特定结晶形式的至少特定重量百分比的形式。特定重量百分比为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或90％至100％之间的任何百分比。术语“溶剂合物或溶剂化”是指本发明化合物(包括其晶型)与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在一些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂合物。“溶剂合物或溶剂化”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括例如水合物、乙醇合物或甲醇合物。术语“水合物”是其中溶剂分子是以确定的化学计算量存在的h2o的溶剂合物，并且可以例如包括半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。术语“混合物”用于指混合物的组合元素，而不管组合的相态(例如液体或液体/晶体)。术语“接种”用于指添加结晶材料以引发重结晶或结晶。术语“反溶剂”用于指其中化合物(包括其晶体形式)难溶的溶剂。术语“药学上可接受的载体或辅料”是指可以与本发明的一个方面的化合物一起施用于受试者并且当以足以递送治疗量化合物的剂量施用时不破坏其药理学活性并且无毒的载体或辅料。如本发明所用的术语“药学上可接受的盐”是指术语所指化合物的无毒酸加成盐或碱加成盐。药学上可接受的盐的实例在berge等人，1977，“pharmaceuticallyacceptablesalts”.j.pharm.sci.vol.66，pp.1-19中讨论。术语“约”表示大致地在该范围内，粗略地或在其附近。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过扩大在所述数值之上和之下的边界来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本发明中用于将数值修饰为高于和低于所述值的10％的变化。化合物a.化合物1在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、代谢物、或多晶型物，其具有下式：化合物1也可包含一个或多个同位素取代(“同位素体”)。例如，h可为任何同位素形式，包括1h，2h(d或氘)和3h(t或氚)；c可为任何同位素形式，包括12c、13c和14c；o可为任何同位素形式，包括16o和18o；等。例如，化合物1富含h、c和/或o的具体同位素形式达至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，化合物1也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明的一个方面明确地包括本发明所述的化合物1的所有互变异构形式，即使可以表示单一互变异构形式(例如，酮-烯醇互变异构体)。本发明明确包括化合物1的所有此类异构形式。化合物1的合成描述于2013年7月25日公布的美国公开申请us-2013-0190287-a1中，其通过引用整体并入。制备、纯化和/或处理化合物1的相应盐，例如药学上可接受的盐可以是方便的或期望的。药学上可接受的盐的实例在berge等人，1977，“pharmaceuticallyacceptablesalts.”j.pharm.sci.vol.66,pp.1-19中讨论。例如，如果化合物1为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例如，-nh-可为–n--)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括，但不限于，碱金属离子如na+和k+，碱土金属阳离子如ca2+和mg2+，以及其它阳离子如al3+。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。通常季铵离子的实例为n(ch3)4+。如果化合物1为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-nhr可为–nh2r+)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括，但不限于，衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。在一个实施方案中，化合物1包括2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的甲磺酸盐。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于由下列聚合酸衍生的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。因此，用于本发明提供的方法和药物组合物中的化合物1包括化合物1本身以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、代谢产物或多晶型物。化合物1的代谢产物公开于专利申请公开wo2015/006592，将其以其整体在此引入作为参考。本发明提供的化合物1可以通过附加适当的官能团来修饰和转化为前药，以增强选择的生物学特性，例如靶向特定的组织。此类修饰(即前药)在本领域中是已知的，且包括增加向给定生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄率。前药的实例包括酯(例如磷酸酯、氨基酸(例如缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯和其它药学上可接受的衍生物，其在给予受试者时能够提供活性化合物。已经发现化合物1可以以多种固体形式存在。在一个实施方案中，本发明提供了包含纯晶体形式的固体形式。在另一个实施方案中，本发明提供了包括溶剂化形式和无定形形式的固体形式。本发明提供了化合物1的一些固体形式。在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明所述形式的化合物1的组合物。在提供的组合物的一些实施方案中，化合物1以一种或多种固体形式的混合物形式存在；在提供的组合物的一些实施方案中，化合物1以单一形式存在。在一个实施方案中，化合物1是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。化合物1的结晶形式的合成描述于2015年2月5公开的wo2015/017821和2015年2月4日提交的美国临时申请序列号61/112,127中，两者均通过引用整体并入本发明。还提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；和化合物1，其中化合物1是单晶形式或本发明所述的任何一种晶形。还提供了化合物1用于制备药物组合物的用途，其中化合物1是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。本发明提供了表征描述化合物1的结晶形式的信息的分类。然而，应该理解，对于本领域技术人员确定这种特定形式以给定的组成存在而言，并非所有这些信息都是必要的，而是可以使用本领域技术人员认为足以确定特定形式的存在的表征信息的任何部分来实现对特定形式的确定，例如甚至可以是单个区别性峰就足以使本领域技术人员理解这种特定形式的存在。在一个实施方案中，至少特定重量百分比的化合物1为晶体。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％至100％之间的任何百分比。当特定重量百分比的化合物1为结晶时，化合物1的其余部分为化合物1的无定形形式。结晶化合物1的非限制性实例包括化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。在一些实施方案中，至少90重量％的化合物1为结晶形式。在一些其他实施方案中，至少95重量％的化合物1为结晶形式。在另一个实施方案中，特定重量百分比的结晶化合物1为特定单晶形式或单晶形式的组合。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在另一个实施方案中，至少90重量％的化合物1为单晶形式。在另一个实施方案中，至少95重量％的化合物1为单晶形式。在以下对化合物1的描述中，可关于通过本发明讨论的一种或多种性质表征的化合物1的特定结晶形式对本发明的实施方案进行描述。表征结晶形式的描述也可用于描述可存在于结晶化合物1中的不同结晶形式的混合物。然而，也可用如本发明所描述的结晶形式的一种或多种特征来表征化合物1的特定结晶形式，与涉及特定结晶形式有关或无关。通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了结晶形式。表1至6中描述的xrpd峰可根据用于获得数据的仪器变化±0.2°。表1至6中描述的xrpd峰的强度可改变10％。形式1在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式1)可通过使用cukα辐射获得的图1所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表1所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表1所示，取自图1的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表1角度2-θ°强度％6.742.28.961.89.141.913.046.716.433.218.9100.021.427.323.849.228.147.5在另一个实施方案中，形式i可通过在8.9、13.0、18.9、23.8和28.1°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式1可通过在8.9、18.9和23.8°的2θ角度处鉴定的峰来表征。形式2在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式2)可通过使用cukα辐射获得的图2所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表2所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表2所示，取自图2的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表2所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表2角度2-θ°强度％8.465.212.775.516.957.917.169.417.748.619.2100.023.069.723.361.124.287.3在另一个实施方案中，形式2可通过在12.7、17.1、19.2、23.0和24.2°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式2可通过在12.7、19.2和24.2°的2θ角度处鉴定的峰来表征。形式3在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式3)可通过使用cukα辐射获得的图3所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表3所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表3所示，取自图3的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表3所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表3角度2-θ°强度％6.835.510.130.710.653.113.646.014.263.817.226.418.434.019.2100.023.53.8在另一个实施方案中，形式3可通过在6.8、10.6、13.6、14.2和19.2°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式3可通过在10.6、14.2和19.2°的2θ角度处鉴定的峰来表征。形式4在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式4)可通过使用cukα辐射获得的图4所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表4所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表4所示，取自图4的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表4所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表4角度2-θ°强度％7.253.310.126.711.520.513.6100.018.572.019.346.920.339.421.955.423.577.5在另一个实施方案中，形式4可通过在7.2、13.6、18.5、19.3、21.9和23.5°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式4可通过在13.6、18.5和23.5°的2θ角度处鉴定的峰来表征。形式5在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式5)可通过使用cukα辐射获得的图5所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表5所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表5所示，取自图5的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表5所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表5在另一个实施方案中，形式5可通过在6.4、8.4、9.8、17.8和19.7°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式5可通过在8.4和9.8°的2θ角度处鉴定的峰来表征。形式6在一个实施方案中，化合物1的单晶形式(形式6)可通过使用cukα辐射获得的图15所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表6所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表6所示，取自图6的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表6所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个来表征。表6角度2-θ°强度％8.197.911.424.914.151.515.228.416.485.017.3100.020.554.724.188.7在另一个实施方案中，形式6可通过在8.1、14.1、16.4、17.3、20.5和24.1°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式6可通过在8.1、16.4、17.3和24.1°的2θ角度处鉴定的峰来表征。b.化合物2化合物2为(s)-n-((s)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-n-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物。化合物2具有以下化学结构:化合物2也可包含一个或多个同位素取代。例如，h可为任何同位素形式(“同位素体”)，包括1h，2h(d或氘)和3h(t或氚)；c可为任何同位素形式，包括12c、13c和14c；o可为任何同位素形式，包括16o和18o；等。例如，化合物2富含h、c和/或o的具体同位素形式达至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，化合物2也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明的一个方面明确地包括本发明所述的化合物2的所有互变异构形式，即使可仅表示了单一互变异构形式(例如，酮-烯醇互变异构体)。本发明明确包括化合物2的所有此类异构形式。化合物2的合成描述于2013年7月25日公布的美国公开申请us-2013-0190249-a1中，其通过引用整体并入。制备、纯化和/或处理化合物2的相应盐，例如药学上可接受的盐可以是方便的或期望的。药学上可接受的盐的实例在berge等人，1977，“pharmaceuticallyacceptablesalts.”j.pharm.sci.vol.66,pp.1-19中讨论。例如，如果化合物2为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例如，-nh-可为–n--)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括，但不限于，碱金属离子如na+和k+，碱土金属阳离子如ca2+和mg2+，以及其它阳离子如al3+。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。通常季铵离子的实例为n(ch3)4+。如果化合物2为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-nhr可为–nh2r+)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括，但不限于，衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于由下列聚合酸衍生的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。因此，用于本发明提供的方法和药物组合物中的化合物2包括化合物2本身以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物。本发明提供的化合物2可以通过附加适当的官能团来修饰和转化为前药，以增强选择的生物学特性，例如靶向特定的组织。此类修饰(即前药)在本领域中是已知的，且包括增加向给定生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄率。前药的实例包括酯(例如磷酸酯、氨基酸(例如缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯和其它药学上可接受的衍生物，其在给予受试者时能够提供活性化合物。已经发现化合物2可以以多种固体形式存在。在一个实施方案中，本发明提供了包含纯晶体形式的固体形式。在另一个实施方案中，本发明提供了包括溶剂化形式和无定形形式的固体形式。本发明提供了化合物2的一些固体形式。在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明所述形式的化合物2的组合物。在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以一种或多种固体形式的混合物形式存在；在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以单一形式存在。在一个实施方案中，化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。化合物2的结晶形式的合成描述于2015年9月17日公布的国际申请公开wo2015/138837和wo2015/138839中，两者均通过引用整体并入本发明。还提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；和化合物2，其中化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种晶形。还提供了化合物2用于制备药物组合物的用途，其中化合物2是单晶形式或本发明所述的任何一种单晶形式。本发明提供了表征描述化合物2的结晶形式的信息的分类。然而，应该理解，对于本领域技术人员确定这种特定形式以给定的组成存在而言，并非所有这些信息都是必要的，而是可以使用本领域技术人员认为足以确定特定形式的存在的表征信息的任何部分来实现对特定形式的确定，例如甚至可以是单个区别性峰就足以使本领域技术人员理解这种特定形式的存在。在一个实施方案中，至少特定重量百分比的化合物2为晶体。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％至100％之间的任何百分比。当特定重量百分比的化合物2为结晶时，化合物2的其余部分为化合物2的无定形形式。结晶化合物2的非限制性实例包括化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。在一些实施方案中，化合物2为至少90重量％结晶。在一些其它实施方案中，化合物2至少为95重量％结晶。在另一个实施方案中，特定重量百分比的结晶化合物2为特定单晶形式或单晶形式的组合。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在另一个实施方案中，至少90重量％的化合物2为单晶形式。在另一个实施方案中，至少95重量％的化合物2为单晶形式。在以下对化合物2的描述中，可关于通过本发明讨论的一种或多种性质表征的化合物2的特定结晶形式对本发明的实施方案进行描述。表征结晶形式的描述也可用于描述可存在于结晶化合物2中的不同结晶形式的混合物。然而，也可用如本发明所描述的结晶形式的一种或多种特征来表征化合物2的特定结晶形式，与涉及特定结晶形式有关或无关。通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了结晶形式。表1至2中描述的xrpd峰可根据用于获得数据的仪器变化±0.2°。表1至2中描述的xrpd峰的强度可改变10％。形式i在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式i)可通过使用cukα辐射获得的图7所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表7所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表7所示，取自图7的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表7所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。表7在另一个实施方案中，形式i可通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式i可通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式i可通过图8所示的差示扫描量热分析(dsc)曲线来表征。dsc图绘制根据样品温度变化的热流量，温度速率变化为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约140.1℃且熔点为约149.9℃的吸热转变。在另一个实施方案中，形式i可通过图9所示的热解重量分析(tga)来表征。tga曲线绘制根据温度变化的样品的重量损失百分比，温度速率变化为约10℃/min。当温度从约29.0℃变为125.0℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.44％。形式ii在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式ii)可通过使用cukα辐射获得的图10所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表8所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表8所示，取自图10的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表8所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个来表征。表8在另一个实施方案中，形式ii可通过在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式ii可通过在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式ii可通过图11所示的差示扫描量热分析(dsc)曲线来表征。dsc图绘制根据样品温度变化的热流量，温度速率变化为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约62.7℃且熔点为约72.5℃的吸热转变，以及起始温度为约145.6℃且熔点为约153.6℃的吸热转变。在另一个实施方案中，形式ii可通过图12所示的热解重量分析(tga)来表征。tga曲线绘制随温度变化的样品的重量损失百分比，温度速率变化为约10℃/min。当温度从约29.3℃变为170.3℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.57％。其它实施方案涉及通过本发明讨论的任何单晶形式的前述特征的组合来表征的化合物2的单晶形式。表征可以是通过对特定多晶型物描述的xrpd、tga和dsc中的一种或多种的组合。例如，化合物2的单晶形式可通过以下来表征：关于xrpd扫描中主峰位置的xrpd结果的任何组合；和/或源自从xrpd扫描获得的数据的一个或多个参数的任何组合。化合物2的单晶形式也可通过以下来表征：在指定温度范围与样品相关的重量损失的tga测定；和/或特定重量损失转变开始时的温度。dsc测定热流量转变期间与最大热流量相关的温度和/或样品开始进行热流量转变时的温度也可表征结晶形式。样品的重量变化和/或在一定相对湿度范围(例如，0％至90％)通过吸水率/脱水率测量而测定的每个化合物2分子的吸水率/脱水率的变化也可表征化合物2的单晶形式。flt3靶向化合物在一个实施方案中，本文提供的方法包括共同给药一种或多种第二药剂，其中所述第二药剂为flt3靶向药剂。在一个方面，第二药剂特异性结合并抑制flt3，其干扰flt3介导的信号转导通路的活化并减少过表达flt3的癌细胞中的细胞增殖。靶向flt3的示例性第二药剂描述于hitoshikiyonagoyajmedsci.2015年2月；77(1-2)：7–17和fathi等人，amjbloodres2011；1(2):175-189，在此引入作为参考。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制野生型flt3的化合物。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制突变型flt3的化合物。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制flt3-itd的化合物。在某些实施方案中，flt3抑制剂是特异性结合并抑制flt3-kdm的化合物。在某些实施方案中，所述第二药剂为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在某些实施方案中，所述第二药剂为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)和米哚妥林(pkc412)。组合物和给药途径在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的突变型idh2抑制剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述突变型idh1抑制剂为化合物1。在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的突变型idh1抑制剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述突变型idh1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中使用的化合物可与药物可接受的载体或辅料一起配制为药物可接受的组合物，然后给药于受试者。在另一实施方案中，该药物可接受的组合物进一步包含有效调节疾病或疾病症状的量的额外治疗剂，包括本发明所述的那些疾病或疾病症状。可用于本发明一个方面的药物组合物中的药学上可接受的载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(sedds)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂例如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其它增溶衍生物也可有利地用于增强本发明所述的化合物1或化合物2的递送。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物1和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。在一个实施方案中，所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、助流剂或润滑剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物2和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物2和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。在一个实施方案中，所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、助流剂或润滑剂。在一个实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素。在一个实施方案中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。在一个实施方案中，所述崩解剂为羟乙酸淀粉钠。在一个实施方案中，所述湿润剂为月桂基硫酸钠。在一个实施方案中，所述稳定剂为乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。在一个实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅。在一个实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物1或化合物2和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物1或化合物2和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。化合物1或化合物2的口服递送形式包括，但不限于，片剂、胶囊、囊片、溶液、悬浮液和糖浆，且也可包括多个颗粒、珠、粉末或小丸剂，它们可被包囊或未被包囊。这些形式也可在本发明称为包含化合物1或化合物2的“药芯”。本发明的具体实施方案提供固体口服剂型，其为片剂或胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物1或化合物2的片剂。在一些实施方案中，所述制剂为包含化合物1或化合物2的胶囊。在一些实施方案中，本发明提供的片剂或胶囊任选包含一种或多种赋形剂，例如，助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、成粒剂、粘合剂、聚合物和包衣剂。在一些实施方案中，所述制剂为立即释放片剂。在一些实施方案中，所述制剂为控制释放片剂，其例如，主要在胃中释放活性药物成分(api)。在一些实施方案中，所述制剂为硬明胶胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为软明胶胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊为羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为立即释放胶囊。在一些实施方案中，所述制剂为立即释放或控制释放胶囊其例如，主要在胃中释放api。在一些实施方案中，所述制剂为快速崩解片剂，其在给药后主要在口中溶解。在一些实施方案中，本发明的实施方案包括使用化合物1以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在idh2的突变型等位基因的恶性肿瘤(malignancy)，其中所述组合物制备为用于口服给药。在一些实施方案中，本发明的实施方案包括使用化合物2以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在idh1的突变型等位基因的恶性肿瘤，其中所述组合物制备为用于口服给药。本发明的具体实施方案提供包含化合物1或化合物2的药物制剂(例如，立即释放口服制剂和/或主要在胃中释放api的制剂)，其在被口服给药该制剂的受试者(例如，人)中得到特定auc值(例如，auc(0-t)或auc(0-∞))。具体实施方案提供的口服制剂得到的auc值为至少约25ng-hr/ml、至少约50ng-hr/ml、至少约75ng-hr/ml、至少约100ng-hr/ml、至少约150ng-hr/ml、至少约200ng-hr/ml、至少约250ng-hr/ml、至少约300ng-hr/ml、至少约350ng-hr/ml、至少约400ng-hr/ml、至少约450ng-hr/ml、至少约500ng-hr/ml、至少约550ng-hr/ml、至少约600ng-hr/ml、至少约650ng-hr/ml、至少约700ng-hr/ml、至少约750ng-hr/ml、至少约800ng-hr/ml、至少约850ng-hr/ml、至少约900ng-hr/ml、至少约950ng-hr/ml、至少约1000ng-hr/ml、至少约1100ng-hr/ml、至少约1200ng-hr/ml、至少约1300ng-hr/ml、至少约1400ng-hr/ml、至少约1500ng-hr/ml、至少约1600ng-hr/ml、至少约1700ng-hr/ml、至少约1800ng-hr/ml、至少约1900ng-hr/ml、至少约2000ng-hr/ml、至少约2250ng-hr/ml或至少约2500ng-hr/ml。在具体实施方案中，所述auc测定从获自给药后动物或人志愿者的血样的时间-浓度药代动力学曲线得到。本发明的具体实施方案提供包含化合物1或化合物2的药物制剂(例如，立即释放口服制剂和/或主要在胃中释放api的制剂)，其在口服给药该制剂的受试者中得到特定的最大血浆浓度(“cmax”)。具体实施方案提供的口服制剂得到的化合物1或化合物2的cmax为至少约25ng/ml、至少约50ng/ml、至少约75ng/ml、至少约100ng/ml、至少约150ng/ml、至少约200ng/ml、至少约250ng/ml、至少约300ng/ml、至少约350ng/ml、至少约400ng/ml、至少约450ng/ml、至少约500ng/ml、至少约550ng/ml、至少约600ng/ml、至少约650ng/ml、至少约700ng/ml、至少约750ng/ml、至少约800ng/ml、至少约850ng/ml、至少约900ng/ml、至少约950ng/ml、至少约1000ng/ml、至少约1100ng/ml、至少约1200ng/ml、至少约1300ng/ml、至少约1400ng/ml、至少约1500ng/ml、至少约1600ng/ml、至少约1700ng/ml、至少约1800ng/ml、至少约1900ng/ml、至少约2000ng/ml、至少约2250ng/ml或至少约2500ng/ml。本发明的具体实施方案提供包含化合物1或化合物2的药物制剂(例如，立即释放口服制剂和/或主要在胃中释放api的制剂)，其在口服给药该制剂的受试者中得到特定的到达最大血浆浓度的时间(“tmax”)。具体实施方案提供的口服制剂得到的化合物的tmax少于约10分钟，少于约15分钟，少于约20分钟，少于约25分钟，少于约30分钟，少于约35分钟，少于约40分钟，少于约45分钟，少于约50分钟，少于约55分钟，少于约60分钟，少于约65分钟，少于约70分钟，少于约75分钟，少于约80分钟，少于约85分钟，少于约90分钟，少于约95分钟，少于约100分钟，少于约105分钟，少于约110分钟，少于约115分钟，少于约120分钟，少于约130分钟，少于约140分钟，少于约150分钟，少于约160分钟，少于约170分钟，少于约180分钟，少于约190分钟，少于约200分钟，少于约210分钟，少于约220分钟，少于约230分钟，或少于约240min。在具体实施方案中，所述tmax值从该制剂口服给药的时间开始测量。本发明的具体实施方案提供包含化合物1或化合物2的口服剂型，其中所述口服剂型具有肠溶包衣。具体实施方案提供可渗透或部分渗透的(例如，“漏的”)具有孔的肠溶包衣。在具体实施方案中，所述可渗透或部分渗透的包有肠溶衣的片剂以立即释放方式主要在胃中释放化合物1或化合物2。本发明提供的剂型设计为在口服给药后最大化吸收和/或有效递送化合物1或化合物2，例如，用于主要在胃中释放。因此，本发明一些实施方案提供化合物1或化合物2的固体口服剂型，其使用设计为在口服给药后立即释放api的药物赋形剂，例如，主要在胃中释放。具体的立即释放制剂包含特定量的化合物1或化合物2和任选一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，所述制剂可为立即释放片剂或立即释放胶囊(例如，hpmc胶囊)。本发明提供制备本发明提供的包含化合物1或化合物2的制剂的方法(例如，立即释放口服制剂和/或主要在胃中释放api的制剂)。在具体实施方案中，本发明提供的制剂可使用药物制剂领域的技术人员已知的常规方法制备，例如，在相关的教科书中所述的。参见，例如，remington，thescienceandpracticeofpharmacy，20thedition，lippincottwilliams&wilkins，(2000)；ansel等人，pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，7thedition，lippincottwilliams&wilkins，(1999)；gibson，pharmaceuticalpreformulationandformulation，crcpress(2001)。在具体实施方案中，本发明提供的制剂(例如，立即释放口服制剂，主要在胃中释放api的制剂，或基本上在口中溶解的快速崩解制剂)包含具体量的化合物1或化合物2。在具体实施方案中，制剂中化合物1或化合物2的具体量为，例如，约10mg。在一个实施方案中，所述具体量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体量为约40mg。在一个实施方案中，所述具体量为约60mg。在一个实施方案中，所述具体量为约80mg。在一个实施方案中，所述具体量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体量为约140mg。在一个实施方案中，所述具体量为约160mg。在一个实施方案中，所述具体量为约180mg。在一个实施方案中，所述具体量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约220mg。在一个实施方案中，所述具体量为约240mg。在一个实施方案中，所述具体量为约260mg。在一个实施方案中，所述具体量为约280mg。在一个实施方案中，所述具体量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约320mg。在一个实施方案中，所述具体量为约340mg。在一个实施方案中，所述具体量为约360mg。在一个实施方案中，所述具体量为约380mg。在一个实施方案中，所述具体量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约420mg。在一个实施方案中，所述具体量为约440mg。在一个实施方案中，所述具体量为约460mg。在一个实施方案中，所述具体量为约480mg。在一个实施方案中，所述具体量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1600mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1700mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1800mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1900mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约3000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约4000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约5000mg。在一些实施方案中，制剂是片剂，其中片剂使用标准的、本领域公认的片剂加工程序和设备制造。在一些实施方案中，用于形成片剂的方法是将包含化合物1或化合物2的粉末状、结晶和/或颗粒状组合物单独或与一种或多种赋形剂例如载体、添加剂、聚合物等直接压制。在一些实施方案中，作为直接压制的替代方案，可以使用湿法造粒或干法造粒工艺来制备片剂。在一些实施方案中，片剂是由潮湿或其他易处理材料开始模制而不是压制的。在一些实施方案中，使用压制和造粒技术。在一些实施方案中，制剂是胶囊，其中胶囊可以使用标准的、本领域公认的胶囊处理程序和设备来制造。在一些实施方案中，可以制备软明胶胶囊，其中胶囊含有化合物1或化合物2和植物油或非水性的水可混溶的材料(例如聚乙二醇等)的混合物。在一些实施方案中，可制备含有化合物1或化合物2与固体粉状载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的组合的颗粒的硬明胶胶囊。在一些实施方案中，硬明胶胶囊壳可以由包含明胶和少量增塑剂如甘油的胶囊组合物制备。在一些实施方案中，作为明胶的替代物，胶囊壳可以由碳水化合物材料制成。在一些实施方案中，胶囊组合物可根据需要另外包含聚合物、着色剂、调味剂和遮光剂。在一些实施方案中，胶囊包含hpmc。在一些实施方案中，使用水性溶剂制备化合物1或化合物2的制剂而不引起显著的化合物水解降解。在具体的实施方案中，化合物1或化合物2的制剂是片剂，其包含使用水性溶剂施用于药芯的包衣而不引起制剂中化合物的显著水解降解。在一些实施方案中，使用水作为涂覆药芯的溶剂。在一些实施方案中，化合物1或化合物2的口服剂型是含有使用水性溶剂施用于药芯的薄膜包衣的片剂。在具体的实施方案中，使用水作为用于膜包衣的溶剂。在具体的实施方案中，使用水性溶剂对含有化合物1或化合物2的片剂进行膜包衣而不影响药物组合物的降解。在具体的实施方案中，使用水作为膜包衣溶剂而不影响药物组合物的降解。在一些实施方案中，包含化合物1或化合物2以及水性膜包衣的口服剂型在口服递送时实现药物立即释放。在一些实施方案中，包含化合物1或化合物2和水性膜包衣的口服剂型在口服给药后实现向上胃肠道例如胃的控制药物释放。在具体的实施方案中，具有水基薄膜包衣的片剂包含化合物1或化合物2作为api。在一些实施方案中，本发明提供用于口服给药化合物1或化合物2的控制释放药物制剂，其主要在胃中释放，包含：a)具体量的化合物1或化合物2；b)控制主要在上胃肠道例如胃中释放化合物1或化合物2的药物释放控制组分；和c)任选一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，包含化合物1或化合物2的口服剂型被制备为控制释放片剂或胶囊，其包含药芯，所述药芯包含药物组合物和任选的赋形剂。任选地，施加“密封涂层”或“壳”。在一些实施方案中，本发明提供的包含本发明提供的化合物1或化合物2的制剂是控制释放片剂或胶囊，其包含治疗有效量的化合物1或化合物2、控制在口服给药后化合物1或化合物2主要在胃内释放的药物释放控制组分、和任选地一种或多种赋形剂。具体实施方案提供了一种药物释放控制组分，其是一种聚合物基质，其在暴露于胃液时膨胀以实现制剂的胃滞留以及化合物1或化合物2主要在胃内从聚合物基质中缓释。在一些实施方案中，这种制剂可以通过在配制过程中将化合物1或化合物2加入合适的聚合物基质中来制备。这种制剂的实例在本领域中是已知的。参见例如shell等人的美国专利公开号2002/0051820(申请号09/990,061)；shell等人，美国专利公开号2003/0039688(申请号10/045,823)；gusler等人，美国专利公开号2003/0104053(申请号10/029,134)，其每一个通过引用整体并入本发明。在一些实施方案中，药物释放控制组分可包含围绕含药核芯的壳，其中所述壳从核芯释放化合物1或化合物2，例如，通过使化合物1或化合物2从核芯扩散且通过在暴露于胃液时膨胀至滞留在胃内的大小而促进制剂的胃滞留。在一些实施方案中，这种制剂可如下制备：首先压制化合物1或化合物2与一种或多种赋形剂的混合物以形成药芯并在药芯上压制另一种粉末混合物以形成壳，或用由合适材料制成的胶囊壳包封药芯。这种制剂的实例在本领域中是已知的。参见，例如，berner等人，美国专利公开号2003/0104062，申请号10/213,823)，以其整体在此引入作为参考。在一些实施方案中，本发明提供的药物制剂包含化合物1或化合物2，和任选地，一种或多种赋形剂以形成“药芯”。任选的赋形剂包括例如本领域中已知的稀释剂(增量剂)、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、粘合剂、赋形剂载体、助流剂、渗透增强赋形剂、增塑剂等。本领域技术人员应理解，一些物质在药物组合物中具有一种以上用途。例如，一些物质是有助于在压制后将片剂保持在一起的粘合剂，但也是一旦到达目标递送部位后帮助片剂破碎的崩解剂。制剂科学家可根据本领域中可用的标准程序和参照工作的经验和考虑因素容易地确定赋形剂的选择和用量。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种粘合剂。粘合剂可用于例如赋予片剂粘结性，并因此确保片剂在压制后仍然保持完好无损。合适的粘合剂包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡、天然和合成树胶例如阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等)、硅酸镁铝(veegum)、卡波姆(carbomer)(例如卡波普(carbopol))、钠、糊精、瓜尔胶、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，kollidon、plasdone)、微晶纤维素等。粘合剂还包括例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、cabomer、角叉菜胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、长角豆胶(ceratonia)、壳聚糖、糖粉(confectioner’ssugar)、共聚维酮(copovidone)、葡萄糖粘合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米醇溶蛋白(zein)。如果经确定合适，则粘合剂相对于药芯的量可以占药芯的约2％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、药芯的约34％w/w、药芯的约36％w/w、药芯的约38％w/w、药芯的约40％w/w、药芯的约42％w/w、药芯的约44％w/w、药芯的约46％w/w、药芯的约48％w/w、药芯的约50％w/w、药芯的约52％w/w、药芯的约54％w/w、药芯的约56％w/w、药芯的约58％w/w、药芯的约60％w/w、药芯的约62％w/w、药芯的约64％w/w、药芯的约66％w/w、药芯的约68％w/w、药芯的约70％w/w、药芯的约72％w/w、药芯的约74％w/w、药芯的约76％w/w、药芯的约78％w/w、药芯的约80％w/w、药芯的约82％w/w、药芯的约84％w/w、药芯的约86％w/w、药芯的约88％w/w、药芯的约90％w/w、药芯的约92％w/w、药芯的约94％w/w、药芯的约96％w/w、药芯的约98％w/w或更高。在一些实施方案中，特定粘合剂的合适量由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种稀释剂。稀释剂可以用于例如增加体积，从而最终提供实用尺寸的片剂。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、微晶纤维素(例如avicel)、超细纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖粘合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，eudragit)、氯化钾、氯化钠、山梨醇和滑石粉等。稀释剂还包括例如藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、醋酸纤维素、可压制糖、糖粉、葡萄糖粘合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、异麦芽糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、滑石粉、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。可按经计算以获得所需片剂或胶囊体积的量使用稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂的用量是药芯重量的约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约22％或更多、约24％或更多、约26或更多、约28％或更多、约30％或更多、约32％或更多、约34％或更多、约36％或更多、约38％或更多、约40％或更多、约42％或更多、约44％或更多、约46％或更多、约48％或更多、约50％或更多、约52％或更多、约54％或更多、约56％或更多、约58％或更多、约60％或更多、约62％或更多、约64％或更多、约68％或更多、约70％或更多、约72％或更多、约74％或更多、约76％或更多、约78％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多或约95％或更多；介于药芯的约10％和约90％w/w之间；介于药芯的约20％和约80％w/w之间；介于药芯的约30％和约70％w/w之间；介于药芯的约40％和约60％w/w之间。在一些实施方案中，特定稀释剂的合适量由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂可以用于例如便于片剂生产；合适的润滑剂的实例包括例如植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。在一些实施方案中，硬脂酸盐(如果存在的话)占含药物芯的不超过约2重量％。润滑剂的其它实例包括例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在一些特定实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，相对于药芯，润滑剂以以下量存在：药芯的约0.2％w/w、药芯的约0.4％w/w、药芯的约0.6％w/w、药芯的约0.8％w/w、药芯的约1.0％w/w、药芯的约1.2％w/w、药芯的约1.4％w/w、药芯的约1.6％w/w、药芯的约1.8％w/w、药芯的约2.0％w/w、药芯的约2.2％w/w、药芯的约2.4％w/w、药芯的约2.6％w/w、药芯的约2.8％w/w、药芯的约3.0％w/w、药芯的约3.5％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约4.5％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约25％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约35％w/w、药芯的约40％w/w、介于药芯的约0.2％和约10％w/w之间、介于药芯的约0.5％和约5％w/w之间或介于药芯的约1％和约3％w/w之间。在一些实施方案中，合适量的特定润滑剂由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种崩解剂。崩解剂可以用于例如促进片剂的崩解，并且可以是例如淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶或交联聚合物。崩解剂还包括例如藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，ac-di-sol、primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如，kollidon、polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠(例如explotab)和淀粉。其它崩解剂包括例如藻酸钙、壳聚糖、多库酯钠、羟丙基纤维素和聚维酮。在一些实施方案中，相对于药芯，崩解剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、大于药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在一些实施方案中，特定崩解剂的合适量由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种稳定剂。稳定剂(也称为吸收促进剂)可用于例如抑制或延缓药物分解反应，包括例如氧化反应。稳定剂包括例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素etpgs)、阿拉伯胶、白蛋白、藻酸、硬脂酸铝、藻酸铵、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、丁基化羟基甲苯、藻酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、角叉菜胶、长角豆胶、胶态二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、乙二胺四乙酸盐、乙基纤维素、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、转化糖、卵磷脂、硅酸镁铝、单乙醇胺、果胶、泊洛沙姆、聚乙烯醇、藻酸钾、聚克立林钾、聚维酮、没食子酸丙酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸钠、藻酸钠、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、硬脂醇、磺丁基-b-环糊精、海藻糖、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡和乙酸锌。在一些实施方案中，相对于药芯，稳定剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药物的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在一些实施方案中，特定稳定剂的合适量由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，本发明提供的制剂包含一种或多种助流剂。助流剂可用于例如提高粉状组合物或颗粒的流动性或提高给药的准确度。可用作助流剂的赋形剂包括例如胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉、磷酸钙和滑石粉。在一些实施方案中，相对于药芯，助流剂以以下量存在：小于药芯的约1％w/w、药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在一些实施方案中，特定助流剂的合适量由本领域普通技术人员确定。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入剂喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过一种植入式贮存器，优选地通过口服或注射给药来给予。在一个实施方案中，所述药物组合物可以包含任何常规无毒药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节制剂的ph以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。如在此所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(例如像吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和/或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或司盘系列(spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以呈供经直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合本发明的一个方面的化合物与一种合适的非刺激性赋形剂来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化，从而释放出活性组分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。本发明提供的药物组合物的局部给药在所希望的治疗涉及通过局部施加容易地可到达的区域或器官时是有用的。为了用于局部地施用至皮肤，应该用包含悬浮或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏来配制该药物组合物。用于局部给药本发明的一个方面的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色矿物油(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，可以用包含活性化合物的适合的洗剂或乳膏来配制该药物组合物，该活性化合物用适合的乳化剂悬浮或溶解于载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。本发明提供的药物组合物还可以通过直肠栓剂制剂或呈一种适合的灌肠剂制剂形式局部施用至下部肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入剂给药。此类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，以在盐水中的溶液形式制备。在一个实施方案中，本发明提供的组合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹腔内、肌内或皮下；或经口、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂形式或通过吸入，以从每千克体重约0.5到约100mg范围内的剂量，可替代地介于每剂1mg与1000mg之间的剂量，每4到120小时，或根据特定药物的要求来给药。本发明的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望或陈述的效果。在一个实施方案中，药物组合物每天施用约1至约6次，或者作为选择，作为连续输注施用。这种给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。可需要比以上所述更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病症或症状、受试者对疾病的处置、状况或症状以及治疗医师的判断。在改善受试者的状况后，如果需要，可以施用本发明提供的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，根据症状，可以将施用的剂量或频率或这两者降低至症状已经减轻至期望水平时保持改善的病症的水平。然而，对于疾病症状的任何复发，受试者可需要长期间歇治疗。化合物2的固体分散体在一些实施方案中，化合物2以组合物给药，该组合物包含化合物2和一种或多种聚合物作为固体分散体(例如，无定形固体分散体)的一部分。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种或多种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种聚合物和表面活性剂。在一些实施方案中，本发明提供的包含化合物2的固体分散体相对于化合物2的纯结晶形式(例如，形式1或形式2)可增强化合物2的溶解度，并且因此在向受试者口服给药固体分散体后提供了改善的暴露。在一个实施方案中，固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和任选地一种或多种增溶表面活性剂。例如，形式1的水溶解度为约0.025mg/ml至约0.035mg/ml并且形式2的水溶解度为约0.008mg/ml至约0.010mg/ml。形式2在4小时ph为6.1的禁食状态模拟肠道流体(fassif)中的溶解度为约0.018mg/ml。相比之下，无定形喷雾干燥分散体在3小时fassif中的溶解度为约0.05mg/ml至约0.50mg/ml。在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用原位无定形化合物2相比，表现出的化合物2的暴露高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用纯结晶化合物2相比，表现出的化合物2的暴露高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在大鼠和猴子药代动力学研究中，与原位无定形给药显示的相比，在施用固体分散体口服剂型后观察到适度的暴露提高。例如，在雄性spraguedawley大鼠中，含50w/w％化合物2和50w/w％聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(pvap)的固体分散体与原位无定形化合物2相比具有大致两倍的更高暴露。含70w/w％化合物2和30w/w％口服剂型的固体分散体与原位无定形化合物2相比在暴露上无显著差异。在雄性食蟹猴中，含50w/w％化合物2和50w/w％醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas))的固体分散体的暴露与原位无定形化合物2相比未显示出显著差异。类似地，含50w/w％化合物2和50w/w％羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmc-邻苯二甲酸酯))的固体分散体与原位无定形化合物2相比未显示出显著差异。虽然原位无定形治疗化合物常用于在动物研究中给药，但是它们对于在人类中给药并非合适的剂型。正如实施例4的大鼠药代动力学研究中所描述的，当施用固体分散体剂型时，与纯的结晶化合物2形式2相比，化合物2暴露提高。在一些实施方案中，固体分散体中至少一部分化合物2为非结晶状态(例如，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或至少约99％)。在其它实施方案中，所述固体分散体基本上不含晶体化合物2。在一些实施方案中，组合物是包含化合物2和聚合物的无定形固体(例如喷雾干燥的)分散体。无定形固体分散体可包括，例如少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％或少于约1％的结晶化合物2，例如基本上不含结晶化合物2。在一个实施方案中，固体分散体表现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，固体分散体在25℃下储存于密闭防水容器(例如琥珀色玻璃小瓶、高密度聚乙烯(hdpe)容器或被置于具有干燥剂的hdpe容器中的带绞合尼龙带的双层聚乙烯袋)中时，保留约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的无定形化合物2。在一些实施方案中，与没有聚合物存在的无定形化合物2相比，聚合物提高了化合物2在储存时(例如，在2-8℃下，例如4℃或室温下)的化学或物理稳定性(例如，通过调制式差示扫描量热仪测量)达至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％)。固体分散体通常表现出玻璃化转变温度，其中分散体产生从玻璃状固体到橡胶状组合物的转变。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散体的物理稳定性越高。玻璃化转变温度的存在通常表明所述组合物(例如，分散体)的至少一大部分呈非晶态。适于药物应用的固体分散体的玻璃化转变温度(tg)通常为至少约50℃。在一些实施方案中，优选较高的温度。因此，在一些实施方案中，本发明公开的固体分散体具有至少约100℃的tg(例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约170℃、至少约175℃、至少约180℃或至少约190℃)。在一些实施方案中，tg高达约200℃。在一些实施方案中，tg高达约130℃(例如，至少约110℃、至少约111℃、至少约112℃、至少约113℃、至少约114℃、至少约115℃、至少约116℃、至少约117℃、至少约118℃、至少约119℃、至少约120℃、至少约121℃、至少约122℃、至少约123℃、至少约124℃、至少约125℃、至少约126℃、至少约127℃、至少约128℃、至少约129℃或至少约130℃)。除非另外指出，否则本发明公开的玻璃化转变温度是在干燥条件下测量的。在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的无定形化合物2的玻璃化转变温度更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的无定形化合物2的松驰速率更低的松驰速率。固体分散体中的聚合物的实例包括纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素(hpmc))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp))、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas))、羟丙基纤维素(hpc))、乙基纤维素或邻苯二甲酸乙酸纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；聚乙二醇(peg)；聚乙烯醇(pva)；聚乙烯酯，如聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(pvap)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯(例如，eudragit.rtm.e)；环糊精(例如，β-环糊精)；聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚(d,l-丙交酯-共聚-乙交酯)(plga)；及其共聚物和衍生物，包括例如聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(pvp-va)、聚乙烯己内酰胺-聚乙烯和醋酸-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物；soluplus；共聚维酮(copovidone)；及其混合物。在一些实施方案中，固体分散体包括一种水溶性聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包括一种部分水溶性聚合物。在一些实施方案中，该聚合物为纤维素聚合物。在一些实施方案中，聚合物为hpmcas(例如，不同等级的hpmcas：hpmcas-m、hpmcas-mg或hpmcas-hg)。在一些实施方案中，聚合物为pvap。在一些实施方案中，聚合物为hpmc(例如，不同等级的hpmc：hmpc60sh50、hpmce50或hpmce15)。在一些实施方案中，聚合物hpmcp(例如，不同等级的hpmcp：例如hmpcp-hp55)。在一些实施方案中，聚合物为ph依赖型肠溶聚合物。此类ph依赖型肠溶聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap))、hpmcp、hpmcas、羧甲基纤维素(cmc)或其盐(例如，钠盐如(cmc-na))；偏苯三酸乙酸纤维素(cat)、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(hpcap)、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcap)和醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯(mcap)、聚甲基丙烯酸酯(例如，eudragits)或其混合物。在一些实施方案中，聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)，例如hmpcas-hg。在另一个实施方案中，聚合物为不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交聚维酮)。在另一个实施方案中，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在一些实施方案中，所述一种或多种聚合物以约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)的量存在于固体分散体中。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w或约40％w/w至约65％w/w或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w或约54％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w或约52.5％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约50％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w或约40％w/w至约65％w/w或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w或约54％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w或约52.5％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，化合物2存在于固体分散体中的量为约50％w/w。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w化合物2，和约20％w/w至约80％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约25％w/w至约75％w/w化合物2，和约25％w/w至约75％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约30％w/w至约70％w/w化合物2，和约30％w/w至约70％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w化合物2，和约35％w/w至约65％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w化合物2，和约40％w/w至约60％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％w/whpmcas(例如，hpmcas-mg或hpmcas-hg，或其它等级如lf、mf、hf或lg)或pvap。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的hpmcas。在一些实施方案中，所述固体分散体还包含表面活性剂或惰性药物可接受的物质。固体分散体中表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(sls)，维生素e或其衍生物(例如，维生素etpgs)、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯、司盘65、司盘25、capryol90、普朗尼克共聚物(例如、普朗尼克f108、普朗尼克p-123)，及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂为sls。在一些实施方案中，表面活性剂为维生素e或其衍生物(例如，维生素etpgs)。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w至约10％w/w，例如约0.5％w/w至约2％w/w或约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约4％w/w或约1％w/w至约5％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w或约1％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。制备固体分散体的方法在一些实施方案中，可根据本发明描述的方法制备固体分散体。一般而言，可以使用的方法包括涉及从混合物中快速去除溶剂或溶剂混合物或冷却熔融样品的方法。此类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即，冻干)、真空干燥、熔体凝结和熔体挤压。本发明的一个实施方案涉及通过喷雾干燥获得的固体分散体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥获得的产物经干燥以去除溶剂或溶剂混合物。本发明公开的制剂，例如药物组合物，可通过喷雾干燥包含化合物2、一种或多种聚合物和适当溶剂或溶剂混合物的混合物而获得。喷雾干燥涉及含有例如固体和溶剂或溶剂混合物的液体混合物的雾化，及去除溶剂或溶剂混合物。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂，如冰醋酸。雾化可通过例如双流体或压力或电声喷嘴或在转盘上进行。喷雾干燥将液体进料转化为干燥微粒形式。喷雾干燥通常涉及将液体进料溶液雾化为液滴喷雾并且使液滴接触干燥室内的热空气或气体。喷雾通常是通过旋转(轮)或喷嘴雾化器产生的。水分从液滴中的蒸发和干燥颗粒的形成在控制的温度和气流条件下进行。任选地，二次干燥法如流化床干燥或真空干燥，可用于将残留溶剂(和其它添加剂，如冰醋酸)减少到药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥涉及使高度分散的液体悬浮液或溶液(例如，雾化溶液)和足够体积的热空气或气体(例如，氮气，例如纯氮气)接触以引起液滴蒸发和干燥。要喷雾干燥的制剂可以是任何溶液、粗粒悬浮液、浆料、胶体分散体或糊剂，其可以使用选定的喷雾干燥装置雾化。在标准程序中，将制剂喷到经过滤的暖空气流(或气体，例如氮气)中，气流使溶剂蒸发并且将干燥产物输送到收集器(例如，旋流器)。然后将用过的空气或气体随溶剂(或包括任何添加剂如冰醋酸的溶剂混合物)一起排出，(例如，再过滤)或可选地将用过的空气或气体送到冷凝器以捕获并且可使溶剂或溶剂混合物再循环。例如，如果使用气体(例如，氮气)，则任选地使气体再循环，再次加热并且返回到闭环系统中的装置。可以使用市场上可买到的类型的设备进行喷雾干燥。例如，buchiltd.和niro制造的商用喷雾干燥器(例如，niro制造的psd系列的喷雾干燥器)。喷雾干燥通常采用约1％至约30％或高达约50％(即，治疗活性化合物加上赋形剂)、优选至少约10％的固体材料负载。在一些实施方案中，低于10％的固体负载可导致低产率和不可接受的长运行时间。一般而言，固体负载的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和溶液中组分的溶解度控制。通常，溶液的粘度可以决定所得粉状产物中颗粒的大小。喷雾干燥的技术和方法可在perry'schemicalengineeringhandbook，6thed.，r.h.perry，d.w.green&j.o.maloney，eds.，mcgraw-hillbookco.(1984)；和marshall"atomizationandspray-drying"50，chem.eng.prog.monogr.series2(1954)中找到。一般而言，以约40℃至约200℃，例如约70℃至约150℃，优选约40℃至约60℃，约50℃至约55℃或约80℃至约110℃，例如约90℃的入口温度进行喷雾干燥。通常以约20℃至约100℃，例如约25℃至约30℃(例如，约26℃)，约40℃至约50℃，约50℃至约65℃，例如约56℃至约58℃的出口温度进行喷雾干燥。去除溶剂或溶剂混合物可需要后续干燥步骤，如盘式干燥、流化床干燥(例如，约从室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、旋转滚筒干燥或双锥形真空干燥(例如，约从室温至约200℃)。在一个实施方案中，喷雾干燥为流化喷雾干燥(fsd)。fsd中的步骤可包括，例如：制备液体进料溶液(例如，含有溶解或悬浮在溶剂中的化合物2和任选的聚合物和/或表面活性剂)；在输送到喷雾干燥器的干燥室(例如在fsd模式下工作)之后，(例如，用压力喷嘴、旋转雾化器或盘、双流体喷嘴或其它雾化方法)雾化进料溶液；在干燥室内经热空气或热气体(例如，氮气)干燥进料溶液以获得产物，其中产物的较大颗粒分离出来，例如掉落，而细料被空气或气体流带到干燥室顶部(例如，通过自然对流)和旋流器中，并且(例如，在干燥室顶部或腔室中间的轴向)将细料(fines)重新引入干燥室，其中重新引入的细料可与新形成的产物聚结以产生聚结产物，其中如果聚结产物足够大，则其将被分离出来，如果不够大而不能分离出来，则聚结产物将通过对流被带到腔室顶部和旋流器中并且重新引入腔室内。重复该过程直至形成足够大而掉落的聚结产物。细料可经由进料管从旋流器重新引入干燥室内。在一些实施方案中，不是经热空气或热气体干燥进料溶液，而改为喷雾凝结进料溶液，例如腔室处于室温(例如21±4℃)或冷却，例如冷却气体(例如，氮气)被用于该方法。fsd还可包括在第一流化室内收集聚结产物；在此之后可以将聚结产物从第一流化室排放到第二流化室，其中可进行后干燥工艺。然后可将聚结产物(例如，在干燥室内分离出来的)从第二流化室转移到第三流化室，在此处冷却聚结产物。然后可进一步加工聚结产物(例如，无定形化合物的固体分散体)。例如，可直接压制产物。可任选地将产物与表面活性剂、赋形剂或药学上可接受的载体共混在一起，例如在直接压制之前。可任选地进一步加工产物，例如碾磨、粒化，与溶体颗粒、表面活性剂、赋形剂和/或药学上可接受的载体共混和/或混合。fsd可以于在流化喷雾干燥器模式(fsd模式)下工作的商用喷雾干燥器中进行。fsd可以在开放循环模式或闭合循环模式下实现(例如，干燥气体，例如氮气再循环)。用于fsd中的合适喷雾干燥器的实例包括来自niro的干燥器(例如，niro：pharmasd.tm.制造的psd系列的喷雾干燥器；chemical或sd系列干燥器)。fsd基本上可以在配置为允许将细料重新引入干燥室内的任何喷雾干燥器中进行。如果需要/适用于去除更多溶剂，可以进行附加后干燥，例如在真空或流化床干燥器或双锥或双锥形后干燥器或转鼓式干燥器中。在一些实施方案中，进行干燥后步骤。为去除溶剂或溶剂混合物，可应用真空干燥、喷雾干燥、流化喷雾干燥、盘式干燥、冻干、旋转蒸发和其它干燥程序。根据本发明，使用适当工艺参数应用这些方法中的任一种，将提供在最终固体分散产物中呈非晶态的化合物2。经使用适当条件(例如，喷雾干燥器中的低出口温度，使用低沸点溶剂，使用热气体)，该条件产生具有期望性质(例如，40-200微米9例如40-150微米的中值粒度(d50)、＞0.2g/ml(例如，0.2至0.5g/ml)或＞0.25g/ml的粉末堆密度、改进的粉末流动性(例如，低粘附力、低颗粒间内摩擦))的分散体，例如粉末；和/或具有低ovi(有机挥发性杂质)(例如低于ich限制和/或用户说明)的干粉，该分散体可直接压缩成剂型。在一些实施方案中，入口温度为约50℃至约200℃，例如，约60℃至约150℃，约70℃至约100℃，约60℃至约95℃，约65℃至约85℃，约70℃至约90℃，约85℃至约95℃，或约70℃至约85℃。在一些实施方案中，出口温度为约室温(例如，usp室温(例如，21±4℃))至约80℃，例如，约25℃至约75℃，约30℃至约65℃，约35℃至约70℃，约40℃至约65℃，约45℃至约60℃，约35℃至约45℃，约35℃至约40℃，或约37℃至约40℃。在一些实施方案中，流化床的温度设定点(每个床的温度独立地选自为另一个床选定的温度)介于大约室温(例如，usp室温(例如，21±4℃))和约100℃之间，例如，约30℃至约95℃，约40℃至约90℃，约50℃至约80℃，约60℃至约85℃，约65℃至约95℃，或约80℃至约95℃。可对含有化合物2的混合物进行fsd。例如，可对含有化合物2和一种或多种聚合物和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的混合物进行fsd以获得无定形化合物2的固体分散体，例如其可直接压制成口服剂型(例如，片剂)。可选地，在压制之前，将该分散剂与一种或多种赋形剂共混。在一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：a)形成化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的混合物；并且b)从溶液中快速地去除溶剂以形成包含化合物2和所述一种或多种聚合物的固体无定形分散体。所述一种或多种聚合物和一种或多种溶剂可为本发明公开的那些中的任一种。在一些实施方案中，通过喷雾干燥去除溶剂。在一些实施方案中使用对流盘式干燥器盘式干燥固体分散体。在一些实施方案，对固体分散体过筛。在一个实施方案中，化合物2为晶体。在另一个实施方案中，化合物1为无定形。正如本领域技术人员将认识到的那样，可进行喷雾干燥并且常常在惰性气体如氮气的存在下进行。在一些实施方案中，涉及喷雾干燥的方法可在涉及二氧化碳的超临界流体或包括二氧化碳的混合物的存在下进行。在另一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：a)形成化合物2、聚合物和溶剂的混合物；并且b)喷雾干燥混合物以形成包含化合物2和聚合物的固体分散体。可任选地对经湿喷雾干燥的分散体进行后干燥和/或抛光至低于残留溶剂的ich或指定规格。这些方法可用于制备本发明公开的药物组合物。用于所述方法中的组分的量和特征可如本发明所公开的那样。在一些实施方案中，溶剂包含一种或多种用于溶解或悬浮化合物2和聚合物的挥发性溶剂。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂使化合物2和聚合物完全溶解。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂为挥发性溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃(thf)或其混合物)。合适的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或悬浮治疗活性化合物的那些溶剂。在一些实施方案中，溶剂使治疗活性化合物完全溶解。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为非挥发性溶剂(例如，有机酸如冰醋酸、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)或水)。在一些实施方案中，非挥发性溶剂为溶剂体系中的组分。例如非挥发性溶剂以约1w/w％至约20w/w％(例如，约3w/w％至约15w/w％、约4w/w％至约12w/w％或约5w/w％至约10w/w％)作为组分存在于溶剂中。在一些实施方案中，溶剂为溶剂混合物。例如，溶剂可包括约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的甲醇，或溶剂可包括约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的甲醇。甲醇与丙酮的其它示例性比率包括80:20、75:25、70:30、60:40、55:45和50:50。在一些实施方案中，溶剂是包括至少一种非挥发性溶剂的溶剂组合。例如，溶剂是包括挥发性溶剂和非挥发性溶剂两种组分的组合。在一些实施方案中，溶剂体系是挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮的溶剂与诸如冰醋酸的非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约1％至约15％的冰醋酸(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约3％至约12％的冰醋酸)。在一些实施方案中，溶剂体系为挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮的溶剂与诸如水的非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约0.1％至约15％的水(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约1％至约5％的水)。在一些实施方案中，可通过本发明描述的方法制备固体分散体的药物组合物。例如，(a)化合物2，和(b)一种或多种聚合物，和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的固体分散体。包含化合物2的固体分散体的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：(a)包含化合物2和聚合物的固体分散体；和(b)一种或多种药物可接受的载体。药物可接受的载体的实例为填料、崩解剂、湿润剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物可呈任何口服可接受的剂型而被口服施用，口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散体和溶液剂。在一些实施方案中所述药物组合物为片剂。在一些实施方案中药物组合物包含化合物2的直接压制剂型。在一些实施方案中，药物组合物还包括填料。填料可为，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)或其混合物。在一些实施方案中，填料为微晶纤维素。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约10％w/w至50％w/w(例如，约15％w/w至约45％w/w；约20％w/w至约40％w/w；约25％w/w至约35％w/w；或约28％w/w至约32％w/w)。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约20％w/w至约35％w/w，例如约25％w/w至约34％w/w或约26％w/w至约33％w/w或约27％w/w至约32％w/w，例如，约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w或约31.5％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29％w/w、约29.1％w/w、约29.2％w/w、约29.3％w/w、约29.4％w/w、约29.5％w/w、约29.6％w/w、约29.7％w/w、约29.8％w/w、约29.9％w/w或约30％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约25％w/w至约35％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29.5％w/w。在一些实施方案中，药物组合物还包含崩解剂。崩解剂可为，例如，胶体二氧化硅、粉状纤维素、硅酸钙、交聚维酮、藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉或其混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至15％w/w(例如，约3％w/w至约12％w/w；约4％w/w至约10％w/w；约5％w/w至约7％w/w；或约6％w/w至约7％w/w)。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约49.5％w/w约5％w/w、约5.5％w/w、约6％w/w或约6.5％w/w、约7％w/w、约7.5％w/w、约8％w/w、约8.5％w/w、约9％w/w、约9.5％w/w或约10％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约5％w/w至约7％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约6％w/w。在一些实施方案中，药物组合物还包含湿润剂。湿润剂可为，例如，月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯或其混合物。在一些实施方案中、所述湿润剂为月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至2％w/w(例如，约0.5％w/w至约2％w/w；约0.5％w/w至约1.5％w/w；或约1％w/w至约1.5％w/w)。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w或约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w或约2％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约1.5％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w。在一些实施方案中，药物组合物还包含助流剂。助流剂可为，例如，二氧化硅、胶体二氧化硅、磷酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石、淀粉、及其混合物。在一些实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1.5％w/w至约2.5％w/w)。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w或约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w，2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w或约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约2％w/w。在一些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。润滑剂可为，例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁或其混合物。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1％w/w至约2％w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w或约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w、2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w或约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约1.5％w/w。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约25％至85％重量。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约50％至约70％重量。在一些实施方案中，化合物2占药物组合物总重量的约15％至45％，且一种或多种聚合物占药物组合物总重量的约15％至45％。在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约20％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约40％w/w。在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约25％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约35％w/w。在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约30％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约30％w/w。在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约35％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约25％w/w。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约25％w/w至约35％w/w，崩解剂占药物组合物的约5％w/w至约7％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约2.5％w/w，从而一起构成组合物的100％重量。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约29.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约2％w/w，润滑剂占药物组合物的约1.5％w/w。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：约25％w/w至约35％w/w化合物2、约25％w/w至约35％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素、约5％w/w至约7％w/w交联羧甲基纤维素钠、约0.5％w/w至约1.5％w/w月桂基硫酸钠、约1％w/w至约3％w/w胶体二氧化硅、和约0.5％w/w至约2.5％w/w的硬脂酸镁，从而一起构成组合物的100％重量。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：约30％w/w化合物2、约30％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、约29.5％w/w的微晶纤维素、约6％w/w交联羧甲基纤维素钠、约1％w/w月桂基硫酸钠、约2％w/w胶体二氧化硅、和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在一些实施方案中，在粒内添加固体分散体、填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，在粒外添加附加量的填料、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，崩解剂占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约21.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约4％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约8％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约2％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约1％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)的固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)的固体分散体占药物组合物的约60％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约21.5％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约4％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约1％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w。在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约8％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。使用方法已经观察到flt3的突变状态，当用化合物1处理时与特征为存在idh2的突变型等位基因的癌症中的响应相关，且当用化合物2处理时与特征为存在idh1的突变型等位基因的癌症中的响应相关。尽管不意欲受任何特定操作理论的束缚，但flt3中的体细胞突变，例如flt-itd突变，在特征为存在idh2的突变型等位基因的aml中可能与对化合物1治疗的抗性相关，且在特征为存在idh1的突变型等位基因的aml中可能与对化合物2治疗的抗性相关。在一个实施方案中，本文提供的方法包括在受试者中治疗、预防或管理癌症，其中所述癌症特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的idh2抑制剂来进行。在一个实施方案中，所述idh2抑制剂为化合物1。在一个实施方案中，本文提供的方法包括在受试者中治疗、预防或管理癌症，其中所述癌症特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的idh1抑制剂来进行。在一个实施方案中，所述idh1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本文提供在受试者中治疗、预防或管理实体瘤的方法，其中所述实体瘤特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的化合物1来进行。在一个实施方案中，所述实体瘤为晚期实体瘤。在一个实施方案中，本文提供在受试者中治疗、预防或管理实体瘤的方法，其中所述实体瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的化合物2来进行。在一个实施方案中，所述实体瘤为晚期实体瘤。在一个实施方案中，本文提供在受试者中治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的化合物1来进行。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在一个实施方案中，本文提供在受试者中治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，其通过给药治疗有效量的化合物2来进行。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理癌症，其中所述癌症的特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh2抑制剂，如化合物1，与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理癌症，其中所述癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh1抑制剂，如化合物2，与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理实体瘤，其中所述实体瘤的特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh2抑制剂，如化合物1与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理实体瘤，其中所述实体瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh1抑制剂，如化合物2与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，所述实体瘤为晚期实体瘤。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理实血液恶性肿瘤，其中所述血液恶性肿瘤的特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh2抑制剂，如化合物1与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在某些实施方案中，所述方法包括在受试者中治疗、预防或管理实血液恶性肿瘤，其中所述血液恶性肿瘤的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，其通过给药治疗有效量的idh1抑制剂，如化合物2与治疗有效量的一种或多种靶向flt3通路的化合物的组合来进行。在一个实施方案中，靶向flt3通路的化合物为选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为aml。在某些实施方案中，本文提供的方法包括将受试者(如患者)中的癌细胞或来源于受试者的癌细胞与治疗有效量的化合物1接触，其中所述癌细胞的特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在某些实施方案中，本文提供的方法包括将受试者(如患者)中的癌细胞或来源于受试者的癌细胞与治疗有效量的化合物2接触，其中所述癌细胞的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。所述接触可为体外、体内或离体的。在一个实施方案中，该方法包括体内接触癌细胞。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者的方法，包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变，例如flt3-itd突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，被鉴定为适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者的受试者用idh1抑制剂治疗。在一个实施方案中，提供了用于在癌症受试者中治疗癌症的方法中使用的idh1抑制剂，其中所述癌症受试者已通过鉴定适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者的方法鉴定，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用idh2抑制剂治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh2突变和flt3突变，例如flt3-itd突筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用idh2抑制剂治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，被鉴定为适合用idh2抑制剂治疗的癌症受试者的受试者用idh2抑制剂治疗。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用化合物1治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh2突变和flt3突变，例如flt3-itd突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用化合物1治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用化合物1治疗的癌症受试者的受试者用化合物1治疗。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用化合物2治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用化合物2治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用化合物2治疗的癌症受试者的受试者用化合物2治疗。还提供化合物2，其用于在癌症受试者中治疗癌症的方法中，其中所述癌症受试者已通过鉴定适合用化合物2治疗的癌症受试者的方法鉴定，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变，则鉴定该受试者为适合用化合物2治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，本文提供从多个患有特征为存在idh2的突变型等位基因的癌症的癌症受试者鉴定一个或多个适合用idh2抑制剂治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用idh2抑制剂治疗的癌症受试者鉴定一个或多个患有特征为不存在flt3突变的癌症的癌症受试者。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用idh2抑制剂治疗。在另一实施方案中，本文提供从多个患有特征为存在idh1的突变型等位基因的癌症的癌症受试者鉴定一个或多个适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者鉴定一个或多个患有特征为不存在flt3突变的癌症的癌症受试者。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用idh1抑制剂治疗。还提供idh1抑制剂，其用于在一个或多个患有特征为存在idh1的突变型等位基因的癌症的癌症受试者中治疗癌症的方法中，其中所述一个或多个癌症受试者通过以下方法鉴定，该方法包括从多个适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者鉴定一个或多个患有特征为不存在flt3突变的癌症的癌症受试者。在另一实施方案中，本文提供从多个患有特征为存在idh2的突变型等位基因的癌症的癌症受试者鉴定一个或多个适合用化合物1治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用化合物1治疗的癌症受试者鉴定一个或多个患有特征为不存在flt3突变的癌症的癌症受试者。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用化合物1治疗。在另一实施方案中，本文提供从多个患有特征为存在idh1的突变型等位基因的癌症的癌症受试者鉴定一个或多个适合用化合物2治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用化合物2治疗的癌症受试者鉴定一个或多个特征为不存在flt3突变的癌症受试者。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用化合物2治疗。还提供idh1抑制剂，其用于在一个或多个患有特征为存在idh1的突变型等位基因的癌症的癌症受试者中治疗癌症的方法中。在一个实施方案中，所述一个或多个癌症受试者通过以下方法鉴定，该方法包括从多个适合用idh1抑制剂治疗的癌症受试者鉴定一个或多个患有特征为不存在flt3突变的癌症的癌症受试者。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用化合物2治疗。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合治疗的癌症受试者的方法，包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变，例如flt3-itd突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，则鉴定该受试者为适合用idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合疗法治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用组合疗法治疗的癌症受试者的受试者用idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合治疗。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用idh2抑制剂和flt3通路抑制剂的组合治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh2突变和flt3突变，例如flt3-itd突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，则鉴定该受试者为适合用idh2抑制剂和flt3通路抑制剂的组合疗法治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用组合疗法治疗的癌症受试者的受试者用idh2抑制剂和flt3通路抑制剂的组合治疗。在一个实施方案中，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用化合物1和flt3通路抑制剂的组合治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh2突变和flt3突变，例如flt3-itd突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3，例如flt3-itd，则鉴定该受试者为适合用化合物1和flt3通路抑制剂的组合疗法治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用组合疗法治疗的癌症受试者的受试者用化合物1和flt3通路抑制剂的组合治疗。在一个实施方案中，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在一个实施方案中，本文提供鉴定适合用化合物2和flt3通路抑制剂的组合治疗的癌症受试者的方法，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，则鉴定该受试者为适合用化合物2和flt3通路抑制剂的组合疗法治疗的癌症受试者。在另一实施方案中，所述被鉴定为适合用组合疗法治疗的癌症受试者的受试者用化合物2和flt3通路抑制剂的组合治疗。还提供idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合，其用于在癌症受试者中治疗癌症的方法中，其中所述癌症受试者已通过鉴定适合用idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合治疗的癌症受试者的方法鉴定，该方法包括：(a)从患有癌症的受试者获得生物样品；(b)针对idh1突变和flt3突变筛选生物样品；和(c)如果癌症的特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3，则鉴定该受试者为适合用idh1抑制剂和flt3通路抑制剂的组合疗法治疗的癌症受试者。在一个实施方案中，所述idh1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，所述flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。在另一实施方案中，本文提供从多个癌症受试者鉴定一个或多个适合用idh2抑制剂(例如化合物1)和flt3通路抑制剂(例如，奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合疗法治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用idh2抑制剂(例如化合物1)和flt3通路抑制剂(例如，奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合疗法治疗的癌症受试者鉴定一个或多个癌症受试者，其中所述癌症特征为存在idh2的突变型等位基因和突变型flt3。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用idh2抑制剂(例如化合物1)和flt3通路抑制剂(例如，奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合治疗。在另一实施方案中，本文提供从多个癌症受试者鉴定一个或多个适合用idh1抑制剂(例如化合物2)和flt3通路抑制剂(例如，选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036)的组合疗法治疗的癌症受试者的方法。该方法包括从多个适合用idh1抑制剂(例如化合物2)和flt3通路抑制剂(例如，选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036)的组合疗法治疗的癌症受试者鉴定一个或多个癌症受试者，其中所述癌症特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3。在一个实施方案中，一个或多个合适的受试者用idh1抑制剂(例如化合物2)和flt3通路抑制剂(例如，选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036)的组合治疗。还提供idh1抑制剂(例如化合物2)和flt3通路抑制剂(例如，奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合，其用于在一个或多个癌症受试者中治疗癌症的方法中，其中所述一个或多个癌症受试者通过以下方法鉴定，该方法包括从多个适合用idh1抑制剂(例如化合物2)和flt3通路抑制剂(例如，奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合疗法治疗的癌症受试者鉴定一个或多个癌症受试者，其中所述癌症特征为存在idh1的突变型等位基因和突变型flt3。在一个实施方案中，一个或多个患有特征为存在flt3突变的癌症的癌症受试者不用idh1抑制剂，例如化合物2治疗。在一个实施方案中，一个或多个患有特征为存在突变型flt3的癌症的癌症受试者不用idh2抑制剂，例如化合物1治疗。在一些实施方案中，化合物2对idh1突变体(例如，idh1r132h、idh1r132c、idh1r132l、idh1r132v、idh1r132s或idh1r132g)的抑制活性可通过pct公开wo2013/107291和美国专利公开号us2013/0190249的实施例a中所述的方法测试。在某些实施方案中，化合物1对idh2突变体的抑制活性可通过美国专利公开号us2013/0190287所述的方法或类似方法测试，以其整体在此引入作为参考。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因。在本文所述的方法的其它实施方案中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(aml)，骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因。在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的急性骨髓性白血病(aml)。在本文所述的方法的一些实施方案中，急性骨髓性白血病(aml)为复发性或难治性aml，特征为存在idh1的突变型等位基因。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的骨髓增生异常综合征(mds)。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的慢性粒单核细胞白血病(cmml)。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的髓系肉瘤。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)、肉瘤或非小细胞肺癌，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(nsclc)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的神经胶质瘤。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的黑素瘤。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的软骨肉瘤。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的胆管癌(例如，神经胶质瘤)。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的肉瘤。在本文提供的方法的一个实施方案中所述实体瘤为特征为存在idh1的突变型等位基因的非小细胞肺癌。在一个实施方案中，所述待治疗的恶性肿瘤的特征为idh1或idh2的突变型等位基因，其中idh1或idh2突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突变型idh1具有r132x突变。在该实施方案的一个方面，r132x突变选自r132h、r132c、r132l、r132v、r132s和r132g。另一方面，r132x突变为r132h或r132c。再一方面，r132x突变为r132h。在该实施方案的一个方面，突变型idh2具有r140x突变。在该实施方案另一方面，该r140x突变为r140q突变。在该实施方案另一方面，该r140x突变为r140w突变。在该实施方案另一方面，该r140x突变为r140l突变。在该实施方案另一方面，该突变型idh2具有r172x突变。在该实施方案另一方面，r172x突变为r172k突变。在该实施方案另一方面，r172x突变为r172g突变。在一个实施方案中，恶性肿瘤可通过对细胞样品进行测序来分析以测定在idh1的氨基酸132处突变的存在和具体特性(例如，在突变处存在的变化氨基酸)。在一个实施方案中，恶性肿瘤可通过对细胞样品进行测序以确定在idh2的氨基酸140和/或172的突变的存在和具体性质(例如，存在的变化氨基酸)而分析。不受理论约束，申请人认为idh1的突变等位基因(其中idh1突变产生酶催化α-酮戊二酸依赖naph还原为r(-)-2-羟戊二酸的新能力)，尤其是idh1的r132h突变，是所有癌症类型的亚类的特征，与其在体内的细胞特性或定位无关。因此，本发明所述的化合物2和方法可用于治疗血液恶性肿瘤，包括晚期血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，各肿瘤的特征为存在赋予这些活性的idh1的突变型等位基因并且特别是idh1r132h或r132c突变。在另一方面，本发明所述的化合物2和方法可用于治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(nsclc)，各肿瘤的特征为存在赋予这些活性的idh1的突变型等位基因并且特别是idh1r132h或r132c突变。在一个实施方案中，所述待治疗的晚期血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，所述aml为复发的和/或难治的。在其它实施方案中，所述aml为未治疗的。在一些实施方案中，所述aml在60岁及以上的患者中为复发和/或难治的。在一些实施方案中，所述aml在60岁及以上的患者中为未治疗的。在一些实施方案中，所述aml在60岁以下的患者中是复发和/或难治的。在一个实施方案中，化合物2作为aml的一线治疗施用。在一个实施方案中，化合物2作为aml的第二线、第三线或第四线治疗施用。在一个实施方案中，化合物2在aml的第一线治疗后施用。在一个实施方案中，化合物2在aml的第二线、第三线或第四线治疗后施用。在一个实施方案中，化合物2在第一次复发后施用。在一个实施方案中，化合物2在初次诱导失败后施用。在一个实施方案中，化合物2在再诱导失败后施用。在一个实施方案中，化合物2的施用可以在移植之前、期间或之后进行。在一个实施方案中，化合物2在移植后的复发后施用。在一个实施方案中，aml在mpd之后呈现。在一个实施方案中，aml呈现在mds和cmml之后。另一方面，不受理论束缚，申请人已发现idh2的突变型等位基因(其中idh2突变导致酶催化α酮戊二酸依赖naph还原为r(-)2-羟基戊二酸的新能力)，特别是idh2的r140q和/或r172k突变，是所有类型癌症的亚类，而不考虑它们的细胞性质或体内定位。因此，本文提供的化合物、组合物和方法可用于治疗特征在于存在赋予这种活性的idh2的突变型等位基因，特别是idh2r140q和/或r172k突变的任何类型的癌症。因此，本发明所述的化合物1和方法可用于治疗血液恶性肿瘤，包括晚期血液恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其中每种病的特征在于存在赋予这种活性的idh2的突变型等位基因，特别是idh2r140q和/或r172k突变。在另一方面，本发明所述的化合物2和方法可用于治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)、肉瘤或非小细胞肺癌，其中每种病的特征在于存在赋予这种活性的idh2的突变型等位基因，特别是idh2r140q和/或r172k突变。在一个实施方案中，所述恶性肿瘤是在诊断或治疗时其中至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带idh1突变，特别是idh1r132h或r132c突变的肿瘤，或idh2突变，特别是idh2r140q、r140w、或r140l和/或r172k或r172g突变。在一个实施方案中，通过测量受试者中2hg的水平来监测恶性肿瘤治疗的功效。通常在治疗前测量2hg的水平，其中升高的水平指示使用化合物1或化合物2。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平以确定功效。在一些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平。治疗过程中和治疗之后2hg水平下降表明有效。类似地，确定在治疗过程中或治疗之后2hg水平并未升高也表明有效。通常，2hg测量与其它公知的对恶性肿瘤治疗功效的测定一起使用，如肿瘤的数量和尺寸和/或其它癌症相关损害的减小、受试者总体健康状况的改善及与恶性肿瘤治疗功效相关的其它生物标记物的改变。2hg可在样品中通过pct公开wo2011/050210和美国公开us2012/0121515的方法检测，其以其整体在此引入作为参考，或通过类似方法检测。在示例性方法中，通过lc/ms可以在样品中检测2hg。将样品与甲醇以80:20混合，并在4摄氏度下以3000rpm离心20分钟。所得上清液可收集并保存在-80摄氏度，然后进行lcms/ms以评估2-羟基戊二酸水平。可以使用各种不同的液相色谱(lc)分离方法。每种方法都可以通过负电喷雾离子化(esi，3.0kv)连接到以多反应监测(mrm)模式运行的三重四极杆质谱仪，其中ms参数在输注的代谢物标准溶液上进行了优化。根据先前报道的方法的变体(luo等人，jchromatogra1147,15364,2007)，代谢物可以通过反相色谱法使用10mm三丁基胺作为离子配对剂在水性流动相中进行分离。一种方法可以分辨tca代谢物：t＝0，50％b；t＝5，95％b；t＝7，95％b；t＝8，0％b，其中b是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟基戊二酸具有特异性，其在5分钟内运行从50％至95％b(如上定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，可以使用synergihydrorp，100mm×2mm，2.1μm粒度(phenomonex)作为柱。代谢物可以通过与已知浓度的纯代谢物标准品的峰面积比较而进行定量。来自13c谷氨酰胺的代谢物通量研究可以如例如在munger等人natbiotechnol26,117986,2008中描述。在一个实施方案中，2hg直接评估。在另一个实施方案中，评估在进行分析方法的过程中形成的2hg衍生物。举例而言此类衍生物可以是在ms分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加成物(例如na加成物)、水合变体或也可为盐加成物(例如na加成物)的水合变体，例如，在ms分析中形成。在另一实施方案中评估2hg的代谢衍生物。实例包括由于2hg的存在而增多或升高或减少的物质，例如将与2hg相关的戊二酸或谷氨酸盐，例如r-2hg。示例性2hg衍生物包括脱水衍生物，如以下提供的化合物或其盐加成物：已知2hg在遗传代谢疾病2-羟基戊二酸酸尿症中积累。该疾病是由2-羟基戊二酸脱氢酶中的缺陷引起的，其将2hg转化为α-kg(struys，e.a.等人，amjhumgenet76，358-60(2005))。如通过mri和csf分析所评估的，2-羟基戊二酸脱氢酶缺陷的患者在脑中积累2hg，发展为白质脑病，并且具有增加的患脑肿瘤的风险(aghili，m.，zahedi，f.&rafiee，jneurooncol91，233-6(2009)；kolker，s.，mayatepek，e.&hoffmann，g.f.neuropediatrics33，225-31(2002)；wajner，m.，latini，a.，wyse，a.t.&dutra-filho，c.s.jinheritmetabdis27，427-48(2004))。此外，2hg的脑水平升高导致ros水平增加(kolker，s.等人eurjneurosci16，21-8(2002)；latini，a.等人eurjneurosci17，2017-22(2003))，这可导致癌症风险增加。2hg作为nmda受体激动剂起作用的能力可有助于该作用(kolker，s.等人，eurjneurosci16，21-8(2002))。2hg通过竞争性抑制谷氨酸和/或αkg利用酶也可对细胞有毒。这些包括使得利用谷氨酸氮用于氨基和核酸生物合成的转氨酶，以及αkg依赖性脯氨酰羟化酶，如调节hif1-α水平的酶。本发明所述的治疗方法可以在化合物1或化合物2治疗之前和/或之后另外包含各种评价步骤。在一个实施方案中，在用化合物1或化合物2(单独或与flt3通路抑制剂组合)治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤生长、大小、重量、侵袭力、阶段和/或其它表型的步骤。在一个实施方案中，在用化合物1(单独或与flt3通路抑制剂组合)治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤的idh2基因型的步骤。这可通过本领域常用方法实现，如dna测序、免疫分析和/或评估2hg的存在、分布或水平。在一个实施方案中，在用化合物2(单独或与flt3通路抑制剂组合)治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤的idh1基因型的步骤。这可通过本领域常用方法实现，如dna测序、免疫分析和/或评估2hg的存在、分布或水平。在一个实施方案中，在用化合物1或化合物2(单独或与flt3通路抑制剂组合)治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中2hg水平的步骤。这可通过以下实现：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如mri和/或mrs测量，体液样品分析，如血清或脊髓液分析，或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。在一个实施方案中，化合物1和flt3通路抑制剂同时给予。在一个实施方案中，化合物1和flt3通路抑制剂相继给予。在一个实施方案中，化合物2和flt3通路抑制剂同时给予。在一个实施方案中，化合物2和flt3通路抑制剂相继给予。在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，化合物1可通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹腔内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。化合物1可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、辅料和媒介物，单独或与一种或多种活性剂一起配制在合适的剂量单位中。在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，化合物2可通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹腔内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。化合物2可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、辅料和媒介物，单独或与一种或多种活性剂一起配制在合适的剂量单位中。在一个实施方案中，在本发明提供的方法中给药的化合物1或化合物2的量的范围可为，例如，约5mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约10mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约20mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约50mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约150mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为或约150mg/天至约250mg/天。在一些实施方案中，具体剂量为，例如，约10mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为或约1,500mg/天。在一些实施方案中，具体剂量为，例如，至多约10mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,500mg/天。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物或剂型中化合物1或化合物2的量的范围可为，例如，约5mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约10mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约20mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约1,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约250mg。在一个实施方案中，所述范围为约100mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约250mg。在一些实施方案中，具体的量为，例如，约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约30mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约650mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,500mg。在一些实施方案中，具体的量为，例如，至多约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,500mg。在一个实施方案中，化合物1或化合物2可以作为单剂量例如单次推注或口服片剂或丸剂递送；或随时间推移递送，例如随着时间的连续输注，或随时间分开的推注剂量。在一个实施方案中，如果需要，可以重复施用化合物1，例如，直到患者经历疾病稳定或复原，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。稳定病情或缺乏稳定病情通过本领域已知的方法测定，例如评估患者症状、体检、使用x射线、cat、pet或mri扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。在一些实施方案中，化合物1或化合物2以周期向患者给药(例如，每天给药达一周，然后是不给药的休息期达至多三周)。周期治疗包括给药活性剂达一定时间段，然后休息一定时间段，且重复该顺序给药。周期治疗可减少耐药性的发生，避免或减少副作用，和/或改善治疗功效。在一个实施方案中，本发明提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、或大于40个周期中给药化合物1或化合物2。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约2。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约3。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约4。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约5。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约6。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约7。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约8。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约9。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约10。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约11。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约12。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约13。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约14。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约15。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约16。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约17。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约18。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约19。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约20。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约21。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约22。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约23。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约24。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约25。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约26。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约27。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约28。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约29。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为约30。在一个实施方案中，在一组患者中给药的周期的中位数为大于约30个周期。在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药多剂量的化合物1或化合物2(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或大于14天)，任选接下来的治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天或大于28天)。在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，该flt3通路抑制剂可通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹腔内、静脉内、civ、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂可单独或与化合物1和/或一种或多种活性剂一起配制在合适的剂量单位中，其含有适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、辅料和媒介物。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂可与化合物2和/或一种或多种活性剂一起配制在合适的剂量单位中，其含有适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、辅料和媒介物。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂通过，例如，静脉内(iv)、皮下(sc)或口服途径给药。本发明一些实施方案提供flt3通路抑制剂与化合物1或化合物2和/或一种或多种其它活性剂的共同给药，以在需要的受试者中提供协同治疗效果。共同给药的活性剂可为本发明所述的癌症治疗剂。在一些实施方案中，所述共同给药活性剂可为idh1抑制剂。在某些实施方案中，所述共同给药的活性剂可为idh2的抑制剂。在一些实施方案中，所述共同给药药剂可通过例如，口服或注射(例如，iv或sc)给药。在一些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给药的多剂量的flt3通路抑制剂(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或大于14天)，任选接下来的治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天或大于28天)。用于本发明提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂可以作为单剂量例如单次推注或口服片剂或丸剂递送；或随时间推移递送，例如随着时间的连续输注，或随时间的分开推注剂量。在一个实施方案中，如果需要，可以重复施用flt3通路抑制剂，例如，直到患者经历疾病稳定或复原，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。稳定病情或缺乏稳定病情通过本领域已知的方法测定，例如评估患者症状、体检、使用x射线、cat、pet或mri扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。在一个实施方案中，flt3通路抑制剂可以每天给药一次或分成多个日剂量，例如每日两次、每日三次和每日四次。在一个实施方案中，给药可以是连续的(即每天保持连续几天，或每天)，间歇性的，例如以周期的方式(即，包括不给药的几天、几周或几个月的休息)。在一个实施方案中，每天给药flt3通路抑制剂，例如每天一次或多于一次达一段时间。在一个实施方案中，所述flt3通路抑制剂间歇给予，即，以规则或不规则间隔停止和开始。患者群体在本文提供的方法的某些实施方案中，待治疗的受试者为动物，例如哺乳动物或非人灵长类。在具体实施方案中，所述受试者为人患者。所述受试者可为男性或女性。具体地，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有癌症的受试者，其中所述癌症特征为存在idh1和/或idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在某些实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有癌症的受试者，其中所述癌症特征为存在idh1和/或idh2的突变型等位基因且进一步特征为突变型flt3。在一个实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有晚期血液恶性肿瘤的受试者，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有晚期血液恶性肿瘤的受试者，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在一个实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有实体瘤的受试者，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(nsclc)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因，和不存在flt3突变。在一个实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有实体瘤的受试者，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)、肉瘤或非小细胞肺癌，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因和不存在flt3突变。在某些实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有晚期血液恶性肿瘤的受试者，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、b-急性成淋巴细胞性白血病(b-all)或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因且进一步特征为一种或多种flt3突变。在某些实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有晚期血液恶性肿瘤的受试者，如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因且进一步特征为一种或多种flt3突变。在某些实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有实体瘤的受试者，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(ihcc))、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(nsclc)，其中每种病的特征在于存在idh1的突变型等位基因且进一步特征为一种或多种flt3突变。在某些实施方案中，适合用根据本文提供的方法治疗的受试者包括患有实体瘤的受试者，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)、肉瘤或非小细胞肺癌，其中每种病的特征在于存在idh2的突变型等位基因且进一步特征为一种或多种flt3突变。还包括治疗受试者的方法，不管受试者的年龄如何，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。在一些实施方案中，受试者是至少18岁的人类患者。在一些实施方案中，患者为10岁、15岁、18岁、21岁、24岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、65岁、70岁、75岁、80岁或85岁或更大。在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗先前未接受过癌症治疗的受试者。在其他实施方案中，所述方法包括治疗先前已经治疗但对标准疗法无响应的受试者以及目前正在接受癌症治疗的受试者。例如，受试者可能先前已经治疗过，或者目前正在用本领域技术人员已知的标准癌症治疗方案治疗。应理解，前述详细描述和所附实施例仅是说明性的，不应视为对主题范围的限制。对于本领域技术人员来说，对所公开的实施例的各种改变和修改是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行这些改变和修改，包括但不限于与本文提供的使用方法有关的那些改变和修改。本文引用的专利、专利公开和其他出版物通过引用结合到本文中。实施例如本文所用，实施例中使用的符号和惯例术语，无论特定缩写是否被特别定义，都与当代科学文献中使用的符号和惯例术语一致，例如，美国化学学会杂志(thejournaloftheamericanchemicalsociety)或生物化学杂志(thejournalofbiologicalchemistry)。具体而言，但不限于，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：fmi＝foundationmedicineinc.；cr＝完全缓解；cri＝伴有不完全血细胞计数恢复的完全缓解；crp＝伴有不完全血小板恢复的完全缓解；mlfs＝形态学无白血病状态；flt3-itd-＝fms相关的酪氨酸激酶3内部串联重复阴性；flt3-itd+＝fms相关的酪氨酸激酶3内部串联重复阳性；mflt3＝突变型fms相关的酪氨酸激酶3内部串联重复；orr＝总响应率；pm-＝点突变阴性；pm+＝点突变阳性；g(克)；mg(毫克)；ml(毫升)；ml(微升)；m(摩尔浓度)；mm(毫摩尔浓度)；mm(微摩尔浓度)；hr或hrs(小时)；和min(分钟)。实施例1.在具有idh2突变的晚期血液恶性肿瘤受试者中口服给药化合物1的1/2期、多中心、开放标签、剂量递增与扩张、安全性、药代动力学、药效学和临床活性研究适应症：治疗具有idh2突变的晚期血液恶性肿瘤的患者。1期(剂量递增和第1部分扩张)目标：主要目标评估在具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中，在28天周期的第1天至第28天口服给药作为单一药剂连续给予的化合物1治疗的安全性和耐受性。确定具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中化合物1的最大耐受剂量(mtd)或最大给药剂量(mad)和/或推荐的2期剂量(rp2d)。次要目标描述具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中化合物1的剂量限制性毒性(dlt)。表征化合物1及其代谢物在患有晚期血液恶性肿瘤的受试者中的药代动力学(pk)。表征化合物1和2-羟基戊二酸(2-hg)的pk/药效学(pd)关系。表征患有晚期血液恶性肿瘤的受试者中与化合物1相关的临床活性。2期目标:主要目标评估化合物1作为治疗患有具有idh2突变的复发或难治性aml的受试者的功效。次要目标进一步评估化合物1在患有具有idh2突变的复发性或难治性aml的受试者中的安全性。表征化合物1及其代谢物在患有具有idh2突变的复发性或难治性aml的受试者中的药代动力学(pk)。表征化合物1和2-羟基戊二酸(2-hg)的pk/药效学(pd)关系。方法学:这是患有具有idh2突变的晚期血液恶性肿瘤的受试者中口服给药化合物1的1/2期、多中心、开放标签、3部分(1期剂量递增、1期第1部分扩张和2期)、安全性，pk/pd和临床活性评价。在1期部分中，该研究包括剂量递增期以确定mtd/mad和/或rp2d和扩张期(第1部分扩张)以进一步评估化合物1在所选人群中的安全性、耐受性和临床活性。2期部分(先前的第2部分扩张)将进一步告知化合物1在具有idh2突变的难治性或复发性aml的受试者中的功效、安全性、耐受性和临床活性。剂量递增期剂量递增期将采用标准的“3+3”设计。在剂量递增期，同意的适格的复发性或难治性急性骨髓性白血病(aml)受试者，未治疗的≥60岁的患有aml且不是标准治疗的候选者的受试者，或患有具有难治性贫血伴有胚细胞过多的骨髓增生异常综合征受试者将被招募至增加剂量的ag-221的连续群组，其剂量不超过650mgqd剂量。每个剂量群组将招募至少3个受试者。在研究的剂量递增部分期间招募至每个给药群组的前3名受试者将在第-3天(即，每日给药开始3天前)接受单剂量的研究药物并且经历72小时的安全性和pk/pd评估，以评估药物浓度和2-hg和α-kg水平。下一剂研究药物将在第1周期第1天(c1d1)进行，此时每日给药将开始。最初的给药方案是每天两次(大约每12小时一次)。根据新出现的数据，每日一次的给药方案也已实施。根据临床研究小组的同意，可以在剂量递增和扩张期继续探索替代给药方案(例如，负荷剂量，然后每日一次给药)。如果在群组中的第三个受试者开始治疗时筛选过程中有多个受试者，则可以在医学监察员批准的情况下招募至多2个额外受试者。对于这些额外的受试者，在与医学监察员讨论之后，第-3天至第1天的pk/pd评估是可选的。在剂量递增期期间给药的安全性将由临床研究小组评估，该小组由赞助者指定人(负责的医疗官)，研究医学监察员和研究者组成。临床研究小组将审查每个群组的新出现的安全性数据，以确定是否会发生剂量递增。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(nationalcancerinstitutecommonterminologycriteriaforadverseevents,ncictcae)版本4.03对毒性严重程度进行分级。dlt的定义如下所述。非血液学:在具有udp(尿苷二磷酸)-葡糖醛酸基转移酶1家族、多肽a1(ugt1a1)突变的受试者中，除了≥3级血液胆红素之外的所有临床上显著的ctcae≥3级的非血液学毒性增加。在具有ugt1a1突变的受试者中，血液胆红素增加>5×正常上限(uln)可被认为是dlt。血液学:延长的骨髓抑制，定义为≥3级中性粒细胞减少症或血小板减少症在第1周期治疗开始后持续存在(通过ncictcae，版本4.03，白血病特异性标准，即，从研究药物开始的第28天或更晚的时候骨髓细胞性<5％，且没有白血病迹象)至少42天。白血病特异性分级应用于血细胞减少(基于从基线降低的百分比：50至75％＝3级，>75％＝4级)。由于研究人群中频繁的共病和并行药物，不良事件(ae)归因于特定药物是具有挑战性的。因此，所有无法明确确定与化合物1无关的ae将被认为相关以确定dlt，并将由临床研究小组进行审查。临床研究小组还将审查dlt标准未明确定义的任何其他紧急毒性，以确定是否需要dlt指定的任何情形。如果在第三个受试者完成28天dlt评估期(即，周期1)之后，没有观察到dlt，则该研究将在临床研究小组进行安全性审查之后将剂量递增进行至下一个群组。如果3名受试者中的1名在第一周期期间经历dlt，则将在该群组中招募3名额外受试者。如果额外的3名受试者均未经历dlt，则在临床研究小组进行安全性审查后，剂量递增可继续到下一群组。如果群组中的2个或更多个受试者在第一个周期期间经历dlt，则将停止剂量递增并且将下一个较低剂量水平宣布为mtd。如果mtd群组仅包括3个受试者，则将另外3个受试者在该剂量水平招募以确认6个受试者中的<2个在该剂量下经历dlt。或者，可以探索在非耐受剂量水平和先前耐受的剂量水平之间的中间剂量水平，并且如果6个受试者中的<2个在该剂量下经历dlt，则宣布为mtd。每个剂量群组的ag-221剂量的增加将通过加速滴定设计来指导，其中剂量将从一个群组加倍到下一群组(100％增加)直到ag-221相关的ncictcae等级2或更大毒性在群组中的任何受试者中观察到。在临床研究小组评估之后，随后剂量的增加将为50％或更少，直到确定mtd。剂量的绝对百分比增加将由临床研究小组根据先前剂量群组中所见的任何毒性的类型和严重程度预测来确定。mtd是在6个受试者中<2个中引起dlt的最高剂量。为了优化以潜在临床相关剂量治疗的受试者的数量，经医学监察员批准，将允许受试者内的剂量递增。第1部分扩张期在第1部分扩张期期间，临床研究小组将持续审查安全性、pk/pd和初步临床活性数据。在第1部分中，具有idh2-突变的血液恶性肿瘤的每组(arm)约25名受试者的4个非随机化群组将如下招募：第1组：复发性或难治性aml并且年龄≥60岁，或任何在骨髓移植(bmt)后复发的患有aml的受试者，无论年龄如何。第2组：复发性或难治性aml并且年龄<60岁，排除在bmt后复发的患有aml的受试者。第3组：未治疗的aml且年龄≥60岁，其降低了护理化疗标准。第4组：不符合第1至第3组的资格的idh2-突变的晚期血液恶性肿瘤。2期作为该研究的关键部分的2期将进一步确定化合物1在推荐的2期剂量(rp2d)下的功效和安全性特征，该推荐的2期剂量在idh2突变的复发性或难治性aml的受试者中在正在进行的剂量递增期中确定，定义如下：在同种异体移植后复发的受试者第二次或以后复发的受试者；对初始诱导或再诱导治疗难治的受试者；根据nccn指南，在初始治疗的1年内复发的受试者，排除具有有利风险状态的患者。有利风险的细胞遗传学：inv(16)，+(16；16)，t(8；21)，t(15；17)。在该试验的这一部分中将招募约125名受试者。一般研究行为：在知情同意后，所有受试者将在c1d1之前的28天内进行筛选程序以确定适格性。所有受试者都需要从骨髓抽吸物和外周血中确认idh2突变的疾病。对于剂量递增期和第1部分扩张的受试者，idh2突变状态的记录可以基于本地现场测试，并且回顾性地进行中心实验室测试。在研究治疗之前的筛选期间，在2期中的受试者需要基于中心实验室测试具有idh2-突变状态。其他筛查程序包括医疗、手术和用药史，用于生殖细胞系突变分析的口腔拭子、体检、生命体征、东部肿瘤协作组(easterncooperativeoncologygroup，ecog)表现状态(ps)、12导联心电图(ecg)、评估左心室射血分数(lvef)、临床实验室评估(血液学、化学、凝血和血清妊娠试验)、骨髓活检和抽吸、用于2-hg和α-kg测量的血液和骨髓样本、和用于测定ugt1a1突变状态的血液。此外，第1部分扩张中的受试者将在筛选期间收集尿样用于2-hg和α-kg测量和收集血样用于胆固醇以及4β-oh-胆固醇水平测量。剂量递增和第1部分扩张在ag-221的每日给药开始3天前(第-3天)，在剂量递增期中招募至每个群组的前3个受试者和在第1部分扩张的每个组中招募的前15个受试者将在临床接受单剂量的ag-221并且获得用于测定ag-221、其代谢物agi-16903、2-hg和α-kg的血液和尿液浓度的连续血液和尿液样品。将进行完整的72小时pk/pd概括描述：受试者将被要求在第-3天在研究地点停留10小时，并在第-2天、第-1天和第1天分别返回用于获取24小时、48小时和72小时样品。在第-3天的在临床期间，将进行临床观察和连续12导联ecg和生命体征评估。ag-221的每日治疗将在c1d1开始；对于未进行第-3天pk/pd评估的剂量递增期和第1部分扩张的受试者，将在c1d1首次给予ag-221后经8小时进行临床观察和连续12导联ecg和生命体征评估。剂量递增期和第1部分扩张中的受试者也将在c1d15、c2d1和c4d1经历10小时的pk/pd评估。将在c1d1(对于那些未经历第-3天pk/pd评估的受试者)、c1d8、c1d22、c2d15、c3d1、c3d15、c5d1和之后所有周期的第1天获得给药前血样(低谷)用于测定ag-221、2-hg和α-kg浓度。将在筛查时、给药前在c1d15、c2d1和之后所有周期的第1天和在治疗访问结束时收集这些受试者的尿液用于pk/pd评估。可用的骨髓活检样品也将用于评估2-hg和α-kg水平。2期试验的2期部分中的受试者不需要进行第-3天评估；这些受试者将在第1周期和第2周期的第1天进行8小时pk/pd概况分析，并且将在c1d2和c2d2获得给药前血样(低谷)，以便在24小时内评估pk/pd。用于pk/pd评估的额外血液样品将在第3周期的第1天给药前(30分钟内)和治疗访问结束时抽取。时间匹配的12导联ecg将在第1周期和第2周期的第1天一式三份进行；在治疗访问结束时也要获得一式三份ecg。单个12导联ecg将在第3周期开始的每个周期的第1天进行，和在随访时进行。将评估可用的骨髓活检样品的2-hg和α-kg水平。其它安全性评估(所有阶段)所有受试者在治疗期间将进行安全性评估，包括体检、生命体征、ecogps、12导联心电图、lvef评价和临床实验室评估(血液学，化学，凝血和妊娠试验)。临床活性评估:1期(剂量递增和第1部分扩张)在剂量递增期和第1部分扩张中的受试者，将在筛选时、在c1d15、c2d1和c3d1、随后当研究药物治疗时的每28天(仅外周血)或每56天(骨髓活检和/或抽吸物和外周血)，与剂量延迟和/或剂量中断无关，和/或在怀疑疾病进展的任何时间，评估其疾病程度，包括骨髓活组织检查和/或抽吸物和外周血。所有受试者的治疗响应和治疗决策将由研究者根据修改的国际工作组(iwg)响应标准或其他适用于所研究的恶性肿瘤的响应标准来确定。2期对于参加试验的2期部分的受试者，将在筛选时、在c2d1、随后12个月内的每28天、和当研究药物治疗时的随后每56天，与剂量延迟和/或剂量中断无关，和/或在怀疑疾病进展的任何时间，评估其疾病程度，包括骨髓活组织检查和/或抽吸物和外周血。研究者将根据修改后的国际工作组(iwg)响应标准确定适格性、治疗决策和对治疗的响应。响应也将由独立响应裁决委员会(irac)回顾评估。治疗结束和随访：受试者可继续用化合物1治疗直至疾病进展或发展出不可接受的毒性。证据支持癌症相关的idh突变阻断正常细胞分化并通过2-hg(一种潜在的癌代谢物)的异常产生促进肿瘤发生。化合物1可以通过逆转由idh2突变诱导的分化阻滞并促进适当的细胞分化来产生抗肿瘤作用。由于化合物1的独特作用机制，临床响应不同于细胞毒性剂观察到的响应。对于化合物1的响应可以在2个或更多个治疗周期后发生，并且它们可以在外周血和/或骨髓中的白细胞增多的开始期后发生，在极少数情况下，具有相应的临床体征和发热、体液潴留、缺氧和皮疹的症状，其被称为分化样综合征。因此，基于细胞毒性化学治疗剂的经验开发的标准评估标准不能为这类新型idh2抑制剂提供完整和准确的响应评估。因此，在受试者的评估显示出与前两个周期内的进展相似的迹象的情况下，在停止研究药物时应该谨慎行事，并且需要与医学监察员进行讨论，特别是在受试者的临床状况稳定和/或一般状况稳定或改善的情况下，该临床状况稳定由不存在表明疾病进展的快速恶化的迹象和症状支持，但不限于此。根据适用的响应标准经历疾病进展(pd)的受试者应该在28天后重复评估疾病，以便在等待确认的同时确认具有如上所述的继续治疗选择的pd。如果重复评估确认，则pd受试者将停止研究治疗并进入存活随访阶段。具有稳定或进展性疾病的受试者可以在研究者的判断和医学监察员批准的情况下继续接受ag-221的研究治疗。所有受试者将接受治疗结束评估(在最后一剂研究药物的约5天内)；此外，在最后一次给药后28天安排随访安全性评估。此外，每月将对所有受试者进行随访以评估疾病状态、总体存活和非研究性抗肿瘤治疗的开始、直至死亡、撤回同意或研究结束，以先发生者为准。对ag-221治疗获得足够响应并满足进行造血干细胞移植(hsct)所需的其他标准的受试者可在停止研究治疗后进行hsct。将对这些受试者随访进行结果研究直至复发或研究结束，以支持ag-221在该情形中的总体临床益处。在hsct后复发的受试者可能在医学监测批准且由研究者自行决定下有资格重新开始用ag-221治疗，如果他们已经确认复发的idh2突变阳性疾病，自ag-221的最后一次给药起除了hsct之外没有给予其他癌症治疗(除了在hsct如调节方案或诱导-类型方案和抗gvhd预防过程中使用的抗肿瘤治疗[即，甲氨蝶呤])，受试者符合纳入/排除标准中列出的安全性参数，且该试验是开放的。受试者将在hsct之前停止ag-221治疗时以相同剂量和时间表恢复ag-221治疗。所有受试者，包括那些在hsct后复发并且选择不重新开始治疗的受试者，将随后每月进行一次随访，以评估自研究药物中断时的存活状态和非研究性抗肿瘤治疗直至死亡或研究结束。受试者数量(计划)：计划总共大约最少291名受试者被招募至该研究(即，在剂量递增，第1部分扩张和试验的2期部分)。假设mtd/mad的鉴定需要评估化合物1的13个剂量水平/时间表，每个剂量水平至多5个受试者，除了mtd/mad需要6个受试者，则将在研究的剂量递增部分期间招募66个受试者。在剂量递增期间可能需要额外的受试者进行群组扩张，以替换不能评估pk/pd、安全性或临床活性的受试者，或者用于评估除计划的递增方案或mtd/mad之外的替代给药方案，以优化rp2d和方案。已在bid时间表中评估了剂量水平(范围从30mg至150mg)，并且在qd时间表中评估了8个剂量水平(范围从50mg至650mg)。在特定血液恶性肿瘤亚类中的至少25个另外的受试者的四个群组(总共最少100个受试者)将招募至该研究的第1部分扩张。试验的2期部分将招募约125名患有具有idh2突变的复发性或难治性aml的受试者。可能需要额外的受试者来替换不能评估pk/pd、安全性和/或临床活性的受试者，或评估替代给药方案。可以根据观察到的毒性率和招募至扩张评估的受试者数量来调整最终总样本量。纳入标准受试者必须满足以下所有标准以便被招募至研究中：1.受试者必须年龄≥18岁。2.受试者必须具有晚期血液恶性肿瘤，包括：1期/剂量递增:·根据世界卫生组织(who)标准诊断为aml；○疾病难治性或复发(定义为骨髓中再次出现>5％的胚细胞)。○未经治疗的aml，≥60岁，并且根据主治医生，由于年龄、表现状况和/或不良风险因素而不适合进行标准治疗，并且经医学监察员的批准；·根据who分类诊断为mds，具有难治性贫血伴有胚细胞过多(亚型raeb-1或raeb-2)，或通过修订的国际预后评分系统(ipss-r)认为是复发性或难治性的高风险，或者根据治疗医师和医学监察员的批准，受试者不能忍受已知为其病症提供临床益处的已建立疗法(即，受试者不能成为已知提供临床益处的方案的候选者)。(具有其他复发和/或原发性难治性血液癌症的受试者，例如cmml，符合纳入/排除标准，可在医学监察员的批准下根据具体情况逐案考虑。)1期/第1部分扩张:第1组：复发性或难治性aml并且年龄≥60岁，或任何在bmt后复发的患有aml的受试者，无论年龄如何。第2组：复发性或难治性aml并且年龄<60岁，排除在bmt后复发的患有aml的受试者。第3组：未治疗的aml且年龄≥60岁，其降低了护理化疗标准。第4组：不符合第1至第3组的资格的idh2-突变的晚期血液恶性肿瘤。2期:·根据世界卫生组织(who)标准诊断为aml，且疾病复发或难治由以下定义：○在同种异体移植后复发的受试者○第二次或以后复发的受试者；○对初始诱导或再诱导治疗难治的受试者；○根据nccn指南，在初始治疗的1年内复发的受试者，排除具有有利风险状态的患者。有利风险的细胞遗传学：inv(16)，+(16；16)，t(8；21)，t(15；17)。3.受试者必须记录idh2基因突变疾病：·对于剂量递增期和第1部分扩张的受试者，idh2突变可能基于局部评估。(集中测试将回顾进行)。4.对于试验的2期部分的受试者，在筛选期间需要对骨髓抽出物和外周血样品中的idh2突变进行中心测试以确认适格性。在研究期间，受试者必须适应连续骨髓取样，外周血取样和尿液取样。·aml或mds的诊断和评估将通过骨髓抽吸和活组织检查进行。如果不能获得抽出物(即，“干抽”)，则可以从核心活检进行诊断。·所有受试者都需要筛查骨髓抽取物和外周血样本。如果无法获得足够的抽出物，则必须收集骨髓活检物，除非：○在研究治疗开始前28天内，进行骨髓穿刺和活组织检查作为护理标准的一部分；和○地方和中心病理学审查者均可获得骨髓抽出物、活组织检查和染色外周血涂片的载玻片；5.受试者必须能够理解并愿意签署知情同意书。如果该场所和/或场所的机构审查委员会(irb)/独立伦理委员会(iec)可接受并且批准，则合法授权的代表可代表不能提供知情同意书的受试者同意。6.受试者的ecogps必须为0至2。7.血小板计数≥20,000/μl(允许输血达到此水平)。由于潜在的恶性肿瘤而基线血小板计数<20,000/μl的受试者在医学监察员批准下是适格的。8.受试者必须具有足够的肝功能，如下所证实：·血清总胆红素≤1.5×正常上限(uln)，除非在医学监察员批准下认为是由于吉尔伯特病(ugt1a1中基因突变)或白血病器官受累；·天冬氨酸氨基转移酶(ast)、丙氨酸氨基转移酶(alt)和碱性磷酸酶(alp)≤3.0×uln，除非认为是由于白血病器官受累。9.受试者必须具有足够的肾功能，如下所证实：·血清肌酐≤2.0×uln或·肌酸肝清除率>40ml/min，基于cockroft-gault肾小球滤过率(gfr)估计：(140-年龄)×(体重kg)×(0.85如果为女性)/72×血清肌酸肝10.受试者必须从任何先前的手术、放射疗法或用于治疗癌症的其他疗法的任何临床相关毒性作用中恢复。(具有残留1级毒性例如1级周围神经病或残留脱发的受试者，在医学监察员批准下是允许的)。11.具有生殖潜力的女性受试者必须同意在开始研究药物之前接受医学监督的妊娠试验。第一次妊娠试验将在筛查时进行(第一次研究药物给药前7天内)，并且在给药之前以及在所有后续周期之前的第1天给药确认为阴性；12.具有生殖潜力的女性受试者在治疗开始前7天内必须进行阴性血清妊娠试验。具有生殖潜力的受试者被定义为没有经历子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续24个月(即在之前连续24个月内的任何时间都有过月经)未自然绝经(即根本没有月经)的性成熟女性。具有生殖潜力的女性以及生育男性及其伴侣(其为具有生殖潜力的女性)必须从提供知情同意书、研究期间和服用化合物1的最后一剂后的120天内(女性和男性)同意放弃性交或使用两种高度有效的避孕形式。高效避孕形式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、子宫内避孕器、双重屏障法(例如合成避孕套、隔膜或子宫帽，其具有杀精子的泡沫、乳膏或者凝胶)或者男性伴侣绝育。13.能够遵守研究访视时间表(即，除非特定研究访问另有说明，否则必须在研究地点进行临床访问)和其他方案要求。排除标准符合以下任何标准的受试者将不会招募至该研究：1.在第一剂化合物1的60天内进行造血干细胞移植(hsct)的受试者，或在筛选时接受hsct后的免疫抑制治疗的受试者，或具有临床显著的移植物抗宿主病(gvhd)的受试者)。(经医学监察员批准，允许使用在hsct后的稳定剂量的口服类固醇和/或用于持续皮肤gvhd的局部类固醇)。2.在研究药物给药的第一天之前接受全身抗癌疗法或放射疗法<14天的受试者。(在招募之前和化合物1开始之后允许羟基脲用于控制白细胞增多症(白细胞[wbc]计数>30,000/μl)的受试者中的外周白血病胚细胞。3.在研究药物给药的第一天之前接受小分子研究试剂<14天的受试者。此外，化合物1的第一剂不应在已经过≥5个研究药物半衰期之前发生。4.服用以下具有较窄治疗范围的敏感cyp底物药物的受试者被排除在研究之外，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗：紫杉醇(cyp2c8)华法林、苯妥英(cyp2c9)、s-美芬妥英(cyp2c19)、硫利达嗪(cyp2d6)、茶碱和替扎尼定(cyp1a2)。5.服用p-gp和bcrp转运体敏感性底物地高辛和罗苏伐他汀的受试者应排除在研究之外，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗。6.可获得潜在治愈性抗癌疗法的受试者。7.怀孕或哺乳期的受试者。8.在筛选访视期间或在研究药物施用的第一天，具有活动性严重感染需要抗感染治疗或不明原因发热>38.5℃的受试者(由研究者自行决定，可以招募患有肿瘤发热的受试者)。9.已知对化合物1的任何组分过敏的受试者。10.具有纽约心脏病协会(nyha)iii类或iv类充血性心力衰竭或lvef<40％的受试者，其通过在c1d1的约28天内获得的超声心动图(echo)或多门控获得(muga)扫描测定。11.筛查的最近6个月内有心肌梗塞病史的受试者。12.排除筛查时具有不受控高血压(收缩压[bp]>180mmhg或舒张压>100mmhg)的受试者。需要2种或更多药物来控制高血压的受试者在医学监察员的批准下是适格的。13.患有已知不稳定或不受控制的心绞痛的受试者。14.具有已知严重和/或不受控制的室性心律失常病史的受试者。15.具有qtcf(基于fridericia方程校正的qt)间期≥450毫秒或在筛选时增加qt延长或心律失常事件(例如，心力衰竭、低钾血症，长qt间期综合征家族史)的风险的其他因素的受试者。具有束支传导阻滞和延长的qtc间期的受试者应由医学监察员审查以确定是否可能纳入。16.服用已知延长qt间期的药物的受试者，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗。17.已知感染人类免疫缺陷病毒(hiv)或活动性乙型肝炎或丙型肝炎的受试者。18.具有任何其他医学或心理学病症的受试者，被研究者视为可能干扰受试者签署知情同意书、合作或参与研究的能力。19.具有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或限制口服药物摄入或胃肠道吸收的其他病症的受试者。20.具有提示活动性中枢神经系统(cns)白血病的临床症状或已知cns白血病的受试者。脑脊液的评估只有在筛查期间临床怀疑涉及cns白血病时才需要。21.具有白血病的即刻危及生命的严重并发症，如不受控制的出血，伴有缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血的受试者。22.仅在试验的2期部分，之前接受过idh抑制剂治疗的受试者。研究产品、剂量和给药方式:化合物1(2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的甲磺酸盐)将以待口服给药的5、10、25、50、100、150和200mg游离碱当量强度片剂的形式提供。1期/剂量递增在研究的剂量递增部分中的每个群组中的前3个受试者和第1部分扩张的每个组中的前15个受试者将在第-3天接受单剂量的研究药物；他们的下一剂研究药物将在c1d1给药，此时受试者将在28天周期的第1天至第28天开始每日给药。从c1d1开始，给药是连续的；没有周期间的休息时间。不需要进行第-3天pk/pd评估的受试者将在c1d1开始每日给予化合物1。在研究药物施用之前要求受试者禁食(允许水)2小时，而在研究药物施用之后禁食(允许水)1小时。施用于受试者的化合物1的剂量将取决于当受试者有资格进行研究时哪个剂量群组开放招募。给予第一群组受试者的化合物1的起始剂量是每天两次口服施用30mg，并且待施用的化合物1的最大给药剂量是每天一次口服施用650mg。1期/第1部分扩张和2期推荐用于评估的化合物1的起始剂量是100mgqd。这基于迄今在ag221-c-001中观察到的化合物1的安全性、pk、药效学和临床活性。药效学响应的评价表明，到第2周期的第1天，2-hg血浆水平持续降低，且在所有剂量下在具有r140q突变的大多数受试者中，达到高达98％抑制。增加剂量与具有r172k突变受试者中2-hg的更高暴露和抑制有关。重要的是，以100mgqd治疗的44名受试者的初步功效数据显示总响应率为36.4％。因此，在具有r140q或r172k突变的受试者中，100mg的剂量应足以实现对2-hg的抑制。此外，在100mg的安全性(包括≥3级)与低剂量的安全性一致。受试者内的剂量递增是可能的。在筛选时分析来自实施例1中描述的试验的临床样品的亚类。样品类型包括骨髓、外周血和从骨髓或外周血分离的单核细胞。从这些样品中提取dna，并使用下一代测序技术在foundationmedicine(hemepanel，见http://foundationone.com/learn.php)中测序。治疗的持续时间：受试者可继续用化合物1治疗直至疾病进展或发展出不可接受的毒性。根据适用的响应标准经历疾病进展的受试者(其在研究者看来受益于治疗)可以在经医学监察员批准的情况下继续使用研究药物。研究结束:研究结束定义为以下时间：·所有受试者已停止使用化合物1治疗，并且已经随访存活达至少12个月，或已经死亡，失访，或在至少12个月的随访前撤回同意·或者为从主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个受试者的最后一个数据点的接收日期，如协议和/或统计分析计划(sap)中预先指定的，以较晚者为准。评价标准:安全性:监测ae，包括测定dlt、严重不良事件(sae)和导致停止的ae；安全性实验室参数；体检发现；生命体征；12导联ecg；lvef；和ecogps。将通过ncictcae，版本4.03评估ae的严重性。药代动力学和药效学:连续血液采样以测定化合物1及其代谢物(6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-n2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)的浓度-时间曲线。尿液取样以测定化合物1及其代谢物(6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-n2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺)的浓度(仅剂量递增和第1部分扩张受试者)。血液和骨髓取样以测定2-hg和α-kg水平。临床活性:连续血液和骨髓取样以测定基于修改的iwg响应标准的对治疗的响应或基于研究中的恶性肿瘤的其他适当的响应标准。总响应率(orr)，主要疗效终点，定义为以下响应者的比率，包括完全缓解(cr)、伴有不完全血小板恢复的cr(crp)、骨髓cr(mcr)(用于患有aml的受试者的形态学无白血病状态[mlfs])、伴有不完全血液学恢复的cr(cri)和部分缓解(pr)。将总结其他临床活性量度，包括完全缓解率(crr)、缓解/响应持续时间、无事件生存期、总生存期和到达缓解/响应的时间。对于1期剂量递增/第1部分扩张，由现场研究者使用修改的国际工作组(iwg)响应标准评估的响应率的功效分析将在全分析集(fullanalysisset)中针对每个剂量水平、扩张组和整体(如果合适的话)进行。对第1部分扩张组的分析还可包括来自剂量递增期的受试者，其接受与扩张组中的受试者相同的剂量/方案并且符合个体组的适格性标准。对于试验的2期部分，化合物1的主要功效分析将由研究者基于修改的国际工作组(iwg)响应标准来确定。响应也将由独立响应裁决委员会(irac)使用全分析集(fas)回顾性评估。关键的支持性分析将基于fas中的响应的独立中心审查。对来自化合物1的试验的临床样品的亚组进行了分析。图13根据化合物1的响应类别提供了flt突变的可视化。图13描绘了仅在基因突变≥2的患者的筛选访问时的骨髓。在图13中，基因(y轴)以频率的降序显示，idh2除外，而患者(x轴)通过响应分组，然后通过改变的相似性分组；仅包括具有可评估响应的剂量递增期的患者。在某些实施方案中，具有以flt3中的体细胞突变为特征的aml的患者对化合物1的治疗具有抗性。在某些实施方案中，化合物1和一种或多种靶向flt3通路的化合物(例如奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合疗法可有效治疗患有以flt3中的体细胞突变为特征的aml的患者。实施例2：在患有具有idh1突变的晚期血液恶性肿瘤的受试者中口服给药化合物2的1期、多中心、开放标签、剂量递增、安全性、药代动力学、药效学和临床活性研究适应症：治疗患有具有idh1突变的晚期血液恶性肿瘤的患者。目标：主要目标评估在具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中，在28天周期的第1天至第28天口服给药的作为单一药剂连续给予的化合物2治疗的安全性和耐受性。最初的给药方案是每天两次(大约每12小时一次)。如果基于新出现的数据得到保证，可以根据临床研究小组的同意，探讨替代给药方案(例如，每天一次或每日三次)，包括在并行群组中使用不同给药方案给予相同的总日剂量。确定具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中化合物2的最大耐受剂量(mtd)和/或推荐的2期剂量。评估ag-120在具有idh1突变的复发或难治性急性髓性白血病(aml)的受试者中的临床活性，所述受试者参与扩张期的第1组。次要目标描述具有晚期血液恶性肿瘤的受试者中化合物2的剂量限制性毒性(dlt)。表征化合物2在患有晚期血液恶性肿瘤的受试者中的药代动力学(pk)。评估化合物2和2-羟基戊二酸(2-hg)的pk/药效学(pd)关系。表征患有晚期血液恶性肿瘤的受试者中与化合物2相关的临床活性。方法学该研究是患有具有idh1突变的晚期血液恶性肿瘤的受试者中口服给药化合物2的1期、多中心、开放标签、剂量递增、安全性、pk/pd和临床活性评价。该研究包括剂量递增期以确定mtd和/或rp2d，随后是扩张组进一步评估以进一步评估化合物2在所选人群的安全性、耐受性和临床活性。剂量递增期剂量递增期将采用标准的“3+3”设计。在剂量递增期，同意的适格的复发性或难治性aml受试者，未治疗的≥60岁的患有aml且不是标准治疗的候选者的受试者，或患有具有难治性贫血伴有胚细胞过多的骨髓增生异常综合征(mds)受试者将被招募至增加剂量的化合物2的连续群组。每个剂量群组将计划招募至少3个受试者。在研究的剂量递增期期间招募至每个给药群组的前3名受试者将在第-3天(即，每日给药开始3天前)首先接受单剂量的研究药物并且经历72小时的pk/pd评估，以评估药物浓度和2-hg水平。下一剂研究药物将在第1周期第1天(c1d1)进行，此时每日给药将开始。最初的给药方案是每天两次(大约每12小时一次)。根据新出现的数据，每日一次(大约每24小时一次)的给药方案已实施。根据临床研究小组的同意，可以探索替代给药方案，包括在并行群组中使用不同给药时间表给药相同的总日剂量。如果在群组中的第三个受试者开始治疗时筛选过程中有多个受试者，则可以在医学监察员批准的情况下招募至多2个额外受试者。对于这些额外的受试者，在与医学监察员讨论之后，第-3天至第1天的pk/pd评估可认为是可选的。在剂量递增期期间给药的安全性将由临床研究小组评估，该小组由赞助者(负责的医疗官)，研究医学监察员和研究者组成。临床研究小组将审查每个群组的新出现的安全性数据，以确定是否会发生剂量递增。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(ncictcae)版本4.03对毒性严重程度进行分级。dlt的定义如下所述。非血液学:所有非血液学毒性ctcae≥3级。血液学:在第1周期治疗开始后在没有白血病的情况下(胚细胞计数<5％)延长的骨髓抑制且持续具有≥4级中性白细胞减少或血小板减少症至少42天。由于研究人群中频繁的共病和并行药物，不良事件(ae)归因于特定药物是具有挑战性的。因此，所有无法明确确定与化合物2无关的ae将被认为相关以确定dlt，并将由临床研究小组进行审查。临床研究小组还将审查dlt标准未明确定义的任何其他紧急毒性，以确定是否需要dlt指定的任何情形。如果在第三个受试者完成28天dlt评估期(即，周期1)之后，没有观察到dlt，则该研究将在临床研究小组进行安全性审查之后将剂量递增进行至下一个群组。如果3名受试者中的1名在第一周期期间经历dlt，则将在该群组中招募3名额外受试者。如果额外的3名受试者均未经历dlt，则在临床研究小组进行安全性审查后，剂量递增可继续到下一群组。如果群组中的2个或更多个受试者在第一个周期期间经历dlt，则将停止剂量递增并且将下一个较低剂量水平宣布为mtd。或者，可以探索在超过mtd的剂量水平和先前的剂量水平之间的中间剂量水平，并且如果6个受试者中的<2个在该剂量下经历dlt，则宣布为mtd。如果mtd群组仅包括3个受试者，则将另外3个受试者在该剂量水平招募以确认6个受试者中的<2个在该剂量下经历dlt。每个剂量群组的ag-120剂量的增加将通过加速滴定设计来指导，其中日剂量可从一个群组加倍到下一群组(100％增加)直到ag-120相关的ctcae等级2或更大毒性在群组中的任何受试者中观察到。在临床研究小组评估之后，随后剂量的增加将通过观察到的毒性和可能的pk和pk/pd数据指导，直到确定mtd。日剂量的绝对百分比增加将由临床研究小组根据先前剂量群组中所见的任何毒性的类型和严重程度预测来确定(但不会超过100％)。mtd是在6个受试者中<2个中引起dlt的最高剂量。如果在剂量递增期期间未鉴定dlt，则剂量递增可持续至高于预计的最大临床有效暴露量至少2个剂量水平，如通过持续评估pk/pd和任何观察到的临床活性所确定的；这可能与扩张期并行发生。为了优化以潜在临床相关剂量治疗的受试者的数量，经医学监察员批准，将允许受试者内的剂量递增。扩张期在从剂量递增期确定推荐剂量和给药方案之后，扩张期将开放以进一步探索具有特定血液恶性肿瘤的受试者中的剂量。在扩张期，具有idh1-突变的血液恶性肿瘤的每组约25名受试者的4个非随机化组将如下招募：第1组：复发性或难治性aml定义为:在移植后复发的受试者第二次或以后复发的受试者；对初始诱导或再诱导治疗难治的受试者；根据nccn指南，版本1.2015，在初始治疗的1年内复发的受试者，排除具有有利风险状态的患者。第2组：未经治疗的aml，根据研究者，由于年龄、共病、表现状况和/或不良风险因素而不是标准治疗的候选者，并经医学监察员的批准。第3组：其他非amlidh1-突变的复发和/或难治性晚期血液恶性肿瘤，其中标准的护理治疗选项不可用。如：骨髓增生异常综合征，在使用低甲基化剂失败后复发或难治，并经医学监察员批准。经医学监察员批准，复发性和/或原发性难治性慢性粒单核细胞白血病[cmml]。根据研究者，其他非amlidh1突变的复发和/或难治性晚期血液恶性肿瘤，其标准治疗失败或标准治疗选项不可用，并经医学监察员批准。第4组：不符合第1组的复发aml患者，根据研究者，其由于年龄、共病、表现状况和/或不良风险因素导致标准治疗失败或无法接受标准治疗，并经医学监察员的批准。在前25名受试者已经治疗并且随访2个周期或更早停止的时间，将对扩张期的第1组进行安全性和无效性的中期分析。如果客观响应率(orr)(定义为包括完全缓解(cr)、伴有不完全血小板恢复的cr(crp)、形态学无白血病状态(mlfs)，伴有不完全血液学恢复的cr(cri)和部分缓解(pr)的所有响应)<15％(即，<4个响应者)，则可以终止对第1组的额外招募；如果orr≥15％，则另外约100名受试者将被招募。中期分析不会进行招募。一般研究行为在知情同意后，所有受试者将在c1d1之前的28天内进行筛选程序以确定适格性。所有受试者都需要从骨髓抽吸物和/或活检物中确认idh1r132基因突变的疾病。对于剂量递增期的受试者，记录可以基于本地现场测试，并且回顾性地进行中心实验室测试。在治疗之前的筛选期间，在扩张期中的受试者要求基于中心实验室测试具有idh1r132基因-突变疾病。其他筛查程序包括医疗、手术和用药史，用于生殖细胞系突变分析的口腔拭子、全面体检、生命体征、东部肿瘤协作组(ecog)表现状态(ps)、12导联心电图(ecg)、左心室射血分数(lvef)、临床实验室评估(血液学、化学、凝血、尿分析和血清妊娠试验)、骨髓活检和/或抽出物、和用于2-hg测量的血液和骨髓样本、和其它探索性评估。此外，剂量递增期中的受试者将在筛选期间收集尿样用于2-hg测量和收集血样用于测定血浆胆固醇以及4β-oh-胆固醇水平。剂量递增期：在化合物2的每日给药开始3天前(第-3天)，在剂量递增期中招募至每个群组的前3个受试者将在临床接受单剂量的化合物2并且获得用于测定化合物2和2-hg的浓度的连续血液和尿液样品。将进行完整的72小时pk/pd概括描述：受试者将被要求在第-3天在研究地点停留10小时，并在第-2天、第-1天和第1天分别返回用于获取24小时、48小时和72小时样品。化合物2的每日治疗将在c1d1开始；未进行第-3天pk/pd评估的剂量递增期的受试者，将在c1d1给药后在临床停留4小时以进行临床观察。剂量递增期中的受试者也将在c1d15和c2d1经历10小时的pk/pd评估。额外的给药前尿液和/或血液采样将在c1d8、c1d22、c2d15、c3d1、c3d15、和之后所有周期的第1天进行以测定化合物2和2-hg浓度。可用的骨髓活检样品也将评估用于2-hg水平。扩张期：扩张期中的受试者不需要进行第-3天评估；这些受试者将在第1周期和第2周期的第1天进行8小时pk/pd概况分析。用于pk/pd评估的额外血液样品将在第1周期的第8和15天、第3周期的第1天给药前(30分钟内)和治疗访问结束时抽取。时间匹配的12导联ecg将在第1周期和第2周期的第1天一式三份进行；在治疗访问结束时也将进行一式三份ecg。单个12导联ecg将在筛选时、在第1周期的第8和15天的给药后4小时、在第3周期开始的每个周期的第1天进行，和在随访时进行。将评估可用的骨髓活检样品的2-hg水平。其它安全性评估:所有受试者在治疗期间将进行安全性评估，包括体检、生命体征、ecogps、12导联心电图、lvef和临床实验室评估(血液学，化学，凝血、尿分析和妊娠试验)。临床活性评估:所有受试者，将在筛选时、在第15天(仅剂量递增期)、在第29天、随后每28天直到第12个月、和随后当研究药物治疗时的每56天，与剂量延迟和/或剂量中断无关，和/或在怀疑疾病进展的任何时间，评估其疾病程度，包括骨髓活组织检查和/或抽吸物和外周血。请注意，剂量递增期间的第15天骨髓评估不应该用于确定研究治疗持续状态。所有受试者的治疗响应和治疗决策将由研究者根据修改的国际工作组(iwg)响应标准或其他适用于所研究的恶性肿瘤的响应标准来确定。对于在扩张期招募的具有复发性或难治性aml的受试者，响应也将通过独立审查委员会评估。治疗结束和随访：受试者可继续用化合物2治疗直至疾病进展、发展出不可接受的毒性、确认怀孕、接受造血干细胞移植(hsct)、死亡、撤回同意、失访或赞助者结束研究，以先发生者为准。根据适用的响应标准经历疾病进展的受试者(其在研究者看来受益于治疗)可以在经医学监察员批准的情况下继续使用研究药物。所有受试者将接受治疗结束评估(在最后一剂研究药物的约5天内)；此外，在最后一次给药后28天安排随访安全性评估。对化合物2治疗获得足够响应并满足进行hsct所需的其他标准的受试者可在停止化合物2后进行hsct并将进行疾病评估研究(大约每月一次，作为护理标准)和任何新的骨髓移植(bmt)调理抗肿瘤治疗，直到疾病复发、死亡、撤回同意、失访或结束研究。如果受试者中止化合物2以进行hsct，但随后被认为不适合hsct，则受试者可以在医学监察员批准的情况下重新开始化合物2。hsct失败且具有复发性idh1突变型阳性疾病的受试者可能有资格在医学监察员批准的情况下重新开始化合物2治疗。所有受试者，包括那些在hsct后复发并且选择不重新开始治疗的受试者，将进行存活随访且将每月接触，以评估自研究药物中断直至死亡、撤回同意、失访或研究结束时的存活状态和bmt调理抗肿瘤治疗。当受试者不再接受化合物2(即hsct或存活随访期)，不需要避免伴随药物。受试者数量(计划)：据估计，大约236名受试者将招募至研究。假设mtd的鉴定需要评估ag-120的7个剂量水平，每个剂量水平3-5个受试者，除了mtd需要6个受试者，则将在研究的剂量递增部分期间招募36个受试者。最初将在研究的扩张期中招募特定血液恶性肿瘤的四个群组(每群组约25名受试者，总共100名受试者)，其中可能在组1额外招募100名患有复发或难治性aml的受试者，这取决于对中期分析的安全性和临床活动的审查。在剂量递增期间可以招募另外的受试者，用于替换不能评估剂量递增的受试者，以评估替代给药方案或用于进一步探索安全性、pk、pk/pd或初步临床活性，用于指导rp2d的选择。诊断和主要纳入标准:纳入标准:受试者必须满足以下所有标准以便被招募至研究中：受试者必须年龄≥18岁。受试者必须具有晚期血液恶性肿瘤，包括：剂量递增期:复发性和/或原发性难治性aml，如世界卫生组织(who)标准定义；或未经治疗的aml，≥60岁，并且根据主治医生，由于年龄、表现状况和/或不良风险因素而是标准治疗的候选者，并且经医学监察员的批准；骨髓增生异常综合征，伴随难治性贫血伴有胚细胞过多(亚型raeb-1或raeb-2)，或通过修订的国际预后评分系统(ipss-r)greenberg等人blood.2012；120(12):2454-65认为是复发性或难治性的高风险，或者根据治疗医师，受试者不能忍受已知为其病症提供临床益处的已建立疗法(即，受试者不能成为已知提供临床益处的方案的候选者)，并经医学监察员的批准。(具有其他复发和/或原发性难治性血液癌症的受试者，例如cmml，符合纳入/排除标准，可在医学监察员的批准下根据具体情况逐案考虑。)扩张期:第1组：复发性或难治性aml，定义为:在移植后复发的受试者第二次或以后复发的受试者；对初始诱导或再诱导治疗难治的受试者；根据nccn指南，版本1.2015，在初始治疗的1年内复发的受试者，排除具有有利风险状态的患者。第2组：未经治疗的aml，根据研究者，由于年龄、共病、表现状况和/或不良风险因素而不是标准治疗的候选者，并经医学监察员的批准。第3组：其他非amlidh1-突变的复发和/或难治性晚期血液恶性肿瘤，其中标准的护理治疗选项不可用。如：骨髓增生异常综合征，在使用低甲基化剂失败后复发或难治，并经医学监察员批准。复发性和/或原发性难治性cmml，并经医学监察员批准。根据研究者，其他非amlidh1突变的复发和/或难治性晚期血液恶性肿瘤，其标准治疗失败或标准治疗选项不可用，并经医学监察员批准。第4组：不符合第1组的复发aml患者，根据研究者，其由于年龄、共病、表现状况和/或不良风险因素导致标准治疗失败或无法接受标准治疗，并经医学监察员批准。受试者必须记录idh1r132基因突变疾病：对于剂量递增期的受试者，idh1突变可能基于局部评估。(集中测试将回顾进行)。对于扩张期的受试者，在筛选期间需要对idh1基因-突变的疾病进行中心测试以确认适格性。在研究期间，受试者必须适应连续骨髓取样，外周血取样和尿液取样。aml或mds的诊断和评估将通过骨髓抽吸和/或活组织检查进行。如果不能获得抽出物(即，“干抽”)，则可以从核心活检进行诊断。受试者必须能够理解并愿意签署知情同意书。如果该场所和/或场所的机构审查委员会(irb)可接受并且批准，则合法授权的代表可代表不能提供知情同意书的受试者同意。受试者的ecogps必须为0至2。血小板计数≥20,000/μl(允许输血达到此水平)。由于潜在的恶性肿瘤而基线血小板计数<20,000/μl的受试者在医学监察员批准下是适格的。受试者必须具有足够的肝功能，如下所证实：血清总胆红素≤1.5×正常上限(uln)，除非认为是由于吉尔伯特病或白血病受累；天冬氨酸氨基转移酶(ast)、丙氨酸氨基转移酶(alt)和碱性磷酸酶(alp)≤3.0×uln，除非认为是由于白血病受累。受试者必须具有足够的肾功能，如下所证实：血清肌酸肝≤2.0×ul或肌酸肝清除率>40ml/min，基于cockroft-gault肾小球滤过率(gfr)估计：(140-年龄)×(体重kg)×(0.85如果为女性)/72×血清肌酸肝受试者必须从任何先前的手术、放射疗法或用于治疗癌症的其他疗法的任何临床相关毒性作用中恢复。(具有残留1级毒性例如1级周围神经病或残留脱发的受试者，在医学监察员批准下是允许的)。具有生殖潜力的女性受试者必须同意在开始研究药物之前接受医学监督的妊娠试验。第一次妊娠试验将在筛查时进行(第一次研究药物给药前7天内)，并且在给药之前以及在所有后续周期之前的第1天给药确认为阴性。具有生殖潜力的女性受试者在治疗开始前7天内必须进行阴性血清妊娠试验。具有生殖潜力的受试者被定义为没有经历子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者至少连续24个月(即在之前连续24个月内的任何时间都有过月经)未自然绝经(即根本没有月经)的性成熟女性。具有生殖潜力的女性以及生育男性及其伴侣(其为具有生殖潜力的女性)必须从提供知情同意书、研究期间和服用化合物2的最后一剂后的90天内(女性和男性)同意放弃性交或使用两种高度有效的避孕形式。高效避孕形式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、子宫内避孕器、双重屏障法(例如合成避孕套、隔膜或子宫帽，其具有杀精子的泡沫、乳膏或者凝胶)或者男性伴侣绝育。排除标准:符合以下任何标准的受试者将不会招募至该研究：先前接受过突变体特异性idh1抑制剂治疗并且在治疗上进展的受试者。在第一剂化合物2的60天内进行造血干细胞移植(hsct)的受试者，或在筛选时接受hsct后的免疫抑制治疗的受试者，或具有临床显著的移植物抗宿主病(gvhd)的受试者。(经医学监察员批准，允许使用在hsct后的稳定剂量的口服类固醇和/或用于持续皮肤gvhd的局部类固醇)。在研究药物给药的第一天之前接受全身抗癌疗法或放射疗法<14天的受试者。(在招募之前和化合物2开始之后允许羟基脲用于控制白细胞增多症(白细胞[wbc]计数>30,000/μl)的受试者中的外周白血病胚细胞)。在研究药物给药的第一天之前接受研究试剂<14天的受试者。此外，化合物2的第一剂不应在已经过≥5个研究药物半衰期之前发生。服用敏感性细胞色素p450(cyp)3a4底物药物的受试者被排除在研究之外，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗，或除非在研究期间可以恰当地监测药物治疗。服用p-糖蛋白(p-gp)转运体敏感性底物药物的受试者排除在研究之外，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗，或除非在研究期间可以恰当地监测药物治疗。可获得潜在治愈性抗癌疗法的受试者。怀孕或哺乳期的受试者。在筛选访视期间或在研究药物施用的第一天，具有活动性严重感染需要抗感染治疗或不明原因发热>38.5℃的受试者(由研究者自行决定，可以招募患有肿瘤发热的受试者)。已知对化合物2的任何组分过敏的受试者。具有纽约心脏病协会(nyha)iii类或iv类充血性心力衰竭或lvef<40％的受试者，其通过在c1d1的约28天内获得的超声心动图(echo)或多门控获得(muga)扫描测定。筛查的最近6个月内有心肌梗塞病史的受试者。患有已知不稳定或不受控制的心绞痛的受试者。具有已知严重和/或不受控制的室性心律失常病史的受试者。具有qtc间期≥450毫秒或在筛选时增加qt延长或心律失常事件(例如，心力衰竭、低钾血症，长qt间期综合征家族史)的风险的其他因素的受试者。具有束支传导阻滞和延长的qtc间期的受试者应由医学监察员审查以确定是否纳入。服用已知延长qt间期的药物的受试者，除非他们可以在给药前≥5个半衰期内转向其他药物治疗，或除非在研究期间可以恰当地监测药物治疗。已知感染人类免疫缺陷病毒(hiv)或活动性乙型肝炎或丙型肝炎的受试者。具有任何其他医学或心理学病症的受试者，被研究者视为可能干扰受试者签署知情同意书、合作或参与研究的能力。具有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或限制口服药物摄入或胃肠道吸收的其他病症的受试者。具有提示活动性中枢神经系统(cns)白血病的临床症状或已知cns白血病的受试者。脑脊液的评估只有在筛查期间临床怀疑cns受累于白血病时才需要。具有白血病的即刻危及生命的严重并发症，如不受控制的出血，伴有缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血的受试者。研究产品、剂量和给药方式化合物2将以待口服给药的10、50、200和250mg强度片剂的形式提供。在研究的剂量递增部分中的每个剂量递增群组中的前3个受试者将在第-3天接受单剂量的研究药物；他们的下一剂研究药物将在c1d1给药，此时受试者将在28天周期的第1天至第28天开始每日给药，如果有必要，计划探索替代给药方案。从c1d1开始，给药是连续的；没有周期间的休息时间。不需要进行第-3天pk/pd评估的受试者将在c1d1开始每日给予化合物2。施用于受试者的化合物2的剂量将取决于当受试者有资格进行研究时哪个剂量群组开放招募。在剂量递增期给予第一群组受试者的ag-120的起始剂量是每天两次口服施用100mg(200mg/天)。扩张期中受试者的起始剂量和方案(500mgqd)是基于安全性、pk、pk/pd，研究的剂量递增期的临床活性结果将以待口服给药的10、50和200mg强度片剂的形式提供。治疗的持续时间：受试者可继续用化合物2治疗直至疾病进展、发展出其它不可接受的毒性、确认怀孕、接受造血干细胞移植(hsct)、死亡、撤回同意、失访或赞助者结束研究，以先发生者为准。根据适用的响应标准经历疾病进展的受试者(其在研究者看来受益于治疗)可以在经医学监察员批准的情况下继续使用研究药物。研究结束:研究结束定义为以下时间：所有受试者已停止使用化合物2治疗，并且已经随访存活达至少12个月，或已经死亡，失访，或在12个月的随访前撤回同意。评价标准:安全性:监测ae，包括测定dlt、严重不良事件(sae)和导致停止的ae；安全性实验室参数；体检发现；生命体征；12导联ecg；lvef；和ecogps。将通过ncictcae，版本4.03评估ae的严重性。药代动力学和药效学:连续血液采样以测定化合物2的浓度-时间曲线。血液和骨髓取样以测定2-hg水平。尿液采样以测定化合物2的尿浓度和2-hg水平(仅剂量递增受试者)。临床活性:连续血液和骨髓取样以测定基于修改的aml中的iwg响应标准的对治疗的响应或基于研究中的恶性肿瘤的其他适当的响应标准。如现场研究者使用修改的iwg或对研究中的疾病的其他适当的响应标准所评估的对治疗的响应将被制成表格。响应将通过最佳客观响应类别，完全缓解率(crr)和客观响应率(orr)进行总结，包括cr、crp、mcr(aml受试者的形态学无白血病状态[mlfs])、cri和pr的所有响应。将总结其他临床活性量度，包括完全缓解、响应持续时间、无事件生存期、总生存期和到达缓解/响应的时间。扩张期的化合物2的临床活性的主要分析将基于研究者使用全分析集对响应的审查(crr、orr和缓解/响应的持续时间)。主要支持性分析将基于中心独立审查。可以使用功效分析集进行额外的功效分析。对化合物2的试验中的临床样品亚类进行了分析。图14提供了根据化合物2的响应类别的flt突变的可视化。图14描绘了仅在基因突变≥2的患者的筛选访问时的骨髓。在图14中，基因(y轴)以频率的降序显示，idh2除外，而患者(x轴)通过响应分组，然后通过改变的相似性分组；仅包括具有可评估响应的剂量递增期的患者。在某些实施方案中，具有特征为flt3中的体细胞突变的aml的患者对化合物2的治疗有抗性。在某些实施方案中，化合物2和一种或多种靶向flt3通路的化合物(例如选自以下的flt3抑制剂：奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、来他替尼(cep-701)、crenolanib(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、帕纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼或dcc-2036)的组合治疗能有效治疗患者的aml，其中aml特征为flt3中的体细胞突变。已经由此描述了若干实施方案的若干方面，应该理解，本领域技术人员容易想到各种变化、修改和改进。这样的变化、修改和改进旨在成为本发明的一部分，并且被认为是在本发明的精神和范围内。因此，上述描述和附图仅作为示例。当前第1页12当前第1页12