一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种胶束制剂及其制备方法，具体涉及一种难溶性抗肿瘤药物胶束制 剂及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 近50年的抗肿瘤药物研宄开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液 系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的 实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治 疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的 使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大 规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿 瘤药物的研宄与开发已进入一个崭新的时代。
[0003] 我国抗肿瘤药物的研宄工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿 瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研 宄内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法 深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽 癌等
[0004] 随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，环境敏感高分子材料在智能药物控 制释放体系中的研宄与应用举足轻重，对PH及温度敏感型生物可降解高分子材料的研宄 备受关注。这类高分子材料按结构和性质分为嵌段共聚物、接枝共聚物、阳离子聚合物和阴 离子聚合物等。对于嵌段共聚物而言，根据链段排列规律，又可分为A-B型二嵌段，A-B-A和 B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸和聚己内酯 等组成。这类材料易于与组织蛋白结合，具有良好生物相容性，可被用作多种药物释放体系 载体，如蛋白质、多肽、抗原、难溶性抗肿瘤药物等。
[0005] 目前，生物可降解嵌段共聚物作为药物载体主要在水凝胶、胶束、微球、纳米球等 给药体系中应用广泛。通过皮下注射或植入方式局部给药，随生理条件发生相转变变成凝 胶，成为药物释放骨架，发挥缓控释作用，适合作为难溶性药物、蛋白质、多肽等生物活性药 物载体；作为注射给药系统药物载体，延长药物在体内循环时间，利用肿瘤部位特定的温度 和pH对聚合物胶束的刺激，实现药物释放，具有一定的靶向性；以血管内注射方式给药， 延长药物在体内循环时间，提高抗癌药物活性，降低突释效应，主要利用共聚物骨架的降解 释放药物，作为透皮制剂压敏胶材料，具有较高的透皮累积量和百分率，减少对皮肤的刺激 性。
[0006] 嵌段共聚物胶束是由具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段共聚物在水溶 液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小（一般小于IOOnm)、粒度分布窄、载药范围 广、结构稳定、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。嵌段共聚物胶束能对 难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、抗菌药、降压药、基因治疗药等药物载体，已受到了 广泛地的关注。用其作为难溶性抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能对抗 难溶性抗肿瘤药物的多药耐药性。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广 阔的发展前景。
[0007] 嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水嵌段的吸引力和亲水嵌段的排斥力。根据热力 学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水嵌段 的空间排斥力增大。界面张力和空间排斥力相互制约，形成稳定的胶束体系。
[0008] 抗肿瘤药通常其水溶性均较差，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶 剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、瘙痒等现象，或者，做成 混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。
[0009] 因此，一种既能对难溶性抗肿瘤药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循 环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度的药物载体是目前在本技术领域亟 待解决的一项课题。
【发明内容】
[0010] 为了解决难溶性抗肿瘤药物，尤其是注射剂的诸多临床不良反应和质量稳定性， 本发明人经过长期的试验研宄，研发了一种特定比例嵌段共聚物，其作为难溶性抗肿瘤药 物的载体，形成嵌段共聚物胶束，大大增加了难溶性抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而 且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。 [0011] 本发明的目的在于提供一种共聚物载药胶束，其包含难溶性抗肿瘤药物和共聚物 载体材料。
[0012] 其中，难溶性抗肿瘤药物包括抗代谢类、替康类、替尼类、长春碱类、喜树碱类、铂 类、霉素类、激素类等。
[0013] 其中，共聚物载体材料为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)两嵌段共聚物， 其中，甲氧基聚乙二醇2000分子量为5300道尔顿，，聚丙交酯分子量为4700道尔顿。
[0014] 本发明所述的共聚物载药胶束是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)两嵌 段共聚物为载体材料，将难溶性抗肿瘤药物包埋于胶束内，喷雾干燥或冷冻干燥，制成难溶 性抗肿瘤药物胶束注射剂。
[0015] 本发明还提供了一种甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)两嵌段共聚物的制 备方法，具体如下：
[0016] (1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取甲氧基聚乙二醇2000，D，L-丙交酯于 充分干燥的聚合反应器中，加入辛酸亚锡，加热至60~80°C使甲氧基聚乙二醇2000溶解， 在真空条件下，100~150°C油浴中进行聚合反应约8~12h。
[0017] (2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入二氯甲烷溶解。
[0018] (3)混合沉淀：将上述溶液加入到盛有异丙醚（_20°C预冷）的容器中，目标产物沉 淀。
[0019] (4)过滤（弃溶液相）：打开异丙醚容器上的阀门将上述混合沉淀液，通过抽空泵 抽至过滤器中，过滤收集沉淀（目标产物）。为了提高纯度，将收集的沉淀再重复上述溶解、 混合沉淀、过滤（弃溶液相）1次。
[0020] (5)真空干燥：得到白色固体，室温真空干燥48小时，得到成品。
[0021] 其中，步骤（1)中甲氧基聚乙二醇2000和D，L-丙交酯的重量比为I: I ;甲氧基聚 乙二醇2000和辛酸亚锡的重量比为240:1 ;
[0022] 步骤⑵中，甲氧基聚乙二醇2000和二氯甲烧的重量比为1:8~9 ;
[0023] 步骤（3)中，二氯甲烷和异丙醚的重量比为1:10。
[0024] 本发明还提供了一种难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂的制备方法，即将难溶性抗肿 瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)两嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，搅拌 使充分溶解混合均匀，除去有机溶剂，得凝胶状混合药膜；然后加入水化剂，搅拌充分溶解 凝胶状药膜，得胶束溶液；除菌过滤，喷雾干燥，无菌条件下分装，制得难溶性抗肿瘤药物胶 束注射剂。
[0025] 作为本发明一优选实施方案，难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂的制备方法具体如 下：
[0026] (1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取难溶性抗肿瘤原料药和甲氧基聚乙二醇 2000-聚丙交酯（53/47)两嵌段共聚物于配液罐中，加有机溶剂，控制温度60~80°C，开启 搅拌，使难溶性抗肿瘤药物和共聚物辅料充分溶解于有机溶剂中，约30min得到澄清溶液。
[0027] (2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去有机溶剂，得到透明凝胶状的难溶性抗肿瘤药物和 共聚物辅料混合药膜。
[0028] (3)溶解：加入水化剂至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到难溶性抗肿瘤药物 胶束溶液。
[0029] (4)炭吸附：加入总体积0· 03% (w/v)的活性炭，搅拌吸附10~30min，用钛棒过 滤器过滤除炭。
[0030] (5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0. 22 μ m的滤器过滤。
[0031] (6)喷雾干燥或冷冻干燥，得到成品。
[0032] 其中，有机溶剂选自乙腈和乙醇中的一种，优选乙醇。
[0033] 其中，水化剂为注射用水或磷酸盐缓冲溶液，优选5mM的磷酸盐缓冲液。
[0034] 其中，步骤（1)中难溶性抗肿瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47) 两嵌段共聚物的重量比为1:0. 5~50,优选1:1~20。
[0035] 其中，甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)两嵌段共聚物和有机溶剂的重量 比为1:10。
[0036] 胶束是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体，在药学中起初用于药物的增溶，近年 来也用作给药系统的载体，除了用于药物增溶之外，胶束可以作成给药系统，用于提高稳定 性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。本发明所述的共聚物是制备胶束的一种 理想载体，与溶解性差的难溶性抗肿瘤药物形成嵌段共聚物胶束，不仅大大增加了药物的 溶解性，而且提高了稳定性，降低了毒性，具有延迟释放和靶向性的优点。
[0037] 本发明的聚合物胶束制剂可明显提高难溶性药物的水溶性；利用聚合物胶束对于 肿瘤血管的渗透和滞留效应（EPR效应），使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织； 以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)嵌段共聚物的制备
[0039] (1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取2kg甲氧基聚乙二醇2000和2kg D， L-丙交酯于充分干燥的聚合反应器中，加入8. 33g辛酸亚锡，加热至70°C使甲氧基聚乙二 醇2000溶解，在真空条件下，130°C油浴中进行聚合反应约10h。
[0040] (2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入16kg二氯甲烷溶解。
[0041] ⑶混合沉淀：将上述溶液加入到盛有160kg异丙醚（_20°C预冷）的容器中，目标 产物沉淀。