本发明涉及一种口服药片，特别涉及一种盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索是新一代黏痰溶解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾患，该药具有溶解分泌黏液及促进黏液排除的作用，并能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度；同时可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出，达到显著排痰，改善呼吸状况的作用。盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市，后来在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家陆续上市，药理明晰，疗效肯定，且毒副作用及不良反应也很小，近几年在我国主要城市重点医院用药排名中处于前列。
目前国内市场盐酸氨溴索剂型主要包括口服制剂和注射剂两大类，其中，口服制剂中的口腔崩解片因其服用方便，起效快，生物利用率高，口感好，对口腔黏膜无刺激性而成为现今发展迅速的一种速释剂型，特别是服用时不必用水(唾液即可使其崩解或溶解)，为老人、儿童、吞咽困难得患者及取水不便者服药提供了方便，是较理想的给药剂型。但将盐酸氨溴索制成口腔崩解片，崩解剂的选择尤为重要，良好的崩解剂才能使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，提高患者用药的顺应性。
现有技术口腔崩解片通常采用直接压片和冷冻干燥法制备。采用直接粉末压片法制备口腔崩解片有一定局限性，对于流动性差，粘性强的原料药，在压片时黏冲明显，不具生产可行性，若该药规格小，在片剂中占比例低，采用直接粉末压片法不易混合均匀，含量均匀性差；采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，耗时长，技术难度高，设备成本高，批量小等问题。
显然，现有技术口腔崩解片的制备方法存在着成分不易混合均匀、含量均匀性差和耗时长且技术难度高等问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种崩解迅速，功能成分溶解、吸收快的盐酸氨溴索口腔崩解片。
本发明的另一目的是提供能适宜于盐酸氨溴索口腔崩解片产业化生产的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：包含有效剂量的盐酸氨溴索以及药剂学上的辅料，所述药剂学上的辅料为掩味剂、填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述崩解剂为交联聚维酮与其他崩解剂的组合。
进一步的，所述其他崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾和预胶化淀粉中的一种或多种组合。
进一步的，所述交联聚维酮与其他崩解剂的组合为交联聚维酮与低取代羟丙纤维素的组合，交联聚维酮与低取代羟丙纤维素的重量比为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1∶0.1～2。
进一步的，所述交联聚维酮与低取代羟丙纤维素的组合，交联聚维酮与低取代羟丙纤维素的重量比为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1∶0.1～0.5。
进一步的，所述盐酸氨溴索口腔崩解片中各组分的重量百分比为：盐酸氨溴索和掩味剂10～40％，填充剂30～60％，矫味剂2～15％，崩解剂5～25％，润滑剂0.5～2％，适量粘合剂；其中，所述盐酸氨溴索与掩味剂的重量比为盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.3～2。
进一步的，所述盐酸氨溴索与掩味剂的重量比为盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.3～0.8。
进一步的，所述掩味剂为钛白粉、滑石粉、轻质氧化镁、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁中的一种或多种组合；所述填充剂为明胶、甘露醇、乳糖、山梨醇和微晶纤维素中的一种或多种组合；所述矫味剂为甜叶菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑和糖精钠中的一种或多种组合；所述粘合剂为水、重量百分比浓度为8～12％的薄荷脑热水溶液、重量百分比浓度为10～50％的乙醇、重量百分比浓度为1～2％的羟丙甲纤维素水溶液或重量百分比浓度为0.5～5％的明胶水溶液；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000的一种或多种组合。
进一步的，所述盐酸氨溴索口腔崩解片中崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，钛白粉8％，十二烷基硫酸钠4.5％，甘露醇32.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮8％，低取代羟丙纤维素4％，糖精钠2％，硬脂酸镁1％，水适量。
进一步的，盐酸氨溴索口腔崩解片的硬度范围为1.0kgf～3.0kgf，脆碎度≤1％。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
s1、将盐酸氨溴索和掩味剂进行掩味处理，其中，盐酸氨溴索和掩味剂占整个药片的重量百分比为10～40％；盐酸氨溴索与掩味剂的重量比为盐酸氨溴索∶掩味剂＝1∶0.3～2；将上述组分经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；所述掩味剂为钛白粉、滑石粉、轻质氧化镁、微粉硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁中的一种或几种的混合物；
s2、按比例加入填充剂、矫味剂和总加入量重量比的30～80％的崩解剂并混合均匀，其中，各组分的重量百分比为：填充剂30～60％，矫味剂2～15％，崩解剂5～25％；其中：
所述填充剂为明胶、甘露醇、乳糖、山梨醇和微晶纤维素中的一种或几种的混合物；
所述矫味剂为甜叶菊苷、阿司帕坦、薄荷脑和糖精钠中的一种或几种的混合物；
所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾和预胶化淀粉中的一种或多种组合；
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；其中，所述粘合剂为水、重量百分比浓度为8～12％的薄荷脑热水溶液、重量百分比浓度为10～50％的乙醇、重量百分比浓度为1～2％的羟丙甲纤维素水溶液或重量百分比浓度为0.5～5％的明胶水溶液；
s4、按比例加入润滑剂和余量的崩解剂并混合均匀，压片；其中，润滑剂的加入量为重量百分比0.5～2％；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000中的一种或多种组合。
进一步的，所述步骤s2中不加入的崩解剂在步骤s4与润滑剂一同加入。
本发明的有益技术效果是：1、本发明中崩解剂采用组合的方式，较传统一种或几种崩解剂的使用具有很好的崩解效果，尤其是采用了交联聚维酮与其他崩解剂的组合，能显著缩短产品的崩解时限，使崩解时限在1分钟以内，脆碎度<1％，满足2015年版中国药典中对崩解时限及脆碎度的要求。2、本发明产品的制备方法中采用湿法制粒，特别适用于具有粘性、流动性差的原料药，原料通过湿法制粒工序后能消除其粘性和增加流动性，改善或消除压片时的黏冲、卡冲现象，具有生产可行性。3、崩解剂在制粒前加入一部分(即所谓“内加”)，在制粒后再加入一部分(即所谓“外加”)，利用工艺过程使得崩解剂在片剂中分散均匀，更有利于制得本发明产品崩解时限的均一性，片间差异小，制备出来的口腔崩解片具有服用方便、不需用水，快速崩解、吸收快，生物利用度高等特点。4、本发明产品及其制备方法均成本低廉，本发明中的崩解剂是药学上普遍采用的辅料，且用量较少；产品生产过程中工艺设备简单、方法易行和可控，操作费用低，经济、方便，可大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，钛白粉8％，十二烷基硫酸钠4.5％，甘露醇32.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮8％，低取代羟丙纤维素4％，糖精钠2％，硬脂酸镁1％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂钛白粉、十二烷基硫酸钠进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、钛白粉和十二烷基硫酸钠，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂糖精钠和总加入量重量比的50％的崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂水，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁和余量的崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，溶出度98.9％，崩解时限20～32秒。
实施例2：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，滑石粉8％，十二烷基硫酸钠4.5％，甘露醇32.5％，微晶纤维素15％，低取代羟丙纤维素12％，糖精钠2％，硬脂酸镁1％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂滑石粉、十二烷基硫酸钠进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、滑石粉和十二烷基硫酸钠，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂糖精钠和总加入量重量比的50％的崩解剂低取代羟丙纤维素并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂水，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁和余量的崩解剂低取代羟丙纤维素并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限58～70秒。
实施例3：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，滑石粉8％，十二烷基硫酸钠4.5％，甘露醇32.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮12％，糖精钠2％，硬脂酸镁1％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂滑石粉、十二烷基硫酸钠进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、滑石粉和十二烷基硫酸钠，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂糖精钠和总加入量重量比的75％的崩解剂交联聚维酮并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂水，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁和余量的崩解剂交联聚维酮并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限45～62秒。
实施例4：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶8％，硬脂酸4.5％，甘露醇22.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮10.4％，低取代羟丙纤维素1.6％，阿司帕坦10％，聚乙二醇60000.5％，硬脂酸镁0.5％，薄荷脑2％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂微粉硅胶、硬脂酸进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、微粉硅胶和硬脂酸，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂阿司帕坦和总加入量重量比的75％的崩解剂交联聚维酮和全量的崩解剂低取代羟丙纤维素并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂重量百分比浓度为10％的薄荷脑热水溶液，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁、聚乙二醇6000和余量的崩解剂交联聚维酮并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限28～42秒。
实施例5：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶8％，硬脂酸4.5％，甘露醇22.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮6％，低取代羟丙纤维素12％，阿司帕坦4％，聚乙二醇60000.5％，硬脂酸镁0.5％，薄荷脑2％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂微粉硅胶、硬脂酸进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、微粉硅胶和硬脂酸，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂阿司帕坦和总加入量重量比的75％的崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂重量百分比浓度为10％的薄荷脑热水溶液，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁、聚乙二醇6000和余量的崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限25～38秒。
实施例6：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶8％，硬脂酸4.5％，甘露醇22.5％，微晶纤维素15％，羧甲基淀粉钠8％，低取代羟丙纤维素4％，阿司帕坦10％，聚乙二醇60000.5％，硬脂酸镁0.5％，薄荷脑2％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂微粉硅胶、硬脂酸进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、微粉硅胶和硬脂酸，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂阿司帕坦和总加入量重量比的75％的崩解剂羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂重量百分比浓度为10％的薄荷脑热水溶液，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁、聚乙二醇6000和余量的崩解剂羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限62～78秒。
实施例7：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮和波拉克林钾，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶8％，滑石粉4.5％，甘露醇22.5％，微晶纤维素15％，交联聚维酮9％，波拉克林钾3％，阿司帕坦10％，硬脂酸镁1％，薄荷脑2％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂微粉硅胶、滑石粉进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、微粉硅胶和滑石粉，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂阿司帕坦和总加入量重量比的75％的崩解剂交联聚维酮和波拉克林钾并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂重量百分比浓度为10％的薄荷脑热水溶液，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂硬脂酸镁和余量的崩解剂交联聚维酮和波拉克林钾并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-2.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限34～48秒。
实施例8：一种盐酸氨溴索口腔崩解片，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，其中各组分配比以重量百分比计为：盐酸氨溴索25％，微粉硅胶8％，滑石粉6.5％，微晶纤维素20.5％，乳糖15％，交联聚维酮8％，羧甲基淀粉钠4％，阿司巴坦10％，滑石粉0.5％、硬脂酸镁0.5％，薄荷脑2％，水适量。
一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其步骤如下：
s1、首先将盐酸氨溴索和掩味剂微粉硅胶、滑石粉进行掩味处理，按比例称取盐酸氨溴索、微粉硅胶和滑石粉，经初步混匀后，置于球磨机研磨，控制转速60转/分钟，研磨时间60分钟，倾出过120目筛，称重，备用；
s2、按比例称取填充剂乳糖和微晶纤维素、矫味剂阿司帕坦和总加入量重量比的75％的崩解剂交联聚维酮和羧甲基淀粉钠并混合均匀。
s3、在步骤s2制备的混合粉末中加入适量的粘合剂重量百分比浓度为10％的薄荷脑热水溶液，制成软材，30目筛制湿颗粒，颗粒要求完整而不十分结实，60℃～70℃温度下干燥得干颗粒，称重；
s4、按比例加入润滑剂滑石粉、硬脂酸镁和余量的崩解剂交联聚维酮和羧甲基淀粉钠并混合均匀，压片。
上述配方共配制3000片，计算平均片重120.0mg。5名志愿者盲试主诉口感无苦味、不麻舌，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度<1％，崩解时限32～45秒。
本发明人对不同崩解剂制得样品的崩解时限进行对比，如下表。
各实施例中不同崩解剂制得样品崩解时限对比
从表中可看出，单一崩解剂制备的样品崩解时限均大于1分钟，为不合格产品，而两种崩解剂联合使用中，仅有使用交联聚维酮组合制备的样品崩解时限小于1分钟，其中，交联聚维酮和低取代羟丙纤维素组合制得样品的崩解时限更短，效果更好，符合新版药典对崩解时限的要求。此外，在其他具体实施例中，交联聚维酮与其他两种及两种以上的崩解剂组合也能达到很好的崩解效果，例如交联聚维酮、低取代羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的组合。
以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。