专利名称：改善的含异麦芽酮糖醇的药片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种改善的含异麦芽酮糖醇的药片及其制备方法。
背景技术：
在药物剂型的发展中，对于活性成分的生物利用度给予了高度重视。压缩片，也被 称为药片，主要用于药物活性成分的给药。在盖伦制药学中，通过提供具有不同组成成分的 药片来系统地释放出这些活性成分，使其具有特定的溶解时间，及其崩解时间。口腔速崩片，所谓的“口崩片”(Oro-Dispersible Tablet, 0DT)，在市场上占据越 来越重要的地位。不需要用水的这种剂型在口腔中的崩解时间小于60秒，特别是小于20 秒。专利DE 19639343A1 和 DE 19943491A1 中公开了由 1，6-GPS (6_0_ a-D-吡喃葡糖 基-D-山梨醇)和1，l-GPM(l-0- a -D-吡喃葡糖基_D_甘露醇)组成的混合物用于制备药 片的应用。异麦芽酮糖醇是一种由两种立体异构体1，6_GPS和1，1-GPM组成的混合物。异麦 芽酮糖醇还被称作是帕拉金糖醇(palatinit )或盖林糖(galenlQ )。异麦芽酮糖醇
是通过异麦芽酮糖的氢化而获得。在药典中，异麦芽酮糖醇被定义为由1，6-GPS和1，1-GPM 组成的纯度至少为98%的混合物，其中所含的两种组分相对于干物质都不低于3%。由于异麦芽酮糖醇的感官特性，主要考虑其在药片中的适用性。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是提供一种在相同压力下具有改进的片剂硬度的 含异麦芽酮糖醇的药片。特别地，本发明要解决的技术问题是提供一种在相同压力下具有 较低片剂硬度的含异麦芽酮糖醇的药片。本发明要解决的另一个技术问题是提供一种在相同压力下具有改进的溶解时间 的含异麦芽酮糖醇的药片。特别地，本发明要解决的技术问题是提供一种在相同压力下具 有较短的溶解时间的含异麦芽酮糖醇的药片。本发明要解决的又一个技术问题是提供一种控制含异麦芽酮糖醇的药片的片剂 硬度的方法。特别地，本发明要解决的技术问题是提供一种降低含异麦芽酮糖醇的药片的 片剂硬度的方法。本发明要解决的再一个技术问题是提供一种控制异麦芽酮糖醇的药片的溶解时 间的方法。特别地，本发明要解决的技术问题是提供一种降低含异麦芽酮糖醇的药片的溶 解时间的方法。本发明要解决的还一个技术问题是提供一种含异麦芽酮糖醇的药片的制备方法， 该药片含有少量的硬脂酸镁；特别的，该含异麦芽酮糖醇的药片不含硬脂酸镁，仅含有异麦 芽酮糖醇本身。本发明通过权利要求所提供的方法和药片来解决其技术问题。
特别地，本发明通过提供一种药片的制备方法来解决其技术问题，其中，异麦芽酮 糖醇与1，6-6 5(6-0-0-0-吡喃葡糖基-0_山梨醇)和/或与l，l-GPM(l_0-a-D-吡喃葡 糖基-D-甘露醇)混合，并且将混合物压制成药片。联系本发明，异麦芽酮糖醇可以理解为1，6_GPS和1，1-GPM的组合。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有至少98%重量比的1，6_GPS和1，1-GPM。根 据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有至少3 %重量比的1，6-GPS和至少3 %重量比的1，1-GPM。 根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有至少98%重量比的1，6-GPS和1，1-GPM，和至少3%重 量比的1，6-GPS和至少3%重量比的1，1-GPM。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有20 %至90 %重量比的1，6-GPS。根据本发明， 优选异麦芽酮糖醇含有40%至85%重量比的1，6-GPS。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含 有43 %至80 %重量比的1，6-GPS。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有43 %至57 %重量比 的1，6-GPS。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有75%至80%重量比的1，6-GPS。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有15%至90%重量比的1，1-GPM。根据本发明， 优选异麦芽酮糖醇含有40%至85%重量比的1，1-GPM。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含 有43 %重量比至60 %重量比的1，1-GPM。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有43 %至57 % 重量比的1，1_GPM。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有75%至80%重量比的1，1-GPM。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有1，6_GPS和1，1-GPM的比例约为1比1，特别 优选比例为1比1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇含有1，6-GPS和1，1-GPM的比例约为3 比1，特别优选比例为3比1。现有技术中，异麦芽酮糖醇通常是氢化、特别催化加氢异麦芽酮糖来制备，在此获 得近似等摩尔的1，6-GPS和1，1-GPM的混合物。1，6-GPS和1，1-GPM在异麦芽酮糖醇中的 所需比例此后可以通过本领域技术人员所公知的方法，特别是浓缩的方法，例如沉淀或结
曰
曰曰 根据本发明，优选异麦芽酮糖醇通过氢化异麦芽酮糖来获得。根据本发明，优选使 异麦芽酮糖醇中1，6-GPS和1，1-GPM的比例在1比99和99比1之间，特别优选在3比97 和97比3之间，尤其特别优选在1比9和9比1之间。根据本发明，优选至少95%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不大于2000 ym， 特别优选不大于lOOOym。根据本发明，优选至少95%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸 不大于500 u mo根据本发明，优选异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不大于2000 ym，特别优选不大于 1000 ym。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不大于750 ym，特别优选不大于 600 u m。根据本发明，优选10%至90%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 ym， 特别优选不小于200 iim，尤其特别优选不小于250 iim。根据本发明，优选35%至70%重 量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 u m,特别优选不小于200 u m,尤其特别优选 不小于250i!m。根据本发明，优选至少为10%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于 150 u m,特别优选不小于200 u m,尤其特别优选不小于250 u m。根据本发明，优选至少为 20%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 y m，特别优选不小于200 y m，尤其特别 优选不小于250 ym。根据本发明，优选至少为30%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 y m，特别优选不小于200 u m,尤其特别优选不小于250 u m。根据本发明，优选至少 为35%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 ym，特别优选不小于200 ym，尤其特 别优选不小于250 ym。根据本发明，优选至少为40%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不 小于150 u m,特别优选不小于200 u m,尤其特别优选不小于250 u m。根据本发明，优选至多 为90%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 ym，特别优选不小于200 ym，尤其特 别优选不小于250 ym。根据本发明，优选至多为80%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不 小于150 u m,特别优选不小于200 u m,尤其特别优选不小于250 u m。根据本发明，优选至多 为70%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于150 y m，特别优选不小于200 y m，尤其特 别优选不小于250 iim。根据本发明，优选至少为80%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于50iim， 特别优选不小于60 iim。根据本发明，优选至少为80%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于63 ym。根据本发明，优选至少为85%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于50iim， 特别优选不小于60 iim。根据本发明，优选至少为85%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于63 ym。根据本发明，优选至少为90%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于50iim， 特别优选不小于60 iim。根据本发明，优选至少为90%重量比的异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于63 ym。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不小于10 ym，特别优选不小于 50 u m。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇的颗粒尺寸不大于60 ym，特别优选不大于 63 u m。优选的，根据本发明，颗粒尺寸通过筛网、优选通过机动筛粉器来测定。根据本发 明，优选颗粒尺寸根据欧洲药典Ph. Eur. 2. 9. 12来测定。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇指的是凝聚形式的异麦芽酮糖醇。根据本发明，优 选异麦芽酮糖醇在于本发明的方法中使用之前进行凝聚处理。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇指的是非凝聚形式的异麦芽酮糖醇。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇指的是“galenIQ了20 ”。根据本发明，优选异 麦芽酮糖醇指的是“galenlQy21 ”。除此之外，药片的片剂硬度和溶解时间取决于在压制过程中颗粒变形的方式和程 度。颗粒变形的方式和程度依次取决于机械材料性能，特别是指弹性模量E、颗粒的尺寸、颗 粒的形状，例如晶型、颗粒的各项同性，例如晶体结构缺陷和受力的位置。出人意料地是，如果在压制之前将异麦芽酮糖醇与1，6_GPS和/或1，1_GPM混合， 含异麦芽酮糖醇的药片的片剂硬度和溶解时间将发生改变。出人意料地是，压制具有一定 比率的1，6-GPS和1，1_GPM的异麦芽酮糖醇，与相同压力下压制异麦芽酮糖醇和1，6-GPS 和/或1，1-GPM，总体具有相同比率的1，6-GPS和1，1-GPM的混合物相比，所形成的药片具 有不同的片剂硬度和溶解时间。特别出人意料的是，通过在压制之前将异麦芽酮糖醇与1， 6-GPS和/或1，1-GPM混合，可以减小含异麦芽酮糖醇的药片的片剂硬度并缩短其溶解时间。不受限于理论，片剂硬度和溶解时间的改变可能是由于异麦芽酮糖醇中所含的1，6_GPS 和1，1-GPM与额外的1，6-GPS和/或1，1-GPM的结构不同。例如在额外混合的1，6-GPS和 /或1，1-GPM中存在的战斧结构可能改变药片的总体结构。晶体的不同分布也将影响片剂 硬度和溶解时间。不受限于理论，异麦芽酮糖醇可能以镶嵌型晶体结构的形成存在，而添加 的1，6-GPS和/或1，1-GPM却不具有镶嵌型晶体结构。由此，根据本发明制备的并具有相 应颗粒尺寸的药片与现有技术的异麦芽酮糖醇药片相比，其比表面积不同。另外，药片中的 不同的晶体结构可以引起微观结构的不同，特别是孔径和/或孔隙的分布的不同。联系本发明，压缩片被理解为通过压制粉末和/或颗粒制成的药片。该压缩片具 有一定的片剂硬度。片剂硬度例如可以根据欧洲药典Ph. Eur. 2. 9. 8的方法来测定。例如，可以采用应 变式负荷传感器作为测量原理。例如可以采用Erweka公司的TBH30作为测量仪。以确定的压力进行压制的方式为本领域的技术人员所公知。压制的方法可以由现 有技术公知的方法来实现。根据本发明，优选对由异麦芽酮糖醇和1，6_GPS和/或1，1_GPM组成的混合物直 接进行压制。根据本发明，优选对由异麦芽酮糖醇和1，6-GPS组成的混合物直接进行压制。 根据本发明，优选对由异麦芽酮糖醇和1，1-GPM组成的混合物直接进行压制。根据本发明，优选以1. 0至15. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以2. 0至 12. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以2.0至10. OkN的力进行压制。根据本发明，优 选以2.0至8. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以不小于1. OkN的力进行压制。根据 本发明，优选以不小于2. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以不小于3. OkN的力进行压 制。根据本发明，优选以不小于4. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以不大于20. OkN 的力进行压制。根据本发明，优选以不大于15. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以不 大于12. OkN的力进行压制。根据本发明，优选以不大于10. OkN的力进行压制。根据本发 明，优选以不大于8. OkN的力进行压制。联系本发明，与异麦芽酮糖醇混合的1，6_GPS和1，1-GPM理解为在混合之前不包 含在所使用的异麦芽酮糖醇中的1，6-GPS和1，1-GPM。与异麦芽酮糖醇混合的1，6-GPS和 1，1-GPM并不是在异麦芽酮糖醇成分中所含有的1，6-GPS和1，1-GPM。因此，根据本发明， 异麦芽酮糖醇所含有的1，6-GPS和1，1-GPM与额外的的1，6-GPS和/或额外的1，1-GPM进 行混合。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1_GPM与异麦芽酮糖醇进行物理混合。该混 合处理例如可以借助于扩散混合器来实现。根据本发明，优选的与异麦芽酮糖醇混合的1，6_GPS和/或1，1_GPM并没有与异
麦芽酮糖醇凝聚在一起。根据本发明，优选将异麦芽酮糖醇与1，6_GPS进行混合，并且将混合物压制成药 片。根据本发明，优选将异麦芽酮糖醇与1，1_GPM进行混合，并且将混合物压制成药片。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6_GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 99 至99 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 9 至9 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为2 8 至8 2。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为3 7
7至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为4 6 至6 4。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 1 至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 1 至6 4。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 1 至4 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 1 至9 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为1 1。 根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/或1，1-GPM之间的比例为7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6_GPS之间的比例为1 99至99 1。根 据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为1 9至9 1。根据本发明，优选 异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为2 8至8 2。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇 与1，6-GPS之间的比例为3 7至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间 的比例为4 6至6 4。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为1 1 至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为1 1至6 4。根据 本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为1 1至4 1。根据本发明，优选异 麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为1 1至9 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与 1，6-GPS之间的比例为1 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，6-GPS之间的比例为 7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 99至99 1。根 据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 9至9 1。根据本发明，优选 异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为2 8至8 2。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇 与1，1-GPM之间的比例为3 7至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1-GPM之间 的比例为4 6至6 4。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 1 至7 3。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 1至6 4。根据 本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 1至4 1。根据本发明，优选异 麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为1 1至9 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与 1，1-GPM之间的比例为1 1。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇与1，1_GPM之间的比例为 7 3。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行研 磨处理。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行研磨处理。根据本 发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行研磨处理。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行过 筛处理。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行过筛处理。根据本 发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前先进行过筛处理。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前不进行凝 聚处理。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前不进行凝聚处理。根据本 发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前不进行凝聚处理。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有战斧 式结构。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有战斧式结构。根据本 发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有战斧式结构。
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根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大 于500 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合 之前具有不大于250 u m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦 芽酮糖醇混合之前具有不大于150 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1， 1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于100 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优选1， 6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有40 y m至150 y m的颗粒尺寸。根 据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有50 y m至100 y m 的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有 63umM90um的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖 醇混合之前具有不小于0. 2 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在 与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于1 P m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或 1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于10 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优选1， 6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于20 y m的颗粒尺寸。根据本 发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于30 y m的颗粒 尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于 40um的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前 具有不小于50 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮 糖醇混合之前具有不小于60 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS和/或1，1-GPM 在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于63 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于500 u m的颗粒 尺寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于250 u m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于150 ym的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于100 ym的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有40 y m至150 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有50 y m至100 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有63 y m至90 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于0. 2 u m的颗粒尺寸。 根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于1 P m的颗粒尺寸。根据 本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于10 y m的颗粒尺寸。根据本 发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于20 ym的颗粒尺寸。根据本发 明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于30 y m的颗粒尺寸。根据本发明， 优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于40i!m的颗粒尺寸。根据本发明，优 选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于50 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优选 1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于60i!m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1， 6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于63 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于500 u m的颗粒 尺寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于250 u m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于150 ym的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不大于100 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有40 y m至150 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有50 y m至100 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有63 y m至90 y m的颗粒尺 寸。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于0. 2 y m的颗粒尺寸。 根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于1 y m的颗粒尺寸。根据 本发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于10 ym的颗粒尺寸。根据本 发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于20 y m的颗粒尺寸。根据本发 明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于30 y m的颗粒尺寸。根据本发明， 优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于40 ym的颗粒尺寸。根据本发明，优 选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于50i!m的颗粒尺寸。根据本发明，优选 1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于60i!m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1， 1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前具有不小于63 y m的颗粒尺寸。根据本发明，优选1，6_GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至 少为90%重量比，优选98%重量比，特别优选99%重量比。根据本发明，优选1，6-GPS和 /或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至少为90%重量比。根据本发明，优选1， 6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至少为98 %重量比。根据本发明， 优选1，6-GPS和/或1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至少为99%重量比。根据本发明，优选1，6_GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至少为90%重量 比，优选98 %重量比，特别优选99 %重量比。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇 混合之前的纯度至少为90%重量比。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之 前的纯度至少为98%重量比。根据本发明，优选1，6-GPS在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯 度至少为99%重量比。根据本发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯度至少为90%重量 比，优选98 %重量比，特别优选99 %重量比。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇 混合之前的纯度至少为90%重量比。根据本发明，优选1，1-GPM在与异麦芽酮糖醇混合之 前的纯度至少为98%重量比。根据本发明，优选1，1_GPM在与异麦芽酮糖醇混合之前的纯 度至少为99%重量比。根据本发明，优选混合物此外含有至少一种药物活性成分。联系本发明，药物活性 成分可以理解为对人体或动物体具有所需的预防和治疗作用的物质。这些物质从而特别用 于缺陷或疾病的预防和治疗。根据本发明，优选在混合物中含有酶、辅酶、矿物质、维生素、 抗生素、杀菌或杀真菌剂或其它药用物质。 根据本发明，优选混合物附加地含有至少一种助流剂。根据本发明，优选混合物的 助流剂含量为0.1至0.3%重量比。根据本发明，优选该至少一种助流剂为Si02。根据本 发明，优选该至少一种助流剂为Ca3P04。根据本发明，优选混合物此外还含有至少一种粘合 剂。根据本发明，优选混合物附加地含有至少一种润滑剂。根据本发明，优选混合物不含助 流剂。根据本发明，优选混合物不含粘合剂。根据本发明，优选混合物不含润滑剂。
优选本发明的混合物此外含有硬脂酸镁。优选本发明的混合物含有的硬脂酸镁的 量比用于制备现有技术的相应压缩片的混合物所含硬脂酸镁的量少。优选本发明的混合物 不含硬脂酸镁。
优选地，根据本发明，混合物此外还含有一种物质，选自芳香剂、染色剂、崩解剂、 一种甜味增强剂、单糖、二糖、单糖醇、二糖醇、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、菊 粉或它们的混合物。优选本发明的混合物此外还含有至少一种芳香剂。优选本发明的混合 物此外还含有至少一种染色剂。优选本发明的混合物此外还含有至少一种崩解剂。优选本 发明的混合物此外还含有至少一种甜味增强剂。优选本发明的混合物此外还含有至少一种 单糖。优选本发明的混合物此外还含有至少一种二糖。优选本发明的混合物此外还含有至 少一种单糖醇。优选本发明的混合物此外还含有至少一种二糖醇。优选本发明的混合物此 外还含有至少一种物质，选自淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、菊粉或它们的混 合物。优选本发明的混合物不含崩解剂。优选本发明的混合物不含糖。优选本发明的混合物不含蔗糖。优选本发明的混合 物不含葡萄糖。优选本发明的混合物不含果糖。本发明还涉及一种药片，含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b) 1， 6-GPS (6-0- a -D-吡喃葡糖基_D_山梨醇)和/或1，1_GPM(1_0- a -D-吡喃葡糖基_D_甘
露醇)。根据本发明，优选异麦芽酮糖醇为如前所述的异麦芽酮糖醇。根据本发明，优选1， 6-GPS为如前所述的1，6-GPS。根据本发明，优选1，1-GPM为如前所述的1. 1-GPM。根据本发明，优选药片含有如上所述的混合物。根据本发明，优选药片由如上所述 的混合物组成。根据本发明，优选压缩片含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b)l，6_GPS。根据本发 明，优选压缩片含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b) 1，1-GPM。根据本发明，优选该药片此外还含有一种药物活性成分。
根据本发明，优选该药片是直接压制而成的。根据本发明，优选药片不含硬脂酸镁。根据本发明，优选药片不含崩解剂。根据本发明，优选药片不含糖。根据本发明，优选药片不含蔗糖。根据本发明，优 选药片不含葡萄糖。根据本发明，优选药片不含果糖。根据本发明，优选药片为糖衣丸的核。根据本发明，优选药片没有覆盖包裹层。根据本发明，优选药片覆盖有包裹层。根据本发明，优选药片根据本发明的方法制成。根据本发明，优选药片具有较短的溶解时间。优选地，根据本发明，药片的溶解时 间比现有技术的相应药片的溶解时间短。根据本发明，优选药片的溶解时间为500秒至5 秒。根据本发明，优选药片的溶解时间为200秒至10秒。根据本发明，优选药片的溶解时 间少于200秒。根据本发明，优选药片的溶解时间少于100秒。根据本发明，优选药片的溶 解时间少于60秒。联系本发明，药片的溶解时间理解为崩解时间。该溶解时间例如可以根据欧洲药 典Ph. Eur. 2. 9. 1的用于测定崩解时间的方法来测定。本领域的技术人员公知该溶解时间使用的场合。
本发明还涉及一种由异麦芽酮糖醇和1，6_GPS和/或1，1_GPM组成的混合物。根 据本发明的混合物及其成分的特别优选实施例如上文所述。本发明还用于生产药片的一种混合物的应用。本发明的其它有利组成在从属权利要求中给出。
下面的例子和附图对本发明进行了详细说明。图1示出了药片的压力和片剂硬度(由药片断裂应力测定)的比例关系，该药片 是根据本发明的异麦芽酮糖醇和1，6_GPS的混合物以不同的压力制成的药片；该药片是由 不含额外的1，6-GPS的混合物制成的相应药片。根据本发明的药片和相应药片含有的1， 6-GPS和1，1-GPM的比例都是3:1。图2示出了药片的压力和溶解时间的比例关系，该药片是根据本发明的异麦芽酮 糖醇和1，6-GPS的混合物以不同的压力制成的药片；该药片是由不含额外的1，6-GPS的混 合物制成的相应药片。根据本发明的药片和相应药片含有的1，6-GPS和1，1-GPM的比例都
3 . 1 o图3示出了药片的片剂硬度(由药片断裂应力测定)和溶解时间的比例关系，该 药片是根据本发明的异麦芽酮糖醇和1，6-GPS的混合物以不同的压力制成的药片；该药片 是由不含额外的1，6-GPS的混合物制成的相应药片。根据本发明的药片和相应药片含有的 1，6-GPS和1，1-GPM的比例都是3:1。
具体实施例方式例1 根据本发明的由异麦芽酮糖醇和1，6_GPS制成的药片的制备将1，6-GPS研磨成5%重量比的1，6-GPS具有最小125. 98 y m的颗粒尺寸，50% 重量比的1，6-GPS具有最小42. 18 iim的颗粒尺寸以及95%重量比的1，6_GPS具有最小 4. 11 ym的颗粒尺寸。然后对1，6-GPS进行过筛，从而使所有的1，6-GPS小于100 y m。采用两个不同等级的异麦芽酮糖醇作为异麦芽酮糖醇。等级A含有53. 55%重量比的1，6_GPS和45. 69%重量比的1，1_GPM。11. 8%重量 比的颗粒尺寸小于63 iim。88. 12%重量比的颗粒尺寸为63 iim至500 iim。0.08%重量比 的颗粒尺寸大于500 u m。等级B含有75. 93 %重量比的1，6-GPS和22. 63 %重量比的1，1-GPM。8. 34 %重量 比的颗粒尺寸小于63 iim。91. 52%重量比的颗粒尺寸为63 iim至500 iim。0. 14%重量比 的颗粒尺寸大于500 u m。使这两个等级的异麦芽酮糖醇分别与10%重量比、30%重量比、50%重量比和 90%重量比(相对于异麦芽酮糖醇和额外的1，6-GPS的总量)的1，6-GPS在扩散混合器中 进行混合。采用型号为FETTE P 1200IG的压床，将混合物直接压制成额定重量600mg和额定 直径12mm的药片。在此，通过使用不同的压力，使得所制备的药片具有大约为30N、60N、90N 或120N的片剂硬度。每种药片等级制备出至少16个药片。例2 艮据本发日月的由醇禾P 1,1-GPM泡丨成的压缩片的泡丨备
将1，1-GPM研磨成5%重量比的1，1_GPM具有最小67. 48iim的颗粒尺寸，50% 重量比的1，1_GPM具有最小17. 71 iim的颗粒尺寸以及95%重量比的1，1_GPM具有最小1， llum的颗粒尺寸。然后对1，1-GPM进行过筛，从而使所有的1，1-GPM小于100 u m。采用例1中的两个不同等级的异麦芽酮糖醇作为异麦芽酮糖醇。这两个等级的异麦芽酮糖醇分别与10%重量比、30%重量比、50%重量比和90% 重量比(相对于异麦芽酮糖醇和额外的1，1_GPM的总量)的1，1_GPM如例1那样进行混合。采用型号为FETTE P1200IG的压床，将混合物直接压制成额定重量600mg和额定 直径12mm的压缩片。在此，通过使用不同的压力，使得所制备的药片具有大约为30N、60N、 90N或120N的片剂硬度。每种药片等级制备出至少16个压缩片。例3 断裂应力的测定为了测定断裂应力，根据Ph. Eur. 2. 9. 8中描述的方法来测定片剂硬度。该测定通 过Erweka公司的测量仪器TBH 30来进行。分别对根据本发明的实施例1的由等级A的异麦芽酮糖醇和50%重量比的1， 6-GPS制成的四种药片，和不含有额外1，6-GPS的富含1，6-GPS的异麦芽酮糖醇制成的四种 药片进行断裂应力的测定％重量比。本发明的药片和相应药片含有的1，6-GPS和1，1-GPM 的比例相同。本发明的药片和相应药片的断裂应力的比较在图1中给出。例4 溶解时间的测量溶解时间通过崩解仪来进行测量。分别对根据本发明的实施例1的由等级A的异麦芽酮糖醇和50%重量比的1， 6-GPS制成的四种药片，和不含有额外1，6-GPS的富含1，6-GPS的异麦芽酮糖醇制成的四种 药片进行溶解时间的测定。本发明的药片和相应药片含有的1，6-GPS和1，1-GPM的比例相 同。本发明的药片和相应药片的溶解时间的比较在图2中给出。图3示出了，在相同的硬度条件下，与具有相同比例的1，6_GPS和1，1-GPM的纯异 麦芽酮糖醇药片相比，根据本发明的药片的溶解时间较短。 通过比较本发明的药片的断裂面和相应药片的断裂面的电子显微镜(SEM)图像， 根据本发明药片呈现具有大量孔隙的开孔显微结构。
1权利要求
一种制备药片的方法，其特征在于，将异麦芽酮糖醇与1，6 GPS(6 O α D 吡喃葡糖基 D 山梨醇)和/或与1，1 GPM(1 O α D 吡喃葡糖基 D 甘露醇)进行混合，并且将所述混合物压制成药片。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将异麦芽酮糖醇与1，6-GPS进行混合，并 且将所述混合物压制成药片。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将异麦芽酮糖醇与1，I-GPM进行混合，并 且将混合物压制成药片。
4.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/ 或1，I-GPM之间的比例为1 99至99 1。
5.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/ 或1，I-GPM之间的比例为1 9至9 1。
6.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，异麦芽酮糖醇与1，6-GPS和/ 或1，I-GPM之间的比例为3 7至7 3。
7.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述异麦芽酮糖醇含有至少 98%重量比的1，6-GPS和1，1_GPM，并且所述1，6_GPS的含量为至少3%重量比；所述1， I-GPM的含量为至少3%重量比。
8.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述异麦芽酮糖醇含有43% 至80%重量百分比的1，6-GPS。
9.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述异麦芽酮糖醇含有43% 至57%重量百分比的1，6-GPS。
10.根据权利要求1至8中任意一项所述的方法，其特征在于，所述异麦芽酮糖醇含有 75%至80%重量百分比的1，6-GPS。
11.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，先将1，6-GPS和/或1，I-GPM进行研磨处理。
12.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，对1，6-GPS和/或1，I-GPM进行过筛处理。
13.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，所述1，6-GPS和/或所述1，I-GPM的颗粒尺寸不大于250 μ m。
14.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，所述1，6-GPS和/或所述1，I-GPM的颗粒尺寸不大于100 μ m。
15.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，所述1，6-GPS和/或所述1，I-GPM的颗粒尺寸为63 μ m至90 μ m。
16.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，在与所述异麦芽酮糖醇进行 混合之前，所述1，6-GPS和/或所述1，I-GPM的纯度至少为90 %重量比，优选98 %重量比， 特别优选99%重量比。
17.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述混合物此外还含有至少 一种药物活性成分。
18.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其特征在于，所述混合物此外还含有一 种物质，所述物质选自芳香剂、染色剂、崩解剂、一种甜味增强剂、单糖、二糖、单糖醇、二糖醇、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、菊粉或者它们的混合物。
19.一种药片，含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b)l，6-GPS(6-0_a -D-吡喃葡糖基-D-山梨醇)和/或1，I-GPM(1-0-a-D-吡喃葡糖 基-D-甘露醇)。
20.根据权利要求19所述的药片，含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b)1,6-GPSo
21.根据权利要求19所述的药片，含有a)异麦芽酮糖醇和额外的b)1，I-GPM0
22.根据权利要求19至21中任意一项所述的药片，其特征在于，所述药片此外还含有 一种药物活性成分。
23.根据权利要求19至22中任意一项所述的药片，其特征在于，所述药片根据权利要 求1至18中任意一项所述方法制成。
24.—种由异麦芽酮糖醇和1，6-GPS和/或1，I-GPM组成的混合物。
25.根据权利要求24所述的混合物用于制备药片的应用。
26.根据权利要求24所述的混合物在药片制备中用于控制药片溶解时间的应用。
27.根据权利要求24所述的混合物在药片制备中用于控制药片片剂硬度的应用。
全文摘要
本发明涉及一种改善的含异麦芽酮糖醇的药片及其制备方法。
文档编号A61K9/20GK101959505SQ200980107006
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月4日 优先权日2008年3月1日
发明者奥利弗·鲁恩, 约尔格·科瓦尔奇克 申请人:曼海姆/奥克森福特旭德楚克股份公司