专利名称：一种难溶性药物单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法及其产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种渗透泵控释制剂的制备方法及其产品，尤其涉及一种难溶性药物单片芯单室口服渗透泵控释制剂的制备方法及其产品。
背景技术：
已被商业化的口服渗透泵制剂分初级渗透泵与“推拉式”渗透泵，后者具有含药层和推动层的双层片芯结构，由高分子聚合物及渗透活性组分组成的推动层遇水可发生膨胀，推动水化后的含药层，从而使药物逐步释放。但双层片芯需要采用特殊的设备两次压片完成，并需要用色料使两层明显区别，以在完成控释膜包衣后用具颜色识别功能的激光器在含药层一侧开孔。显然，上述整个生产工艺复杂且技术难度大，生产控制点多，增加了质量控制难度，很难规模化生产。而初级渗透泵制剂虽然具有单室单层片芯的简单结构，便于生产，但被认为仅适合于在水中有一定溶解度的药物，对于类似非洛地平这种非解离型难溶于水的药物，释放均一性及释放不完全是这类渗透泵制剂应用的最主要问题。
许多已知的技术被用于促进难溶药物的溶解，例如使其微粉化、形成固体分散体、用环糊精包合等。专利CN1189774A提出了用亲水性伯洛沙姆与非洛地平形成固体分散体，但其需要数倍量的亲水辅料在热熔条件下进行药物的制备。专利CN1341451A采用β-环糊精对难溶药物形成包合物，以解决单片芯渗透泵难溶药物的溶解度问题，但包合物需要较多的β-环糊精，使仅含药5mg的渗透泵片最后的片重达640mg以上。专利US5736159和US5837379描述了一种硝苯地平的单片芯渗透泵，其将难溶药物硝苯地平事先用丙酮和异丙醇溶解在2倍量以上的聚烯吡酮(povidone)中，然后在流化床中与渗透活性剂氯化钠以及填充剂微晶纤维素等制粒，90％的干燥后颗粒外加近9％的膨胀剂聚氧化乙烯以及1％的硬脂酸镁细粉进行压片，制得单核片芯。该工艺需要大量的膨胀剂聚氧化乙烯，其遇湿遇水可发生性变，影响药物释放，且大量的细粉采用外加方式，对压片过程带来生产控制难度。专利US6814979制备难溶性药物硝苯地平的单片芯渗透泵时未采用具有膨胀功能的组分，通过增溶组分达到药物的释放，但释放速率线性较差。
由此可知，目前制备难溶性药物的渗透泵制剂的方法还不够完善，因此，需要寻找一种新的制备难溶性药物的渗透泵制剂的方法，以获得较好的线性释放，且简化生产工艺，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种难溶性药物单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法，从而解决了单片芯单室渗透泵的难以释放完全以及释放度线性较差的问题。对于难溶性药物，采用这种方法可以获得满意的线性释放。
本发明的方法是将难溶性药物以溶剂分散方式负载于低分子糖渗透剂，该低分子糖渗透剂在自身逐步溶解并产生渗透压的同时，对难溶药物产生增溶的作用，促进药物的释放。用这种载药渗透剂与其他使药物易于释放或制备的辅料按常规方法湿法制粒、压片、再包控释膜衣，并在包衣片上打孔，即可获得难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释剂。
本发明提供的一种难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法包括以下步骤1)将难溶性药物溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂与难溶性药物的重量比为5∶1至20∶1；2)将步骤1)所得溶液与低分子糖渗透剂充分搅拌混合，然后于40-60℃任选真空干燥，研磨所得到的混合物，得到负载了药物的低分子糖混合物；3)将步骤2)所得的低分子糖混合物与助混悬剂、膨胀剂和其他辅料混合后，按照常规方法制备成单片芯单室渗透泵控释制剂。
本发明所述的步骤1)中，所述的有机溶剂的选择应根据药物性质确定，应选择容易溶解药物且毒性小的溶剂，溶剂的用量不宜过大，但应保证药物能够完全溶解。这类溶剂应当包括(1)小分子量的醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选的是乙醇和异丙醇；(2)小分子量的酮类，如丙酮；(3)小分子量的卤代烷烃，常用的为三氯甲烷和四氯化碳等。有机溶剂可以选自上述中的一种或多种。所述的有机溶剂与难溶性药物的重量比优选为10∶1。
此外，步骤1)中，可以采用一种或多种以下措施促进难溶性药物的溶解加入不超过药物重量的5倍的表面活性剂、加热或超声处理；所述的表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、吐温80、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
本发明所述的难溶性药物可以为二氢吡啶类钙拮抗剂降高血压药物或磺酰脲类降血糖药物，这类化合物的实例包括非洛地平或格列吡嗪。
本发明所述的步骤2)中，所述的低分子糖渗透剂选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖或甘露醇中的一种或多种；低分子糖渗透剂与难溶性药物的重量比为5∶1至50∶1，优选为10∶1至25∶1。相对于无机盐渗透剂，低分子糖渗透剂与非水溶性药物的亲和作用更强，更有利于降低药物溶液的表面张力，使药物更均匀地负载在低分子糖上；并且在溶剂挥发后，低分子糖表面的羟基等官能团也能够发生类似“氢键”的作用，减少药物分子的自身集聚，从而更好的分散药物，促进增溶作用。
步骤2)中，将步骤1)所得溶液与低分子糖渗透剂充分搅拌混合，于40-60℃干燥，然后研磨所得到的混合物过100目筛，得到负载了药物的低分子糖混合物。所述的干燥也可采用真空干燥。
本发明的步骤3)中，所述的膨胀剂选自聚环氧乙烷、阿拉伯胶、海藻酸钠或预凝胶淀粉中的一种或几种，且膨胀剂与难溶性药物的重量比为1∶10～1∶1，优选为1∶5。这些膨胀剂有利于使难溶药物呈线性的、完全的释放。本发明中的膨胀剂的用量远小于双层渗透泵片中所使用的，双层渗透泵片中的推进层的主要成分就是膨胀剂。
本发明中所使用的助混悬剂在37℃下的水中可以溶解或大部分溶解，并能够使水增稠而产生分散细微粒的混悬作用。所述的助混悬剂可以选自可溶淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇或明胶中的一种或多种。助混悬剂与难溶性药物的重量比为2∶1至10∶1，优选为5∶1。
可用氯化钠、氯化钾进一步调节制剂的渗透压，以达到期望的释放速率。
本发明的步骤3)中，将步骤2)所得的低分子糖混合物与助混悬剂、膨胀剂和其他辅料混合后，可以按照常规方法制备成单片芯单室渗透泵控释制剂。其中包括湿法制粒、压片、包控释膜衣，再采用激光器在包衣片上打孔等。本发明制备中所用的其他辅料，包括填充剂、粘合剂、润滑剂以及有关渗透泵半透膜包衣等，均为本领域常用的辅料。以上常规方法和常用辅料可参见《药物的新剂型与新技术》(陆彬主编，人民卫生出版社)及《药用辅料应用大全》(上海医药工业研究院药物制剂部编著，中国医药科技出版社)等。
本发明提供的难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法具有以下优点(1)操作简便，无需特殊的加工手段和设备，相对于微粉化操作，具有非常明显的成本优势；(2)相对于制备固体分散体、环糊精包合等，该方法也更简便，操作成本较低；(3)增溶所用的低分子糖本身即为渗透剂，无需增加其他特殊辅料，因此在辅料成本上也较少；同时，也可制得较小尺寸的渗透泵片，方便患者服用；(4)可达到较好的线性释放，并且可接近100％的完全释放。
图1为实施例一和二所制得的非洛地平渗透泵控释片的释放曲线。
图2为实施例三和四所制得的格列吡嗪渗透泵控释片的释放曲线。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例和相关附图，对本发明进行详尽的解释。但是，下面所提供的实施例只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。
实施例一非洛地平渗透泵控释片(1)片芯处方(1000片用量)成分 g负载了非洛地平的低分子糖混合物65(含非洛地平5g)氯化钠45微晶纤维素25聚环氧乙烷2吐温805聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸镁 0.75(2)片芯制备5g非洛地平原料(可为结晶型、无定型以及两者混合型中的任何一种)，按1∶5的重量比溶于已溶有处方量吐温80的乙醇溶剂中。称取蔗糖65g，将含非洛地平的溶液加入，快速搅拌30分钟，置烘箱于55℃下干燥，得到负载了非洛地平的低分子糖混合物。
将上述负载了非洛地平的低分子糖混合物与处方量的其余辅料充分混合，加适量乙醇后湿法制成颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁后压片，即得片芯。
(3)渗透泵控释片的制备将重量比为9∶1的醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)和PEG4000溶解于三氯甲烷和甲醇(体积比2∶1)混合溶液中，配制成固含量(固含量为可溶固体占包衣(溶)液的百分含量)3％的包衣液。于包衣锅内对片芯包衣，至增重约4～6％，将包衣片在55℃下干燥，用激光器在包衣片上下两侧各开一0.4～0.6mm小孔，即得。
(4)释放度的测定在含有0.5％的十二烷基硫酸钠pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中测定非洛地平的累积释放量(方法为中国药典2005版二部附录XD第一法，转速为每分钟75转)，测定结果如图1所示。
实施例二非洛地平渗透泵控释片(1)片芯处方(1000片用量)成分 g负载了非洛地平的低分子糖混合物60(含非洛地平5g)氯化钾65糊精 20阿拉伯胶 8聚乙二醇-6000 15氢化蓖麻油3聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸镁 0.75(2)片芯制备 5g非洛地平原料(可为结晶型、无定型以及两者混合型中的任何一种)按1∶4的重量比溶于异丙醇溶剂(内含处方量聚乙二醇-6000及氢化蓖麻油)中，称取甘露醇55g，将含非洛地平的溶液加入，快速搅拌30分钟，置烘箱于55℃下干燥，得到负载了非洛地平的低分子糖混合物。
将上述负载了非洛地平的低分子糖混合物与处方量的其余辅料充分混合，加适量乙醇后湿法制成颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁后压片，即得片芯。
(3)渗透泵控释片制备与释放度测定同实施例一。
实施例三格列吡嗪渗透泵控释片(1)片芯处方(1000片用量)成分 g负载了格列吡嗪的低分子糖混合物105(含格列吡嗪5g)可溶淀粉 30海藻酸钠 10聚环氧乙烷1十二烷基硫酸钠15聚乙烯吡咯烷酮6硬脂酸镁 0.75(2)片芯制备 5g格列吡嗪原料(可为结晶型、无定型以及两者混合型中的任何一种)按1∶4的重量比溶于三氯甲烷/丙酮(3∶1)混合溶剂中，按重量比称取乳糖50g、蔗糖50g，搅拌混合后将含格列吡嗪的溶液加入，快速搅拌30分钟，置烘箱于55℃下干燥，得到负载了格列吡嗪的低分子糖混合物。
将上述负载了格列吡嗪的低分子糖混合物与处方量的其余辅料充分混合，加适量乙醇后湿法制成颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁后压片，即得片芯。
(3)渗透泵控释片制备同实施例一。
(4)释放度测定 在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中测定格列吡嗪的累积释放量(方法为中国药典2005版二部附录XD第一法，转速为每分钟75转)，测定结果如图2所示。
实施例四格列吡嗪渗透泵控释片(1)片芯处方(1000片用量)成分 g负载了格列吡嗪的低分子糖混合物 75(含格列吡嗪5g)氯化钠 20羧甲基纤维素钠 20聚环氧乙烷 6十二烷基硫酸镁 15PEG-6000 10聚乙烯吡咯烷酮 6硬脂酸镁 0.75(2)片芯制备 5g格列吡嗪原料(可为结晶型、无定型以及两者混合型中的任何一种)按1∶4的重量比溶于三氯甲烷/丙酮(3∶1)混合溶剂中，称取果糖70g，将含格列吡嗪的溶液加入，快速搅拌30分钟，置烘箱于55℃下干燥，得到负载了格列吡嗪的低分子糖混合物。
将上述负载了格列吡嗪的低分子糖混合物与处方量的其余辅料充分混合，加适量乙醇后湿法制成颗粒，加入润滑剂硬脂酸镁后压片，即得片芯。
(3)渗透泵控释片制备同实施例一。
(4)释放度测定同实施例三。
本领域普通技术人员可知，对上述实施例所进行的许多变化和改进都不偏离本发明的广义的发明实质。因此可以认为，本发明不限于上述优选的实施例，而意在包括任何在本发明的权利要求书所确定的保护范围内的所有改进。
权利要求
1.一种难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤1)将难溶性药物溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂与难溶性药物的重量比为5∶1至20∶1；2)将步骤1)所得溶液与低分子糖渗透剂充分搅拌混合，然后于40-60℃任选真空干燥，研磨所得到的混合物，得到负载了药物的低分子糖混合物；3)将步骤2)所得的低分子糖混合物与助混悬剂、膨胀剂和其他辅料混合后，按照常规方法制备成单片芯单室渗透泵控释制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述的膨胀剂选自聚环氧乙烷、阿拉伯胶、海藻酸钠或预凝胶淀粉中的一种或几种，且膨胀剂与难溶性药物的重量比为1∶10至1∶1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述的助混悬剂选自可溶淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇或明胶中的一种或多种，且助混悬剂与难溶药物的重量比为2∶1至10∶1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、三氯甲烷或四氯化碳中的一种或多种，所述的有机溶剂与难溶性药物的重量比为10∶1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的低分子糖渗透剂选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖或甘露醇中的一种或多种；低分子糖渗透剂与难溶性药物的重量比为5∶1至50∶1；且研磨所得到的混合物过100目筛。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的低分子糖渗透剂与难溶性药物的重量比为10∶1至25∶1；步骤3)中所述的助混悬剂与难溶药物的重量比为5∶1，所述的膨胀剂与难溶性药物的重量比为1∶5。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，采用一种或多种以下措施促进难溶性药物的溶解加入不超过药物重量的5倍的表面活性剂、加热或超声处理；所述的表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、吐温80、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
8.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于，所述的难溶性药物为二氢吡啶类钙拮抗剂降高血压药物或磺酰脲类降血糖药物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的二氢吡啶类钙拮抗剂降高血压药物或磺酰脲类降血糖药物为非洛地平或格列吡嗪。
10.一种根据权利要求1-9中任一项所述的方法制备的难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂。
全文摘要
本发明提供一种难溶性药物的单片芯单室渗透泵控释制剂的制备方法及其产品，该方法将难溶性药物以溶剂分散方式负载于低分子糖渗透剂，该低分子糖渗透剂在自身逐步溶解并产生渗透压的同时，对难溶性药物产生增溶的作用，促进药物的释放，从而解决了单片芯单室渗透泵难以释放完全以及释放度线性较差的问题。对于难溶性药物，采用这种方法可以获得满意的线性释放。
文档编号A61P9/12GK1850057SQ200610057780
公开日2006年10月25日 申请日期2006年2月27日 优先权日2006年2月27日
发明者季俊虬, 高美华 申请人:合肥立方制药有限公司