本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：硫酸沙丁胺醇是一类缓解哮喘症状的药物，选择性作用于β2受体，引起支气管扩张，缓解患者症状。口服硫酸沙丁胺醇普通片通常30分钟后起效，容易延误最佳治疗时机，另外患者发病时不方便服用普通硫酸沙丁胺醇片。为避免上述现象的发生，一种新型口服速释固体制剂-口腔崩解片，患者无需用水送服，药片在口腔内迅速崩解，起效迅速，大大提高患者用药依从性。目前，中国药典已收载有硫酸沙丁胺醇普通片剂，注射液，胶囊，缓释片，缓释胶囊等，而硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的应用及相关专利较少，硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的成功推广，其中的制备方法是关键。现有沙丁胺醇类口腔崩解片的制备方法有：专利号为cn200610151026.1的发明按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇掩味剂包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备崩解片，因沙丁胺醇盐类流动性差，粘性强，压片易发生粘冲、卡冲现象，故采取粉末直接压片法制备沙丁胺醇盐类口腔崩解片存在片剂分散不均匀，片剂易超重等问题，不具生产可行性。已授权专利cn200310107658.4采用湿法制粒法制备口腔崩解片，具体为eudragite-100对主药沙丁胺醇进行包衣后湿法制粒压片，其缺点为：1)制备过程工艺复杂，多步工序涉及干燥，最高干燥温度达到60℃，对具有热敏性的沙丁胺醇及其盐类的稳定性有较大影响；2)采用不锈钢盘和烘箱进行干燥，不易实现产业化生产；3)崩解剂采用了单一的低取代羟丙基纤维素，崩解效果不佳，因此选择低压压片，制得片剂虽能达到崩解时限要求，但因硬度小，脆碎度往往不合格。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种服用方便、口感好、生物利用度高的硫酸沙丁胺醇口腔崩解片和制备该崩解片的工艺方法。本发明的目的是这样实现的：一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片，包括有效剂量的硫酸沙丁胺醇及药剂学上辅料，所述药剂学上辅料为填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于：所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，所述矫味剂为甘露醇，所述崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙纤维素，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁，所述粘合剂为纯化水，其中各组分按重量百分比计为：其中，粘合剂纯化水的加入量为甘露醇、微晶纤维素、总加入量的30～80％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的30％-40％。进一步的，所述崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的用量以重量比计，为交联聚维酮∶低取代羟丙纤维素＝1:0.1～2。进一步的，所述硫酸沙丁胺醇口腔崩解片中的各组分按重量百分比计为：硫酸沙丁胺醇0.9％、甘露醇62.5％、微晶纤维素15.6％、交联聚维酮10.2％、低取代羟丙纤维素7.8％、二氧化硅2％、硬脂酸镁1％；另外，粘合剂纯化水的加入量为甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的35.9％；即以各组分总重量为100g计时，粘合剂纯化水的加入量为[62.5+15.6+(10.2+7.8)×50％]×35.9％＝31.3g。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将硫酸沙丁胺醇与二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；过120目筛的目的是为了减小硫酸沙丁胺醇与设备的接触面积，减轻在压片工序总混颗粒的粘性，避免压片黏冲、卡冲现象；s2、将甘露醇、微晶纤维素、总加入量30～80％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入纯化水搅拌过20～40目筛制湿颗粒；所述纯化水的加入量为甘露醇、微晶纤维素、总加入量30～80％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的30％-40％；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度60-90℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过20～40目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；此时加入混粉ⅰ，避免了干燥工序中高温对混粉ⅰ中的主药稳定性的影响；s6、按总混颗粒含量计算理论片重，压片，称重；s7、将s6合格片剂包装。进一步的，所述步骤s5总混颗粒需进行水分，活性成分含量检测；进一步的，所述步骤s6中压片时调节片重为64mg/片，采用5.5mm圆形平冲。进一步的，所述步骤s7合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片包装采用铝塑泡罩，所述铝塑泡罩外套铝塑防潮袋。进一步的，所述硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的硬度范围为1.0kgf～3.0kgf。本发明对比现有技术有如下有益技术效果：1)本发明中崩解剂采用组合的方式，较在硫酸沙丁胺醇中使用单一崩解剂具有很好的崩解效果，能显著缩短产品的崩解时限；2)发明中的粘合剂为纯化水，使干燥后颗粒成型性好，大大改善硫酸沙丁胺醇的流动性，压片时片重差异小，较其他常规黏合剂聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素等具有更好的崩解效果，且水来源广，成本低；3)采用湿法制粒工艺，有效解决了基于原料药硫酸沙丁胺醇自身性质引起的压片粘冲、卡冲等问题，具备生产的可行性；4)本发明方法中是在颗粒干燥后再加入含主药硫酸沙丁胺醇的混粉，避免了干燥高温对主药稳定性的影响，而且杂质含量低；5)崩解剂在制粒过程中采用“内加”和“外加”分批加入，利用过程工艺使得崩解剂在片剂中分散均匀，更有利于制得本发明产品崩解时限的均一性，片间差异小；6)本发明产品及方法成本低，硫酸沙丁胺醇口腔崩解片中辅料均为常见辅料，且粘合剂为水；产品生产过程中工艺设备简单、方法易行和可控，操作费用低，经济、方便，可大规模生产。具体实施方式实施例1处方：其中，粘合剂纯化水的用量为12g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的21.5％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入12g纯化水搅拌过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±6％，崩解时限24～42秒。实施例2处方：其中，粘合剂纯化水的用量为10kg，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的35.9％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.3kg硫酸沙丁胺醇与0.64kg二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将20kg甘露醇、5kg微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入10kg纯化水搅拌过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.32kg硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备500000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，50名志愿者盲试主诉口感甘甜，均有润滑感但无沙砾感。测得片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限23～40秒。其它各项指标均合格，加速试验考察6个月质量稳定。实施例3处方：其中，粘合剂纯化水的用量为21.5g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的39.5％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将37.4g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入21.5g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±3％，崩解时限26～44秒。实施例4处方：其中，粘合剂纯化水的用量为22g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的39.4％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入22g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±3％，崩解时限28～45秒。实施例5处方：其中，粘合剂纯化水的用量为21g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的低取代羟丙纤维素的总重量的37.7％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的低取代羟丙纤维素混合均匀，加入21g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限54～68秒。实施例6处方：其中，粘合剂纯化水的用量为21g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮的总重量的37.7％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮混合均匀，加入21g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限45～64秒。实施例7处方：其中，粘合剂纯化水的用量为21g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素的总重量的37.7％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入21g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限50～65秒。实施例8处方：其中，粘合剂纯化水的用量为21g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的总重量的37.7％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入21g纯化水制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试主诉口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限54～70秒。实施例9处方：其中，粘合剂5％聚维酮k30水溶液的用量为12g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的21.5％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入5％聚维酮k30水溶液12g制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；其中5％聚维酮k30水溶液的配制方法为将五份聚维酮k30加入95份纯化水中搅拌溶解完全，以重量份计。s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限>60秒。实施例10处方：其中，粘合剂5％羟丙甲纤维素水溶液的用量为12g，占甘露醇、微晶纤维素、总加入量的50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素的总重量的21.5％。一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：s1、将0.6g硫酸沙丁胺醇与1.28g二氧化硅混合，倾出过120目筛，为混粉ⅰ；s2、将40g甘露醇、10g微晶纤维素、总加入量50％的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素混合均匀，加入5％羟丙甲纤维素水溶液12g制软材，将软材过30目筛制湿颗粒；其中5％羟丙甲纤维素水溶液的配制方法为将五份羟丙甲纤维素加入50份60～80℃纯化水中搅拌分散，再加45份常温纯化水搅拌溶解完全，以重量份计。s3、烘干湿颗粒，控制湿颗粒干燥温度80℃至颗粒的含水量低于3％，得干颗粒；s4、干颗粒过30目筛进行整粒；s5、将余量的交联聚维酮和低取代羟丙纤维素、0.64g硬脂酸镁、混粉ⅰ加入到步骤s4制得颗粒中进行混合，得总混颗粒；s6、检测总混颗粒水分、含量等指标，按总混颗粒含量计算理论片重，压片，压片采用冲模为5.5mm圆形平冲；s7、将制得合格硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用铝塑泡罩包装，外套铝塑防潮袋。上述配方共制备1000片，规格64mg，压片过程未出现粘冲情况，5名志愿者盲试口感甘甜，有润滑感但无沙砾感。片剂硬度1.0-3.0kgf，脆碎度0.3％，片重差异±4％，崩解时限>60秒。表1本发明人对各实施例中不同粘合剂及其占比、不同崩解剂制得样品的硬度、脆碎度、片重差异及崩解时限进行对比，如下表：从上表中可得出以下结论：(1)实施例1，2和3的粘合剂纯化水的占比依次增加，片重差异对比明显，当纯化水占比在30～40％之间时，片重差异较小；(2)在实施例2，3和4中，随着崩解剂交联聚维酮与低取代羟丙纤维素重量比值变化对崩解时限影响较小，均满足新版药典对于崩解时限的要求(1分钟以内)；(3)实施例2,5,6,7和8揭示了组合崩解剂交联聚维酮和低取代羟丙纤维素较单一崩解剂交联聚维酮，低取代羟丙纤维及其他崩解剂组合具有更短的崩解时限；(4)从实施例1,9和10可以看出黏合剂为纯化水时，崩解效果最好；(5)崩解剂在制粒过程中采用“内加”和“外加”分批加入，利用过程工艺使得崩解剂在片剂中分散均匀，更有利于本发明产品崩解时限的均一性，片间差异小。表2下表为本发明制备方法中不同粘合剂制备总混颗粒所测得的休止角：实施例粘合剂粘合剂所占比率休止角1纯化水21.5％35-36°2纯化水35.9％32-33°3纯化水39.5％31-32°4纯化水39.4％31-32°5纯化水37.7％32-33°6纯化水37.7％32-33°7纯化水37.7％32-33°8纯化水37.7％32-33°95％聚维酮k30水溶液21.5％32-33°105％羟丙甲纤维素水溶液21.5％32-33°从表中可以看出，粘合剂纯化水的加入量在30～40％之间时，休止角较小，制得总混颗粒的流动性较好，易于压片且片重差异小，较其他黏合剂5％聚维酮k30水溶液和5％羟丙甲纤维素水溶液在相同占比时，崩解时限明显缩短(如上表1)。以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12