专利名称：含难溶性药物的固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及含有难溶性药物的药物组合物，具体涉及含难溶性药物的固体制剂，特别涉及以固体形式存在的自微乳化制剂及其制备方法。
背景技术：
自微乳化给药系统(SMEDD S)是由天然的或合成的油相、表面活性剂及助表面活性剂组成的各向同性的混合物，口服后遇体液在胃肠道蠕动下即可自发形成粒径小于IOOnm的0/W型纳米乳。SMEDDS可保证难溶性药物在制剂中和小肠液中保持溶解状态，自乳化后具有极小的粒径，保证了较大的分散度，显著提高在胃肠液中的溶出速率或溶解度，进而提高难溶性药物的口服生物利用度。自微乳化给药系统已有文献报道，如SX Cui, et al.Biol Pharm Bull, 2008，31: 118-125. K Kawakami, et al. J Control Release, 2002，81: 65-74. o尽管SMEDDS是难溶性药物口服给药的优良载体，且已被广泛应用于促进难溶性药物的溶出，但在实际应用过程中仍存在许多问题，主要包括(I)生产工艺和成本，至目前为止，所有SMEDDS制剂均以浓缩液的形式灌封于软胶囊中，对软胶囊壳要求较高，整个制备工艺十分复杂，生产成本高；(2)稳定性，传统的软胶囊胶壳处方含有一定量的水分，SMEDDS中含有大量表面活性剂，作为内容物将夺取胶壳水分，最终导致胶壳变硬，影响其崩解和自微乳化效果，进而影响制剂疗效；(3)刺激性，SMEDDS处方中的乳化剂占30%-60%，软胶囊剂口服后，局部浓度较高，可能带来极大的胃肠道刺激性。上述缺陷已引起本领域研究者的关注，选择合适的处方、工艺将SMEDDS制剂固态化，可避免液体状态的不利影响，促进SMEDDS制剂的推广应用，具有潜在的社会和经济效益。有研究(中国发明专利200910187307)公开了长春西汀口服自微乳化微丸制剂及其制备方法，其中将难溶性药物长春西汀制备成自微乳化浓缩液，然后将此浓缩液与常规辅料混匀后制备软材，进一步采用挤出滚圆法制备微丸。该自微乳微丸需加入大量辅料以制备软材，有可能对自微乳化能力造成较大影响，且后处理工艺复杂，不利于工业化连续生产。另外，挤出滚圆法制备微丸的影响因素很多，而且它们并不只是独立发生作用的，而是各种因素间协同作用的结果，如填充剂的种类及含量、药物种类及含量、黏合剂的种类及含量、挤出机设备因素、滚圆机设备因素、挤出速度、滚圆速度等等，该些因素对微丸粒径有较大影响，使得处方工艺重现性差。中国发明专利200710027400公开了一种薏苡仁油自乳化制剂及其制备方法，其中以薏苡仁油或以薏苡仁油与分散剂组成的混合物为油相，采用乳化剂、助乳化剂作为乳化相，以固体吸附剂作为载体制备固体自微乳化制剂；中国发明专利200610036351公开了一种灵芝孢子油自乳化制剂及其制备工艺，其中该制剂由灵芝孢子油或灵芝孢子油和其载体作为油相、乳化剂、助乳化剂或/及固体吸附剂组成，可制成软胶囊、液体胶囊、硬胶囊、颗粒剂或其他口服剂型；中国发明专利200510042547公开了一种姜黄素自微乳化制剂及其制备工艺，其中，将所制得的姜黄素微乳浓缩液用固体吸附剂吸附后制成胶囊或颗粒剂用于口服给药。所述的三种方法存在入下缺陷均需制备自微乳化浓缩液后经固体吸附剂吸附，再制成相应的固体制剂，其制备工艺步骤较多，后处理复杂；为了充分吸附，固体吸附剂的用量往往较大，载药量较低；而自微乳化浓缩液黏度较大，不易与吸附剂混合均匀；溶出速度受固体吸附剂性质影响较大。中国发明专利200910012391公开了一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法，它是由黄豆苷元、油相、乳化剂、助乳化剂、弱碱、半固体载体形成的均一的半固体骨架制剂，需先在60°C水浴中使载体熔融，各组分混合均匀，再放冷后成型；中国发明专利200810117846公开了一种双环醇的含表面活性剂的药物组合物及其自微乳化制剂，该制剂主要由在室温下呈半固体状物的表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中形成；中国发明专利200710004942. 7公开了一种含人参皂甙Rh2的自微乳组合物，包括人参皂甙Rh2和自微乳释药系统，该释药系统含有熔点较低的组分，需先在60°C水浴中使各组分混合均匀并溶解药物；中国发明专利200510015048公开了全反式维甲酸的口服自微乳化浓缩物，其中包含治疗剂量的全反式维甲酸及其类似物和熔点低于、70°C的油相、表面活性剂、助表面活性剂及增粘剂组成，在80°C水浴中将各组分混合均匀，冷却至40°C，灌装胶囊，在室温下固体或半固体的自微乳化浓缩物形式存在。所述的四种方法均选用室温下为固态或半固态的脂质辅料制备SMEDDS，药物需在熔融状态下加入，药物在高温下的稳定性及在制剂辅料中的溶解度严重限制了这些方法的适用范围；此外，由于受到脂质辅料与胶囊壳相容性的限制，可选用的脂质辅料并不多，工业化程度较差。中国发明专利200610070024公开了一种白藜芦醇抗肿瘤固体自微乳剂及其制备方法，其中，将所制得的白藜芦醇自微乳组合物的浓缩液加入支撑剂溶解后，冷冻干燥制备冻干乳，将其做成固体自微乳制剂。虽然制剂稳定性较好，但冷冻干燥工艺复杂，耗能，耗时，不利于工业化推广应用。基于上述分析，目前尚无良好的适于工业生产的SMEDDS固态化成型技术，严重制约了 SMEDDS这一优良的难溶性药物口服给药载体的推广应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中难溶性药物制备成口服固体自微乳制剂时所存在的问题，提供一种含难溶性药物的固体制剂，特别涉及以固体形式存在的自微乳化制剂及其制备方法。本发明的含难溶性药物的固体制剂制成固体自微乳微丸，可供口服。该固体制剂制能快速溶出、高度稳定、生物利用度高、适于工业化生产；该制剂在水介质存在下自发乳化形成粒径小于IOOnm的水包油型微乳，促进难溶性药物的吸收，能提高其生物利用度及临床疗效。具体而言，本发明的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，含有难溶性药物、自微乳化辅料和亲水性载体材料，制成含难溶性药物的固体自微乳微丸，该自微乳微丸中，其内容物为球形微丸，由空白丸芯、含药物自微乳化层及保护层组成；
本发明中，球形微丸直径为0. 5 — 2. Omm,优选介于0. 7-1. 5mm ；
本发明中，保护层视情况亦可以去除；
本发明中，由难溶性药物、自微乳化辅料和亲水性载体材料组成含药物自微乳化层药物层；
本发明中，“难溶性药物”指在水中或生理体液中溶解度较低，从而影响其口服生物利用度的药物，属于按目前已被普遍接受的生物药剂学分类系统分类II和IV的难溶性药物。按《中华人民共和国药典》2010年版关于药物溶解度的测定方法进行测定；
所述的难溶性药物选自在100毫升的25°C的水中溶解度小于I克的药物，优选自免疫抑制剂或他汀和贝特类降血脂药，最优选自环孢素A、非诺贝特、辛伐他汀，特别优选环孢素A ；
但必须指出的是药物本身的化学结构并不是影响本发明的固体制剂性质的决定因素，本发明适用于脂溶性强而在生理体液中难溶的药物。本发明中，难溶性药物与自微乳辅料的比例为0. 1/10-1. 2/10，优选
0.6/10-1. 0/10 ;难溶性药物与自微乳化辅料质量和与亲水载体材料的比例为2/1-10/1， 优选 6/1-8/1。本发明中，自微乳辅料由油相、乳化剂和助乳化剂组成，乳化剂和助乳化剂质量比为1/1-4/1，优选1/1-3/1，最优选2/1-3/1 ;油相与乳化剂和助乳化剂质量和之比为4/6-1/9，优选 4/6-2/8，最优选 3/7-2/8 ；
其中，油相包含但不局限于油酸乙酯，亚油酸乙酯，Labrafi 1M1944CS, Arlacel80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet,Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol, Maisine, Gelucire 44/14 或其混合物，优选Labrafi 1M1944CS，油酸乙酯，亚油酸乙酯或其混合物；
乳化剂包含但不局限于 Cremophor EL, Cremophor RH40, Labrafac CM10, LabrafilM2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol, Ophase 31 或其混合物，优选 Cremophor EL,Cremophor RH40, Tween 80 或其混合物；
助乳化剂包括但不局限于乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物，优选Transcutol,聚乙二醇,丙二醇或其混合物。本发明中，自微乳化辅料在含水介质中可以进行自微乳化，形成粒径小于IOOnm的微乳。本发明中，亲水性载体材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂(EP0)、聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素或其混合物。本发明提供了所述的含难溶性药物的固体制剂的制备方法，其包括步骤
将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀后，得一澄清油状溶液，在室温或升温情况下，加入
药物超声使溶解；将所得含药自微乳浓缩液用蒸馏水稀释成微乳，加入亲水性载体材料，采用流化床喷雾包衣工艺喷载于空白丸芯表面。本发明中，采用流化床包衣技术实现固体化自微乳制剂的“一步成型”，将载药自微乳浓缩液稀释成微乳，加入一定亲水性载体材料制成包衣液，喷于流化床包衣室中，利用干燥气流使之共沉淀析出，并沉积在空白丸芯外层上，可直接制得载药固体自微乳微丸，而得到的微丸可以直接装入硬胶囊里成为最终的制剂，不需要进一步加工处理。本发明的含难溶性药物的固体自微乳微丸中，可以空白丸芯为起始物，先包一层隔离衣后或直接将活性成分的固体分散体附着在丸芯表面而构成药物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、磷酸三钙或其混合物组成，还可以含有粘合剂和其它辅料。一般可根据通用工业包衣机械设备的要求选用，并无特殊的要求，可以从专业丸芯提供商处获得。例如，市售的微晶纤维素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料颗粒等。一般粒径在0. 3-1. 2mm之间，优选0. 5-1. 0mm。微丸包衣增重可在100%_400%之间，优选100%-200%。载药微丸的大小视空白丸芯及自微乳层的厚度而定，一般介于0. 5 - 2. 0mm，优选介于 0. 7 — I. 5mmo本发明中，将自微乳微丸制剂装入胶囊、泡罩或药袋中以终产品的形式给予患者。所述胶囊壳可选用普通明胶甘油囊壳或肠溶胶囊壳，囊体大小可视内容的量选用普通0、1、
2、3号胶囊。本发明的自微乳微丸,在水性介质中可自发形成粒径小于IOOnm的微乳。本发明的自微乳微丸，在40°C和75%相对湿度加速试验条件下，能够保持24个月以上的良好稳定性。按中国药典规定的方法，测定其再分散性。在0. 1%SDS的SDS溶液中10分钟再分散度大于70%，优选大于75%，更优选地，大于80%，最优选大于85%。在本发明的一个具体实施方式
中，制备含难溶性药物固体自微乳微丸的方法包括以下步骤
(I)将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀后，得一澄清油状溶液，在室温或升温情况下，加入药物超声使溶解。(2)将所得含药自微乳浓缩液用蒸馏水稀释成微乳，加入亲水性载体材料，用于流化床包衣操作。(3)上述溶液用于流化床包衣操作。一般地，流化床包衣可选择商业提供的任何一种类型的流化床设备。比如，在试验室小批量生产时，可采用Mini Glatt试验型流化床进行。其基本过程包括将空白丸芯置于流化床包衣机中，在热空气的作用下，呈沸腾(流化)状态；将(2)中待包衣溶液采用蠕动泵等设备输送到喷嘴处，在压缩气流的作用下，使料液物化成细小的液滴，并喷射至干燥腔中，遇悬浮的空白丸芯而附着，同时在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，微乳呈固体沉积于丸芯表面，此过程反复进行，直至所有微乳沉积完毕。相对于现有技术，本发明的制备方法具有下述突出的优点①流化床内温度分布均匀，制备温度低，避免了产品的任何局部的过热，利于热敏物料制备工艺流程简单、可大幅度降低劳动强度、缩短工序的时间、可以进行连续操作，也可进行间歇操作，产品“一步成型” 制备的微丸性能良好，含量均一工艺过程可控，且整个过程都在密闭状态下操作，可以有效地避免粉尘飞扬，保证生产环境符合GMP要求，便于工业化规模生产。
图I示出了实施例15微丸的表面和横断面形态。图2示出了实施例15、19以及市售制剂的溶出曲线。图3示出了高温、强光照射对实施例15微丸溶出的影响。
具体实施方式
、
实施例1-12含环孢素A自微乳浓缩液 按下表I所示重量添加。 表I含环孢素A自微乳浓缩液配方
权利要求
1.含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，含有难溶性药物、自微乳化辅料和亲水性载体材料，制成含难溶性药物的固体自微乳微丸，该自微乳微丸中，其内容物为球形微丸，由空白丸芯、含药物自微乳化层和/或保护层组成。
2.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的球形微丸直径为 0. 5 — 2. 0mm。
3.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的球形微丸直径0.7-1. Smnin
4.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，由难溶性药物、自微乳化辅料和亲水性载体材料组成含药物自微乳化层药物层。
5.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的难溶性药物选自在100毫升的25°C的水中溶解度小于I克的药物，包括自免疫抑制剂或他汀和贝特类降血脂药。
6.按权利要求5所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的难溶性药物选自环孢素A、非诺贝特或辛伐他汀。
7.按权利要求4所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的难溶性药物与自微乳辅料的比例为0. 1/10-1. 2/10 ;难溶性药物与自微乳化辅料质量和与亲水载体材料的比例为2/1-10/1。
8.按权利要求7所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的难溶性药物与自微乳辅料的比例为0. 6/10-1. 0/10 ;难溶性药物与自微乳化辅料质量和与亲水载体材料的比例为6/1-8/1。
9.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的含药自微乳化层包衣增重在100%-400%之间。
10.按权利要求9所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的含药自微乳化层包衣增重在100%-200%之间。
11.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的自微乳化辅料由油相、乳化剂和助乳化剂组成；其中，乳化剂与助乳化剂质量比为1/1-4/1，油相与乳化剂和助乳化剂质量和之比为4/6-1/9。
12.按权利要求11所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的油相包含但不局限于油酸乙酯，亚油酸乙酯，Labraf ilM1944CS, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM,Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet, Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol,Maisine, Gelucire 44/14或其混合物；所述的乳化剂包含但不局限于Cremophor EL,Cremophor RH40, Labrafac CMlO, Labrafil M2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol,Ophase 31或其混合物；所述的助乳化剂包括但不局限于乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物。
13.按权利要求11所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的乳化剂和助乳化剂质量比为2/1-3/1 ;油相与乳化剂和助乳化剂质量和之比为3/7-2/8。
14.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的亲水性载体材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖醇类或其混合物。
15.按权利要求I所述的含难溶性药物的固体制剂，其特征在于，所述的制剂遇水性介质自发形成粒径小于IOOnm的微乳。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及含难溶性药物的固体制剂，特别涉及以固体形式存在的自微乳化制剂及其制备方法。本发明的固体制剂含有难溶性药物、自微乳化辅料和亲水性载体材料，制成含难溶性药物的固体自微乳微丸，该自微乳微丸中，其内容物为球形微丸，由空白丸芯、含药物自微乳化层和/或保护层组成。 本发明制得的固体自微乳微丸，遇水性介质可自发形成粒径小于100nm的微乳，能快速溶出，高度稳定，促进难溶性药物的吸收，能提高其生物利用度及临床疗效，适于工业化生产。
文档编号A61K47/14GK102727446SQ201110085318
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月6日 优先权日2011年4月6日
发明者卢懿, 吴伟, 戚建平, 雷杨 申请人:复旦大学