专利名称：用于难溶性药物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有改善的溶解特性的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一 种快速释放药物组合物，其含有具有难溶的活性药物成分、无定形的载体和表面活性剂的 固体分散体系。
背景技术：
虽然药物可以以多种方式给药，但是给药容易意味着口服药物释放是优选的给药 途经。固体口服剂型是尤其优选的，因为剂型可提供更大的药物稳定性、更精确的剂量和更 容易的生产。然而，为了有效的治疗，口服剂型必须产生有效的和可再现的给药后体内血浆 浓度。该口服剂型必须容易地释放药物，用于其吸附。大多数新的药物是水难溶性的，并且因此在口服后不能被很好地吸收。另外，大多 数药物的吸收发生在上部小肠中，并且在回肠之后被大大地减少，这意味着吸收窗较小。在 制药工业中，当前的挑战之一是开发提高药物生物利用率的策略，例如开发快速释放剂型 以其确保药物在摄取所要求的短时间内被释放，或者通过改善药物溶解度来实现。这样的一个策略是开发固体分散体系。固体分散体系能够被描述为活性药物成分 (API)在亲水性载体中的分子混合物，其中载体分子与API分子互相作用，以使后者被分布 在载体分子中间。在固体分散体系中，由于在载体中的压力溶解作用，API处于过饱和状态。最初，第一代固体分散体系使用晶体载体。在该分散体系中，API分子或者通过代 替晶格中的一些载体分子、或者通过在不影响晶格结构的情况下插入在载体分子中间而被 并入载体晶格中。然而，此后开发使用的无定形载体，由于较低的热力学稳定性，其能够由 分散体系更快速地释放药物。虽然这样的固体分散体系一般导致极大提高的API溶解度，但仍存在一些问题。 一个问题是API的稳定性，因为在加工或储存期间，无定形状态可能经受再结晶。许多种在 固体分散体系中使用的多聚体会吸水，这可能导致相分离、晶体生长或者转化成更稳定的 结晶状态。所有这些都会导致降低的溶解度和下降的溶解速率。第三代固体分散体系涉及API在无定形载体和表面活性剂的混合物中的分散。这 些分散体系的目的在于使得难溶药物的生物利用率最大化、以及通过克服药物再结晶的问 题来提高药物稳定性。除了提高API溶解性之外，包含表面活性剂的意图是抑制沉淀和/或 防止沉淀物细晶结块成大得多的疏水性颗粒。(Tanaka等，(2005)，新颖缓释体系的开发。具 有尼伐地平固体分散颗粒的崩解控制基质片。Journal of Controlled Release. 108(2-3), 386-395)。本发明人发现，在固体分散体系中包含非常低水平的表面活性剂会导致非常难溶 的药物的溶解度有大得惊人的提高。另外，本发明人发现，固体分散体系导致非常快速的药 物释放。实际上，即使当被压制时，崩解剂在固体分散体系中的使用是不需要的，并且得到 的溶解性非常好。该固体分散体系剂型还在长时间期间内保持物理学稳定，同时没有显著 的药物再结晶。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种难溶的活性药物成分(API)的固体口服剂 型，该口服剂型包含难溶API的固体分散体系、无定形载体和表面活性剂，其中，表面活性 剂的含量是固体分散体系总重量的0. 5-30%，并且至少API部分呈无定形形式。优选剂型是快速释放剂型。快速释放组合物或者剂型尤其是快速溶解的剂型，也 就是说，该剂型中，使用美国药典31中的装置I或II (参见美国药典31第<711>章-溶解 性，第267-274页，2008，Rockville)测量时，超过85%的标示量的药物物质在小于IOOOmL 体积的水、或列于下面的三个美国药典缓冲液之一中在60分钟内、优选在小于30分钟内溶 解。剂型还可以是缓释剂型，在该情况下，本发明提供了一种剂型，其中当与本技术领 域相比时，更多的难溶API被释放。该情况下，当这样一种剂型被置于小于IOOOmL体积的 水中时，超过85%的API在小于12小时例如小于10小时、小于8小时或小于6小时内溶解。美国药典缓冲液盐酸缓冲液pH 1. 2 (美国药典 31，NF28，2008，Rockville)将50mL氯化钾溶液0. 2M置于200mL容量瓶中，加入85mL的盐酸溶液0. 2M，然后 加水至额定体积。醋酸缓冲溶液，pH4. 5 (美国药典 31，NF28，2008，Rockville)将2. 99g的醋酸钠NaC2H3O2 · 3H20置于IOOOmL容量瓶中，加入14. OmL乙酸溶液 2N，然后加水至额定体积，并且混勻。磷酸盐缓冲液，pH6. 9 (美国药典 31，NF28，2008，Rockville)将50mL磷酸二氢钾溶液0. 2M置于200mL容量瓶中，加入25. 8mL的氢氧化钠溶液 0. 2M，然后加水至额定体积。口服剂型可以是胶囊剂型，其中，固体分散体系颗粒被包含在药学可接受的材料 外壳内部。用于外壳的合适材料对于本领域的熟练技术人员而言是众所周知的，但是包括 明胶或HPMC外壳。附加的物质比如赋形剂也可以被包含在外壳内。可选地，口服剂型是压制剂型比如片剂，其中，固体分散体系的颗粒被压制成片剂 骨架片。优选压制剂型具有对0. IN至300N、更优选20N至200N挤压力的耐受性。优选固体分散体系不包括超级崩解剂(superdisintegrant)。优选固体口服剂型不包含超级崩解剂(superdisintegrant)。然而，对于压制剂 型，在固体分散体系颗粒不包含超级崩解剂时，片剂骨架片可以包括超级崩解剂。
图1显示了提高药物含量对难溶性BCS II类药物布洛芬(药物A)的固体分散体 系结晶度的影响。在固体分散体系(SD =固体分散体系)制备18个月后进行测量。图2显示了改变药物在不含表面活性剂的固体分散体系中的含量对难溶性BCS II类药物布洛芬(药物A)的影响。该固体分散体系仅包含药物和载体。使用的载体是PEG6000 (SD =固体分散体系；PM =物理混合物)。图3显示，当表面活性剂被包含于具有对应的药物A 聚合物载体比例的物理混合 物和固体分散体系中时，实现了溶解度的提高。药物和载体以1 1的比率使用，表面活性 剂的含量如图3所示提高(SD =固体分散体系；PM =物理混合物；T80 =吐温80)。图4显示了下述情况的药物溶解性纯药物A片剂；药物A 载体为1 1的固体分 散体系；药物A 载体为1 1的具有表面活性剂的物理混合物；以及药物A 载体为1 1 的具有表面活性剂十二烷硫酸钠(SLS)的固体分散体系。图5显示了下述情况的药物溶解性纯药物A片剂；药物A 载体为1 1的固体 分散体系；药物A 载体为1 1的具有两个含量的表面活性剂的物理混合物；以及药物A 载体为1 1的具有两个含量的表面活性剂的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温 80(T80)。图6显示了当难溶性BCS II类药物1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮 (药物B)配制为下述固体分散体系时的药物溶解性纯药物的片剂；药物、载体和表面活性 剂的物理混合物；以及等效的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温80。在物理混合物 和固体分散体系中使用的比例是药物载体表面活性剂为47 17 6。图7显示了当难溶性BCS II类药物5-[(IE)-2-(4-羟苯基)乙烯基]_1，3_苯二 酚(药物B)配制为下述固体分散体系时的药物溶解性纯药物的片剂；以及药物、载体和 表面活性剂的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温80。在固体分散体系中使用的比例 是药物载体表面活性剂为47 17 6。
具体实施例方式术语“超级崩解剂”指的是这样的物质其可高度促进组合物的崩裂或崩解，以 释放其组成粒子。超级崩解剂包括羧甲基纤维素钙(ECG505、Nymcel ZSC)、羧甲基纤维 素钠(Akucell、Aquasorb, Blanose、Finnfix、Nymcel Tylose CB)、交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol> Explocel、Nymcel ZSX> Pharmacel XL、Primellose、Solutab、Vivasol)、以及 淀粉羟基乙酸钠(Explotab、Primo jel、Vivastar P)。优选至少30%的API以无定形形式存在。更优选至少50%的API呈无定形形式。 更优选至少75%的API呈无定形形式。最优选至少90%的API呈无定形形式。表面活性剂优选在固体分散体系中表面活性剂的含量是固体分散体系总重量的0. 5%至小于 30%、更优选小于10%、更优选2%至24%、更优选2%至16%、更优选2%至10%、并且最 优选4%至8%。合适的表面活性剂包括菊糖(inutec)，二十二酸的甘油单酯、甘油二酯和甘 油三酯(compritol)，长链脂肪酸的甘油酯和PEG1500酯(gelucire)，多库酯钠(sodium docusate)、自乳化甘油单油酸酯(tegin)、溴化十六烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基醚(bri j)、 聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(simusol)、聚氧化乙烯硬脂酸盐(Hadag、Kessco)、脱水山梨醇 酯(span)、泊洛沙姆(pluronics)、十二烷硫酸钠和聚山梨酸酯。优选表面活性剂是非离子型表面活性剂。优选表面活性剂是聚山梨酸酯、更优选聚山梨酸酯80。表面活性剂聚山梨酸酯也已知其商品名是吐温。因此优选表面活性剂是吐温80或T80。可选地，表面活性剂是十二烷硫酸钠。可以使用术语“润湿剂”以表示术语“表面活性剂”。活件药物成分(API)典型地适合于本发明剂型的API是归类于生物药剂学分类系统 (BiopharmaceuticsClassification System，BCS) II 类的那些 API。BCS II 类(有时称 作Case II)药物的特征是难溶性并且具有高渗透率(Amidon，G. L. ；LennernSs, H. ；Shah, V. P. ；Crison, J.R.，1995。用于生物药物分类的理论基础体外药物产品溶解性和体内生 物利用率的相关性，Pharmaceutical research, 12，413-420)。难溶API定义为这样的API 可以给药于人类的其最高剂量，在250mL的pH 1-7. 5 的水基缓冲液中是不溶解的(Rinaki，E. ；Valsami,G. ；Macheras，P.，2003。定量的生物药 物分类系统剂量/溶解度比率的中枢性作用，Pharmaceutical Research, 20,1917-1925 ； Amidon, G. L. ；Lennernas5 H. ；Shah, V. P. ；Crison, J. R.，1995。用于生物药物分类的理论 基础体外药物产品溶解性和体内生物利用率的相关性，Pharmaceutical research, 12, 413-420)。水基缓冲液包括水和较早地作为美国药典缓冲液描述的那些缓冲剂。可给药于 人类的药物的最高剂量可能是例如小于2g、0. 5至lg、lmg至0. 5g、l μ g到lmg。通常超过 0. 1%例如超过1%、超过10%、超过20%、或超过50%的这样剂量的难溶药物在250mL的 PH 1-7. 5的水基缓冲液中是不溶解的。基于物料平衡、或者与静脉注射参照剂量相比，当药物在人类体内被吸收的程度 被确定为大于给药剂量的90%时，其被认为具有高渗透率(Amidon，G. L. ；Lennernas, H.； Shah, V. P. ；Crison，J. R.，1995。用于生物药物分类的理论基础体外药物产品溶解性和体 内生物利用率的相关性，Pharmaceutical research, 12，413-420)。典型的BCS II类药物包括_抗感染药物，比如丙硫咪唑、无环鸟苷、阿奇霉素、头孢地尼、头孢氨呋辛乙酰 氧乙酯、氯喹、克拉霉素、氯苯吩嗪、二氯散、依法韦仑、氟康唑、灰黄霉素、茚地那韦、伊塔康 唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconalzole)、洛匹那韦、甲苯咪唑、奈非那韦、奈韦拉平 (Nevirapine)、氯硝柳胺、吡喹酮、抗虫灵、乙胺嘧啶、奎宁、以及利托那韦。-抗肿瘤药物，比如比卡鲁胺(Bicalutamide)、环丙孕酮、吉非替尼 (Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、以及三苯氧胺(Tamoxifen)。-生物和免疫试剂，比如环孢霉素(Cyclosporine)、钠美芬(Mycophenolate mofetil)、他克莫司(Tacrolimus)。-心血管药剂，比如乙酰唑胺、阿托伐他汀(Atorvastatin)、贝尼地平 (Benidipine)、坎地沙坦西酯(Candesartan cilexetil)、卡维地洛(Carvedilol)、西洛他 唑(Cilostazol)、氯口比格雷(Clopidogrel)、Ethylicosapentate、依折麦布(Ezetimibe)、 非诺贝特、厄贝沙坦(Irbesartan)、马尼地平(Manidipine)、硝苯吡啶、尼伐地平 (Nilvadipine)、尼索地平(Nisoldipine)、辛伐他汀(Simvastatin)、螺甾内酯、替米沙坦 (Telmisartan)、噻氯匹定(Ticlopidine)、缬沙坦(Valsartan)、异搏定、华法令。-中枢神经系统药剂，比如醋氨酚、氨磺必利(Amisulpride)、阿立哌唑 (Aripiprazole)、酰胺咪嗪、塞来考昔(Celecoxib)、氯丙嗪、氯氮平、安定、双氯芬酸(Diclofenac)、氟洛芬(Flurbiprofen)、氟哌丁苯、布洛芬、酮基布洛芬、拉莫三嗪 (Lamotrigine)、左旋多巴、氯羟安定、美洛昔康、美他沙酮、苯哌啶醋酸甲酯、灭吐灵、麦角 溴烟酯、萘普生、奥氮平、奥卡西平、苯妥英、喹硫平(Quetiapine)、利培酮、罗非考西、以及 丙戊酸。-皮肤学药剂，比如异维A酸-内分泌和新陈代谢药剂，比如地塞米松、达那唑、依帕斯塔、格列齐特、格列美 脲(Glim印iride)、格列甲嗪、优降糖(格列本脲)、左旋甲状腺素钠、甲羟基孕酮、比格列 酮、以及雷洛昔芬。_肠胃病药，比如莫沙比利、奥利司塔、西沙必利、瑞巴派特、柳氮磺吡啶 (Sulfasalazine)、替普瑞酮、以及胆烷酸。-呼吸道药剂，比如依巴斯汀、羟嗪、氯雷他定、以及普仑司特(Pranlukast)。然而，本领域的技术人员将认识到，其他的BCS II类药物也能够被用于本发明。优选的适用于剂型的API包括对中枢神经系统有活性的药物比如止痛药、退热 药、头痛药、抗抑郁药、肌肉弛缓药、抗癫病药、抗帕金木氏病药、止吐药、抗焦虑药，在治疗 双相情感障碍和阿尔茨海默氏病中使用的药物，以及抗精神病药。可选的适用于剂型的优选API包括心血管性药物，比如包括强心剂、抗心律失常 药、拟交感神经药、抗高血压药、血管舒张药和降低胆固醇药。优选API是COMT抑制剂、FAAH抑制剂、多巴胺β羟化酶抑制剂、或钠通道拮抗剂。在一种实施方式中，API是5-[3-(2，5_ 二氯_4，6_ 二甲基-1-氧-吡 啶-3-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇。在另一个实施方式中，API是5-[3-(2，5_ 二氯_4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2， 4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- 二醇。可选的API包括5-[(IE)-2-(4-羟苯基)乙烯基]_1，3_苯二酚和1_ (3，4_ 二羟 基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮。优选无定形载体是多聚体，比如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇(PEG)、 聚甲基丙烯酸酯、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、聚烯吡酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、D-α-生育酚基 (tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)或者乙烯基吡硌烷酮/乙烯基乙酸酯 共聚物(共聚维酮，PVP VA64)。合适的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤 维素和醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMC-AS)。合适的淀粉衍生物包括环糊精。优选无定形载体是分子量为3000至20，OOOg/mol、进一步优选4000至10，OOOg/ mol的聚乙二醇。最优选PEG具有6000g/mol的分子量。优选API和无定形载体存在的比率API/载体为1 0. 5至1.5，最优选1 1。优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为25至65 25至65 0. 5至30。优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为35至49. 7 35至49. 7 0. 5至 24。更优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为45至49 45至49 2至10。
在大多数优选的实施方式中，API/无定形载体/表面活性剂的比率是46至 48 46 至 48 4 至 8。 本发明的剂型可以包含别的物质。所述别的物质可以是任何赋形剂。优选赋形剂是填充剂和/或润滑剂。合适的填充剂和润滑剂描述如下。合适的填充剂包括碳酸钙(Barcroft、Cal-Carb,CalciPure、Destab、MagGran, Millicarb、Pharma-Carb> Precarb> Sturcal> Vivapres Ca)、 无水磷酸氢钙(A-TAB、 Di-Cafos A-Nλ EmcompressAnhydrous、Fujicalin)、二水合憐酸氧 丐(Cafos、Calipharm、 Calstar、Di-Cafos、Emcompress)、磷酸钙(Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB)、硫酸钙 (Destab、Drierite、Snow White、Cal-TabΛ CompactroK USG Terra Alba)、纤维素粉 (ArboceU Elcema、SanaceU Solka-Floc)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、醋酸纤维素、可压 缩糖(Di-Pac)、糖粉、葡聚糖(Cmdex、Emdex)、糊精(Avedex、Caloreen、Crystal Gum、 Primogran W)、葡萄糖(Caridex、Dextrofin、Lycadex PF、Roferose、Tab fine D-IOO)、 果糖(Advantose、Fructamyl、Fructofin、Krystar、kaolinLion、Sim 90)、乳糖酉享(Finlac ACX、Finlac DC、Finlac MCX)、乳糖(AeroFlo 20、Aero Flo 65、Anhydrox、CapsuLac、 Fast—Flo、FlowLacλ GranuLacΛ InhaLacΛ Lactochem、Lactohale、Lactopress、Microfine、 Microtose、Pharmatose、Prisma Lac、Respitose、SacheLac、SorboLac、Super—Tab、 Tablettose、Wyndale、Z印arox)、碳酸镁、氧化镁(MagGran MO)、麦芽糖糊精(C*Dry MD、 Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD 10PH、Star-Dri)、麦芽糖(Advantose 100)、甘露醇(Mannogem、Pearlitol)、微晶纤维素 (Avicel PHλCelex、Celphere、Ceolus KG、EmcoceK Ethispheres、FibroceK PharmaceK Tabulose、Vivapur)、聚糊精(Litesse)、二甲基硅油(Dow Corning Q72243 LVA、Cow Corning Q7-2587^ Sentry Simethicone)内(KelcosoU Keltone^ Protanal)
钠(Alberger)、山梨糖醇(Liponec 70-NC、Liponic 76-NC、Meritol、Neosorb、Sorbifin、 Sorbitol Instant、Sorbogem)、淀粉(Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、 Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure—Bind、Pure—Cote、Pure—Dent、Pure—Gel、 Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White)、预胶凝淀粉(Instastarch、Lycatab C、LycatabPGS、MerigeK National 78-1551、Pharma-GeK PrejeK Sepistab ST 200、 Spress B820、Starchl500G、Tablitz、Unipure LD^Unipure WG220)、蔗糖、海藻糖和木糖醇 (Klinit、Xylifm、Xylitab、XylisorbΛ Xylitolo)。术语“填充剂”有时可以与术语“稀释剂”互换使用。然而，术语“填充剂” 一般被 用于固体剂型，而术语“稀释剂”是在液体剂型中使用。合适的润滑剂包括硬脂酸钙(HyQual)、甘油单硬脂酸酯(Capmul GMS-50、 CutinaGMS, Imwitor 191 禾口 900、Kessco GMS5 Lipo GMS 410,450 禾口 600、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS—450、Rita GMS> Stepan GMS> Tegin、Tegin 503 禾口 515、 Tegin 4100、Tegin Μ、Unimate GMS)、山箭酸甘油酯(Compritol 888AT0)、棕榈酸硬脂酸 甘油酉旨(PrecirolATO 5)、氧化菌麻油(Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、 Croduret、CutinaHR> FancoU Simulsol 1293)、 I M fi Hit · _ (Akofine、Lubritab> Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote> Lipovol HS-K> Sterotex HM)、月 桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中等链长的甘油三酯(Captex 300, Captex 355、Crodamol GTC/C, Labrafac CC、Miglyol 810、Miglyol 812> MyritoU Neobee M5> NesatoU Waglinol 3/9280)、泊洛沙姆(Lutrol、Monolan> Pluronic、Supronicm Synperonic)、聚乙二醇 (Carbowax > Carbowax Sentry > Lipo > Lipoxo 1> Lutrol E、Pluriol Ε)、苯甲酸钠(Antimol)、 氯化钠(Alberger)、十二烷硫酸钠(Elfan 240、Texapon Kl)、硬脂酰富马酸钠(Pruv)、硬 月旨酸(Crodacid Ε570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene)、滑 ^^ (Altaic、Luzenac> Luzenac Pharma> Magsil Osmanthus> Magsil Star> Superiore)、 蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SE Pharma D-1803F)和硬脂酸锌(HyQual)。现在参照下述实施例，对本发明进行更详细地描述，但不得将其视为对本发明保 护范围的限制。实验部分材料和方法通过普通的熔融法制备固体分散体系。简言之，将药物、载体和表面活性剂的物理 混合物在90°C (即，高于载体熔点)下加热。测试的药物是布洛芬(药物A) ；1-(3，4_ 二 羟基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮(药物B)；以及5-[(IE)-2-(4-羟苯基)乙烯基]_1，3_苯 二酚(药物C)。得到的熔融产物在_5°C下储藏24小时，以便完全固化。将样品用研钵和杵研磨， 并且用750 μ m筛子筛分。在玻璃研钵和杵中通过将药物和表面活性剂与载体混合起来，制备出物理混合 物。通过在水压机中用1吨压力压制包含IOOmg药物的物理混合物或固体分散体系或 API的团块5秒钟，制备出固体分散体系、物理混合物和纯API的片剂。表5制备的剂型的组合物(百分比)。
权利要求
一种用于释放难溶的活性药物成分(API)的固体剂型，所述固体剂型包含固体分散体系，所述固体分散体系包含属于BCS II类的活性药物成分、无定形载体和表面活性剂，其中，表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的0.5至30％，并且其中所述活性药物成分的至少30％呈无定形形式。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型用于所述API的快速释放。
3.如权利要求1或2所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于 IOOOml的水中时，超过85%的所述API在小于60分钟内溶解。
4.如权利要求3所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于IOOOmL的 水中时，超过85 %的所述API在小于30分钟内溶解。
5.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型用于所述API的持续释放。
6.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于IOOOmL的 水中时，超过85%的所述API在小于12小时内溶解。
7.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是胶囊剂型，所 述固体分散体系被包含在药学可接受的材料外壳内部。
8.如权利要求1至6中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是压制的剂型。
9.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是片剂。
10.如权利要求8或9所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型具有对0.1至300N挤压 力的耐受性。
11.如权利要求10所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物具有对20至200N挤压力 的耐受性。
12.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述固体分散体系不包 含超级崩解剂。
13.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型不包含超级崩 解剂。
14.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至 少50%呈无定形形式。
15.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至少75%呈无 定形形式。
16.如权利要求15所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至少90%呈无 定形形式。
17.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量 是所述固体分散体系总重量的2%至小于24%。
18.如权利要求17所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体 分散体系总重量的2%至16%。
19.如权利要求18所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体 分散体系总重量的2%至10%。
20.如权利要求19所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体 分散体系总重量的4%至8%。
21.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂选自下组菊糖(inutec)，二十二酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(compritol 888 ΑΤΟ)，长 链脂肪酸的甘油酯和PEG 1500酯(gelucire)，多库酯钠、自乳化甘油单油酸酯(tegin)、溴 化十六烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基醚(brij)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(simusol)、聚氧化 乙烯硬脂酸盐(Hadagjessco)、脱水山梨醇酯(span)、泊洛沙姆(pluronics)、十二烷硫酸 钠和聚山梨酸酯。
22.如权利要求1至20中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂是非离 子型表面活性剂。
23.如权利要求22所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。
24.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是对 中枢神经系统具有活性的药物。
25.如权利要求24所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分选自下组止痛 药、退热药、头痛药、抗抑郁药、肌肉弛缓药、抗癫病药、抗惊厥药、抗帕金木氏病药、止吐药、 抗焦虑药、在治疗情感障碍比如双向情感障碍中使用的药物、抗精神病药和抗阿尔茨海默 氏病药物。
26.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是 COMT抑制剂、FAAH抑制剂、多巴胺β羟化酶抑制剂或钠通道拮抗剂。
27.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是 5-[3_(2，5- 二氯-4，6- 二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基 苯-1，2-二醇。
28.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是 5-[3-(2，5- 二氯-4，6- 二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]_3_ 硝基苯-1，2- 二
29.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是心 血管活性药物。
30.如权利要求29所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分选自下组强心 药、抗心律失常药、拟交感神经药、抗高血压药、血管舒张药和降低胆固醇药。
31.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述无定形载体是聚合物。
32.如权利要求31所述的固体剂型，其特征在于，所述聚合物选自下组纤维素衍生 物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、聚烯吡酮、聚乙烯聚吡 咯烷酮、D-α -生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)以及乙烯基吡硌烷酮/乙烯 基乙酸酯共聚物(共聚维酮、PVP VA64)。
33.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述纤维素衍生物选自下组羟丙基 甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和醋酸琥珀羟丙甲纤维素。
34.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述淀粉衍生物是环糊精。
35.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述聚乙二醇(PEG)是分子量为 3000g/mol 至 20，000g/mol 的 PEG。
36.如权利要求35所述的固体剂型，其特征在于，所述聚乙二醇是PEG6000。
37.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分和所述无定形载体以1份API对0. 5至1. 5份载体的比率存在。
38.如权利要求37所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分和所述无定形载 体以1 1的比率存在。
39.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无 定形载体对表面活性剂的比率是25至65 25至65 0. 5至30。
40.如权利要求39所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体 对表面活性剂的比率是35至49. 7 35至49. 7 0. 6至24。
41.如权利要求40所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体 对表面活性剂的比率是45至49 45至49 2至10。
42.如权利要求41所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体 对表面活性剂的比率是46至48 46至48 4至8。
43.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物包含填充剂。
44.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物还包含润滑剂。
45.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分在 250mL的pH 1-7. 5的水基缓冲液中是不溶解的。全文摘要
一种药物组合物，其含有具有难溶的活性药物成分、无定形载体和表面活性剂的固体分散体系。
文档编号A61K9/20GK101959504SQ200980107030
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者T·C·d·瓦斯康塞洛斯 申请人:比艾尔-坡特拉有限公司