非水性药物组合物的制作方法

专利名称：非水性药物组合物的制作方法
非水性药物组合物本发明涉及用于经鼻给予弱水溶性药物化合物的药物组合物，其中该药物溶解于 非水性液体媒介物中。药物递送的经鼻途径可提供至血液循环中的药物快速吸收。在一些情况下，可实 现几乎整个剂量的吸收且药物动力学可类似于静脉内注射给药所达成的药物动力学。该快 速且有效的药物递送可适用于治疗危急情形，例如疼痛(包括突发性疼痛及外伤疼 痛)、偏 头痛、焦虑、痉挛、阳萎及恶心。通常，用于鼻内递送药物的组合物优选呈水性溶液的形式。这是由于易于制造、易 于递送及良好的患者可接受性。然而，将药物调配为水性溶液并非总是可行，例如如果药物 在水性介质中的溶解度不够的话。在这种情况下，一种选择为利用药物在其中具有较高溶解度的溶剂将组合物调配 为非水性溶液。然而，鼻黏膜为柔弱组织且非水性媒介物更倾向于刺激黏膜，从而导致患者 的低可接受性。就此而言，理想媒介物在施用于鼻腔时应无臭、无味且无刺激。一般可自包 含一系列玻璃、塑料、弹性体及金属组件的喷雾装置递送鼻用溶液。因此必须要求媒介物不 与喷雾装置的组件相互作用且损坏装置性能，例如，由于吸附到塑料或弹性体部件中。同样 重要的是液体的性质应使得当使用鼻用喷雾装置分配时其雾化形成液滴分散液。本发明的一个目的在于提供一种可用于鼻内药物递送以作为水性媒介物的替代 的非水性液体媒介物。该非水性媒介物可克服可能在水性介质中出现的溶解度问题(例如 溶解度不够)且适合于鼻内递送，例如其在施用于鼻腔时一般基本上无臭且基本上无味 并理想地无刺激。本申请中所述的非水性媒介物适合于制造用于鼻内递送各种药物化合物的组合 物。对于本领域技术人员而言，根据本申请中的教导判定特定非水性媒介物是否适合于与 特定药物组合使用将是简单明了的事情。举例而言，此可通过测量药物化合物在媒介物中 的溶解度来进行。该溶解度可通过将过量药物添加至媒介物中且于室温下将混合物搅拌24 小时来测试。接着通过过滤或离心移除未溶解的药物且通过例如高效液相色谱法的适当分 析方法检定溶液中溶解的药物含量。适用于本发明的药物于20°C下在水中一般具有至多约lmg/ml的溶解度。这 种药物常常在文献中称为“极微溶(very slightly soluble) ”(于20°C下在水中的 溶解度为0. lmg/ml至lmg/ml)及“几乎不可溶(practicallyinsoluble) ”或“不可溶 (insoluble)，，(对于两者而言，于20°C下在水中的溶解度小于0. lmg/ml)。适用于本发明的治疗剂(药物化合物)包括，但不限于抗生素及抗菌剂， 例如盐酸四环素(tetracycline hydrochloride)、白霉素(Ieucomycin)、青霉素 (penicillin)、青霉素衍生物、红霉素(erythromycin)、磺胺噻唑(sulphathiazole) 及呋喃西林(nitrofurazone)；抗偏头痛化合物，例如那拉曲坦(naratriptan)、苏马 普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、禾0 扎曲普坦(rizatriptan)、依来曲 普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、阿尼替坦(alnitidan)、阿维曲普 坦(avitriptan)、阿莫曲普坦(almotriptan)或其它5-HT1促效剂；血管收缩剂，例如盐酸去氧肾上腺素(phenyl印hedrine hydrochloride)、盐酸四氢唑啉、硝酸萘甲唑啉 (naphazoline nitrate) >ψ l# (oxymetazoline hydrochloride)及盐酸曲马 P坐
琳(tramazoline hydrochloride)；强心剂，例如洋地黄(digitalis)及地高辛(digoxin)； 血管扩张剂，例如硝酸甘油及盐酸罂粟碱(papaverinehydrochloride)；骨代谢控制剂， 例如维生素D及活性维生素D3 ；性激素；降血压药；抗肿瘤剂；类固醇消炎剂，例如氢化 可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、氟替卡松(fluticasone)、氢化泼尼松 (prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、地塞 米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)及双丙 酸倍氯米松；非类固醇消炎药，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、 氨基比林(aminopyrine)、保泰松(phenylbutazone)、甲芬那酸(mefenamic acid)、布洛 芬(ibuprofen)、双氯芬酸钠(diclofenacsodium)、醋氯芬酸(aceclofenac)、吡罗昔康 (piroxicam)、美洛西康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、右酮 洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、 秋水仙碱(colchicines)及丙磺舒(probenecid)；酶促消炎剂，例如胰凝乳蛋白酶 及菠萝酶舍雷肽酶(bromelainseratiop印tidase)；抗组胺剂，例如盐酸苯海拉明 (diphenhydraminehydrochloride)、顺丁烯二酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate) 及氯马斯汀(clemastine)；抗咳嗽祛痰药，例如磷酸可待因(codeine phosphate)及 盐酸异丙肾上腺素(isoproterenol hydrochloride)；止痛药，例如类鸦片(如二醋 吗啡(diamorphine)、氧吗啡丽(hydromorphone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼 (fentanyl)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、吗啡(morphine)及其极性代谢物， 例如吗啡-6-葡萄糖苷酸及吗啡-3-硫酸盐)，或类鸦片与其它止痛剂(例如非类固醇 消炎药)的组合；止吐药，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)、 格拉司琼(granisetron)、托烧司琼(tropisetron)、中白洛诺司琼(palonosetron)、多拉 司琼(dolasetron)、屈大麻酚(dronabinol)及大麻隆(nabilone)；用于治疗睡眠障碍 的药物，例如褪黑素(melatonin)、唑吡坦(Zolpidem)、扎来普隆(zal印Ion)及佐匹克隆 (zopiclone)；用于治疗哮喘的药物，例如沙丁胺醇(salbutamol)；用于治疗勃起功能障碍 的药物，例如阿扑吗啡(apomorphine)、西地那非(sildenafil)、他达那非(tadalafil)、 伐地那非(vardenafil)及前列地尔(alprostadil)；抗精神病药物，例如氟哌啶醇 (haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、 氯氮平(clozapine)、洛沙平(Ioxapine)、哌迷清(pimozide)、佐替平(zot 印 ine)、喹 硫平(quetiapine)、氟哌噻吨(flupentixol)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)及舍吲哚 (sertindole)。 另一类所关注的经鼻递送的药物化合物为苯并二氧罩。这些亲脂性药物作用于中枢神经系统以引起镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺行性健忘及抗惊厥作用 且广泛用于药品中。可使用其治疗的病状包括焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常 及躁狂症。这些药物亦可用于术前用药程序及兽医实践。苯并二氧罩药物的实例包 括(但不限于)阿普唑仑(alprazolam)、甲氨二氮罩(chlordiaz印oxide)、氯硝西泮 (clonaz印am)、氯氮草(cloraz印ate)、苯甲 二氮罩(diaz印am)、艾司唑仓(estazolam)、 氟西泮(f Iuraz印am)、哈拉西泮(halaz印am)、劳拉西泮(loraz印am)、咪达唑仑(midazolam)、石肖西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西 泮(quazepam)、轻基安定(temazapem)、溴西泮(bromazepam)、氟石肖西泮(flunitrazepam) 及三唑仑(triazolam)、苯他西泮(bentaz印am)、溴替唑仑(brotizolam)、氯噻西泮 (clotiazepam)、地洛西泮(delorazepam)、氯 氟罩乙酯(ethyl Ioflaz印ate)、依替唑仑 (etizolam)、氟地西泮(fludiaz印am)、凯他唑仑(ketozolam)、氯普唑仑(Ioprazolam)、 氯甲西泮(Iormetazepam)、去甲西泮(nordazepam)、美沙、唑仓(mexazolam)、 肖甲西泮 (nimetaz印am)、匹那西泮(pinaz印am)及四氢西泮(tetraz印am)。这些苯并二氧草中的 一些的结构可见于 Goodman 及 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 9 版，McGraw Hill (1996)，第 383 页中。本发明可应用于任何种类的药物及上文所列的特定药物。特别地，本发明可应用 于任何苯并二氧罩化合物，尤其是任何上文所列的苯并二氧草药物。用于本发明的一组优 选的苯并二氧罩药物为苯甲二氮草(7-氯-1，3- 二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二 氧罩-2-酮)、劳拉西泮(7-氯-5- (2-氯苯基)-1，3- 二氢-3-羟基-2H-1，4-苯并二氧罩 -2-酮)、氯硝西泮(5- (2-氯苯基)-1，3- 二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并二氧罩_2_酮)及 咪达唑仑(8-氯-6-(2-氟苯基)-1_甲基-4H-咪唑并[l，5-a] [1,4]苯并二氧罩)。 Lau 及 Slattery(Int. J. Pharm.，54，171-174，1989)研究使用七种非水性媒介物 进行苯甲二氮罩及劳拉西泮的鼻内递送。这些媒介物为甘油三乙酸酯(triacetin)、二甲亚 砜、聚乙二醇400、Cremophor EL、月桂醇聚醚_9_(聚氧乙烯-9月桂基醚)、己二酸异丙酯 及氮酮1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮。US 5，693，603描述用于鼻内给药的组合物，其包含η-乙二醇(例如聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG))。所提供的实例为溶解于PEG 400中的苯甲二氮草、氟硝西 泮及劳拉西泮以及溶解于PEG 400与四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)的混合物中的氟 硝西泮。使用包含聚乙二醇及丙二醇的溶剂载剂用于进行鼻内给药的劳拉西泮溶液在 US-B-6, 610，271中予以描述。过饱和苯甲二氮罩溶液在TO 2006/122217中予以描述。将苯甲二氮草溶解于四 氢呋喃聚乙二醇醚中以形成浓溶液且仅在投药的前添加水以形成过饱和溶液。该文献主张 水改善配方的鼻可接受性。然而，在投药的前需添加水会大大增加给药复杂性。本说明书中的表面上先前已公开的文献的列表或论述不一定视为对该文献为目 前技术的部分或为普通常识的认可。本发明的发明者已意外地发现，某些非水性媒介物适合用在用于鼻内递送各种药 物化合物的组合物中。本发明提供用于鼻内递送药物的组合物，其包含(i)该药物；及(ii)非水性媒介 物，其包含(a)丙二醇及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二 醇脂肪酸酯的溶剂；(b)约40体积％至100体积甲基吡咯烷酮；或(c)约40体积％ 到100体积％的二甲亚砜(DMSO)。除非另有说明，否则这种组合物将在下文称为本发明的 组合物且非水性媒介物将在下文称为本发明的媒介物。用在本发明中的非水性媒介物优选为下列媒介物(a)基本上由丙二醇及至少另一种选自N_甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂组成；或(b) 基本上由约40体积％至100体积％的N-甲基吡咯烷酮及另一种非水性溶剂组成；或(c) 基本上由约40体积％至100体积％的二甲亚砜(DMS0)及另一种非水性溶剂组成。所述非水性媒介物可为下列媒介物(a)基本上由丙二醇及至少另一种选自N-甲 基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂组成；或(b)由约40体积％ 至100体积％的N-甲基吡咯烷酮及另一种非水性溶剂组成；或(c)由约40体积％至100 体积％的二甲亚砜(DMS0)及另一种非水性溶剂组成。为了避免疑问，在本说明书中，当我们使用术语“包含”时，我们意谓所述组合物或 配方或组份必须含有所列成份，但可能任选含有其它成份。当我们使用术语“基本上由… 组成”时，我们意谓所述组合物或配方或组份必须含有所列成份且在任何其它成份并不影 响组合物、配方或组份的基本特性的条件下，亦可含有少量(例如高达5重量％或高达1重 量％或0. 1重量％ )其它成份。当我们使用术语“由…组成”时，我们意谓所述组合物或配 方或组份必须仅含有所列成份。本文中，当我们提及单数的组份或成份，例如“脂肪酸酯(a fatty acidester)“ 时，该短语亦意欲涵盖复数。举例而言，“脂肪酸酯”可认为意思是“至少一种脂肪酸酯(at least one fatty acid ester)，，。本发明的组合物可(i)比现有技术中已知的组合物更稳定；(ii)比其耐受性更 好；(iii)比其毒性更小；(iv)比其具有更好药物动力学特性；(v)比其更容易制备；及/ 或(vi)相对于其具有其它有用特性。特别地，本发明的组合物可具有下列优点的一个或多 个(a)其含有高浓度的药物(例如浓度当量比现有技术组合物高)；(b)其可使用常规鼻内喷雾装置雾化；(c)其在施用于鼻腔中时耐受性良好；(d)其提供药物在其中化学稳定的介质；及/或(e)其提供药物的快速且有效的鼻内吸收。本文描述为“耐受性良好(well tolerated)”的组合物包括当施用于鼻腔中时引 起极少不适或无不适的那些。“耐受性良好”的组合物亦为当施用于鼻腔中可引起一些刺 激及/或刺痛的组合物，但其不会使得患者被劝阻施予更多剂量的组合物。就此而言，鼻 用组合物的可耐受性可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过使用调查表(例如US 5，693，603中所述)来评估。根据本发明的含有高浓度的药物的组合物具有治疗剂量的药物可以极小剂量体 积给药的进一步的优点。这进一步改善患者可接受性及耐受性，因为若将大体积的液体投 予至鼻腔中，则此液体中的一些可能会自鼻孔中滴落。举例而言，若待递送的药物的剂量为 5mg,则对于含有10mg/mL药物化合物的组合物而言这将需要0. 5mL的剂量体积。若药物含 量增加至50mg/mL(例如通过使用根据本发明的组合物)，则剂量体积将降低至仅0. lmL。此外，根据本发明的组合物亦具有以下优点，其可使用已制定的药物加工方法来 制备且利用批准用于食物或药物或具有类似规定标准的材料。在一个方面，本发明提供一种非水性递送媒介物，其包含丙二醇及至少另一种选 自N-甲基吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮)、碳酸异丙烯酯(4-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环)、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂。该媒介物将在下文称为“丙二醇媒介物 (propylene glycol vehicle)，，。包含丙二醇及另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂 肪酸酯的溶剂的液体媒介物用于鼻内递送药物的用途以前尚未有描述。该液体媒介物的用 途将在下文参考与苯并二氧罩药物组合使用来论述。然而，此仅为举例说明且此媒介物亦 可与其他药物如本文早先所列的那些一起使用。丙二醇(亦称为1，2- 二羟基丙烷、2-羟基丙醇、甲基乙二醇、甲基乙二醇或丙-1， 2_ 二醇)广泛用作非经肠及经肠医药配方中的溶剂。当施用于黏膜时，其耐受性良好。然 而，其并非所有药物的优良溶剂且尤其并非所有苯并二氧罩药物的优良溶剂。另外，其黏度 及表面张力使其难以使用常规鼻内喷雾装置有效雾化。我们已意外地发现，丙二醇与其它特定物质(尤其至少一种选自N-甲基吡咯烷 酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的物质)的混合物能够使含有高浓度的药 物如苯并二氧草的稳定溶液得以制备且其可成功地使用鼻用喷雾装置递送。这些媒介物包 含丙二醇及N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯中的一种或多种。用于本发明的丙二醇脂肪酸酯可为丙二醇的单酯或二酯且具有以下基本结构 在单酯的情况下，礼及&中的一个为氢且另一个为脂肪酸部分，在二酯的情况下， 队及&皆为脂肪酸部分。在用于本发明的丙二醇脂肪酸酯中，当礼及/或R2为脂肪酸部分时，其各自个别 地具有主要在C6至C18的范围内的碳链长度。换言之，当礼及/或R2为脂肪酸部分时，丙 二醇脂肪酸酯一般为具有不同链长的酯的混合物(以致礼及/或R2主要为C6至C18脂肪 酸部分)。可使用单一丙二醇脂肪酸酯。或者，可使用两种或多种丙二醇脂肪酸酯的混合物。用于本发明的特别优选的丙二醇脂肪酸酯为中链脂肪酸、主要为辛酸(C8)的单通过“主要(primarily) ”，我们意谓丙二醇脂肪酸酯的脂肪酸含量的至少80%为 指定类型。主要包含辛酸的单酯的丙二醇脂肪酸酯可描述为丙二醇单辛酸酯。丙二醇单辛酸 酯的商业供货商包括商品名称Capmul PG8的Abitec公司(Columbus，Ohio USA)及商品 名称 Capryol 90 及 Capryol PGMC 的 Gattefosse (Saint Priest, France)。本发明的丙二醇媒介物可包含至少另一种选自N_甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、 二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂。可使用任何组合，例如这种化合物的每一个可用于单 一媒介物中。单一丙二醇脂肪酸酯可单独或与N-甲基吡咯烷酮及/或碳酸异丙烯酯组合 使用或丙二醇脂肪酸酯的混合物可单独或与N-甲基吡咯烷酮及/或碳酸异丙烯酯组合使 用。
丙二醇媒介物一般包含10% v/v至约98% v/v的丙二醇或优选约15% v/v至约 95% v/v的丙二醇，及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇 脂肪酸酯的溶剂，其一般单独或组合占媒介物的约2% v/v至约90% v/v、优选约5% v/v 至约 85% v/v。用于本发明的尤其优选的组合为碳酸异丙烯酯与丙二醇脂肪酸酯，例如碳酸异丙 烯酯与丙二醇单辛酸酯。已意外地发现，碳酸异丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯与丙二醇一起使 用具有共溶剂效应，在于药物化合物在包含另外两种溶剂的混合物中的溶解度大于在包含 其中一个或另一个的溶剂中的溶解度。优选的媒介物组成(％ v/v)的实例在表1中提供。百分比表示在最终媒介物中的 以体积计的理论量且不考虑单一组份混合时发生的任何非添加性体积变化，即如果混合物 并不表现为理想溶液的话。举例而言，描述为包含50% v/v丙二醇及50% v/v碳酸异丙烯 酯的媒介物可通过将10ml各溶剂混合在一起来制备(尽管最终体积可能不一定为20ml)。 媒介物的组成亦可以％ w/V术语表示。举例而言，10ml丙二醇及10ml碳酸异丙烯酯于室温 下分别重约10. 37g及12. 00g。因此，此混合物的最终组成将为46% w/w丙二醇及54% w/ w碳酸异丙烯酯。作为另一实例，包含50% w/w丙二醇及50% w/w N_甲基吡咯烷酮的媒介物可用 于制备含有10% w/w的药物化合物的溶液。最终药物溶液将含有10% w/w药物、45% w/w 丙二醇及45% w/w N-甲基吡咯烷酮。表1.优选的经鼻递送媒介物 *假定最终体积等于单一组份的体积总和的媒介物的理论组成**丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯此表中(及表2中)丙二醇脂肪酸酯的量为该组份的总量，其可由较少量的两种 或两种以上丙二醇脂肪酸酯组成。通过将药物溶解于媒介物中产生的最终组合物的药物含量主要取决于需递送至 患者的剂量(即产生治疗性效应所需的量)，但优选为约0. lmg/ml至约2000mg/ml、更优选 约 0. 5mg/ml 至 1500mg/ml 且优选为约 lmg/ml 至约 1000mg/ml。除了药物，亦可将其它成份添加至非水性媒介物中。这些其它成份包括抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、调味剂、甜味剂或其它通常用于医药液体制剂中的药剂且为本领域技术人 员所熟知。在本发明的上下文中，这些其它成份并不视为媒介物的部分。当药物为苯并二氧罩时，所述组合物优选包含约0. lmg/ml至300mg/ml、更优选约 0. 5mg/ml至250mg/ml且最优选约lmg/ml至约200mg/ml的苯并二氧草。举例而言，优选的 咪达唑仑浓度为约lmg/ml至约100mg/ml，优选的氯硝西泮浓度为约0. 5mg/ml至约30mg/ ml，且优选的劳拉西泮浓度为约0. 5mg/ml至约50mg/ml。特别优选的苯并二氧罩化合物为苯甲二氮草。苯甲二氮草的浓度优选为约lmg/ml 至约200mg/ml、更优选为约2mg/ml至约180且最优选为约5mg/ml至约160mg/ml，例如约 10mg/ml 至约 150mg/ml 或约 20mg/ml 或约 50mg/ml 至约 150mg/ml。更优选的经鼻递送媒介物的组成在以下表2中展示。例如当药物为苯并二氧罩 (例如苯甲二氮草)时，可使用这种经鼻递送媒介物。然而，为了避免疑问，应了解本发明 的递送媒介物可具有由表1及/或表2中所示的优选、更优选及最优选组成值的组合表示 的组成。表2.优选的经鼻递送媒介物 *假定最终体积等于单一组份的体积总和的媒介物的理论组成**丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯用于本发明的尤其优选的媒介物为丙二醇、碳酸异丙烯酯及丙二醇脂肪酸酯的 1:1: 1(以体积计)混合物。此媒介物尤其适合于与苯并二氧萆药物一起使用，但亦可 与其它药物一起使用。本发明的优选组合物包含此媒介物及浓度为80mg/ml至120mg/ml的 苯甲二氮罩。其它优选媒介物为丙二醇与碳酸异丙烯酯的3 1(以体积计)混合物及DMSO 与丙二醇的4 1(以体积计)混合物。本发明的其它优选组合物包含这些媒介物中的一 种及苯并二氧罩,例如浓度为80mg/ml至120mg/ml的苯甲二氮草,尽管这些媒介物亦可与 其它药物一起使用。一种优选的苯甲二氮萆组合物包含溶解于包含约50体积％至约80体积％丙二醇 及约20体积％至约50体积％碳酸异丙烯酯的媒介物中的约10mg/ml至约80mg/ml的苯甲 二氮萆。第二优选苯甲二氮草组合物包含溶解于包含约30体积％至约35体积％丙二醇、 约30体积％至约35体积％碳酸异丙烯酯及约30体积％至约35体积％丙二醇单辛酸酯的 媒介物中的约10mg/ml至约100mg/ml苯甲二氮罩。在另一方面，本发明提供高浓度的N-甲基吡咯烷酮作为鼻内药物输送的非水性 媒介物的用途。高浓度，我们的意思是药物溶解于其中的媒介物的N-甲基吡咯烷酮含量为 约40体积％至100体积％、更优选为约45体积％至100体积％且最优选为约50体积％至 100体积％。媒介物的其余部分将包含其它医药学上可接受的溶剂(单独或组合)。此媒 介物在下文称为“N-甲基吡咯烷酮媒介物(N-methylpyrrolidone vehicle)”。可与N-甲基吡咯烷酮组合使用的医药学上可接受的溶剂的实例可见于参考 书中，例如医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第五版， Pharmaceutical Press, London and American PharmacistsAssociation, Washington,2006)且包括但不限于，丙二醇、碳酸异丙烯酯、聚乙二醇、乙醇、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚及丙二醇脂肪酸酯。这些溶剂个别地或以混合物/组合形式可与N-甲基吡咯烷酮一起 使用以组成非水性媒介物。在非N-甲基吡咯烷酮溶剂的总量不超过媒介物总体积的60%、 优选55%或50%的条件下，非水性媒介物包含0体积％至60体积％、优选0体积％至55 体积％或0体积％至50体积％的不为N-甲基-吡咯烷酮的所述或各个医药学上可接受的 溶剂。媒介物可基本上由N-甲基吡咯烷酮及任选这些非水性溶剂组成或由N-甲基吡咯烷 酮及任选这种非水性溶剂组成。然而，合适的组合物可仅包含药物及N-甲基吡咯烷酮，而 不添加其它成份。此液体媒介物的用途将在下文参考与苯并二氧草药物组合使用来论述。然而，这 仅为举例说明且此媒介物亦可与其他药物如本文早先所列的那些一起使用。在一个特定的方面，本发明提供适合于鼻内递送的组合物，其包含N-甲基吡咯烷 酮媒介物及苯并二氧罩,例如本文早先所列的那些，例如苯甲二氮罩、劳拉西泮、氯硝西泮 或咪达唑仑。所述包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的组合物可通过将药物溶解于媒介物中来制 备。包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的组合物优选包含约0. lmg/ml至约2000mg/ml、更优选约 0. 5mg/ml至约1500mg/ml且最优选约lmg/ml至约1000mg/ml的药物。如果所述药物为苯并二氧罩,则包含N-甲基吡咯烷酮媒介物的组合物优选包含 约0. lmg/ml至约1000mg/ml、更优选约0. 5mg/ml至约800mg/ml且最优选约lmg/ml至约 600mg/ml的药物。举例而言，优选的咪达唑仑浓度为约lmg/ml至约400mg/ml，优选的氯硝 西泮浓度为约0. 5mg/ml至约100mg/ml，且优选的劳拉西泮浓度为约0. 5mg/ml至约200mg/ ml ο除了药物，亦可将其它成份添加至非水性媒介物中。这些其它成份包括抗氧化剂、 螯合剂、防腐剂、调味剂、甜味剂或其它通常用于医药液体制剂中的药剂且为本领域技术人 员所熟知。在本发明的上下文中，这些其它成份并不视为媒介物的部分。在另一方面，本发明提供高浓度的二甲亚砜(DMSO)作为鼻内药物递送的非水性 媒介物的用途。二甲亚砜在可注射及局部配方中具有确定医药用途。媒介物可仅包含二甲 亚砜。然而，使用高浓度的二甲亚砜的潜在局限性之一为其相对高的熔点(18.3°C)，这意 味着医药组合物于室温下(一般15-25°C)可呈半固体形式。我们已确定二甲亚砜与某些 其它非水性液体的混合物适合于溶解高浓度的药物且混合物于室温下保持呈液体。对于高浓度，我们的意思是药物溶解于其中的媒介物的二甲亚砜含量为约40体 积％至100体积％、更优选为约45体积％至95体积％且最优选为约50体积％至90体 积％。所述媒介物优选含有高达90体积％的DMS0、更优选高达85体积％的DMSO且最优选 高达80体积％的01^0。媒介物的其余部分将包含其它医药学上可接受的溶剂(单独或组 合)。这些媒介物在下文称为“二甲亚砜媒介物(dimethyl sulfoxide vehicle)”。可与二甲亚砜组合使用的医药学上可接受的溶剂的实例可见于参考书中，例如 医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第五版，Pharmaceutical Press, London and American Pharmacists Association, Washington, 2006)且包括但不限 于，丙二醇、碳酸异丙烯酯、聚乙二醇、乙醇、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚及丙二醇脂肪酸 酯。这些溶剂可单独或以与二甲亚砜的混合物形式使用以提供本发明的二甲亚砜媒介物。在非DMSO溶剂的总量不超过媒介物总体积的60%、优选55%或50%的条件下，该媒介物包 含0体积％至60体积％、优选5体积％至55体积％或10体积％至50体积％的不为DMSO 的所述或各个医药学上可接受的溶剂。媒介物可基本上由DMSO及任选这些非水性溶剂中 的一种或多种组成或由DMSO及任选这些非水性溶剂中的一种或多种组成。与二甲亚砜组 合的优选溶剂为丙二醇。这种液体媒介物的用途将在下文参考与苯并二氧罩药物组合使用来论述。然而， 此仅为举例说明且此媒介物亦可与其他药物如本文早先所列的那些一起使用。
在一个特定方面，本发明提供适合于鼻内递送的组合物，其包含二甲亚砜媒介物 及苯并二氧草,例如本文早先所列的那些，例如苯甲二氮草、劳拉西泮、氯硝西泮或咪达唑 仑。所述包含二甲亚砜媒介物的组合物可通过将药物溶解于媒介物中来制备。包含 二甲亚砜媒介物的组合物优选包含约0. lmg/ml至约2000mg/ml、更优选约0. 5mg/ml至约 1500mg/ml且最优选约lmg/ml至约1000mg/ml的药物。如果该药物为苯并二氧草，则包含二甲亚砜媒介物的组合物优选包含约0. lmg/ml 至约1000mg/ml、更优选约0. 5mg/ml至约800mg/ml且最优选约lmg/ml至约600mg/ml的药 物。举例而言，优选的咪达唑仑浓度为约lmg/ml至约400mg/ml，优选的氯硝西泮浓度为约 0. 5mg/ml至约100mg/ml，且优选的劳拉西泮浓度为约0. 5mg/ml至约200mg/ml。本发明的尤其优选的组合物包含N-甲基吡咯烷酮媒介物或二甲亚砜媒介物及苯 甲二氮罩。在此组合物中，苯甲二氮罩的浓度优选为约lmg/ml至约1000mg/ml、更优选为约 5mg/ml至约800mg/ml且最佳优选约10mg/ml或20mg/ml至约600mg/ml，例如高达约IOOmg/ ml，例如约 50mg/ml。 优选的媒介物包含约60体积％至约85体积％或80体积％的DMSO及约15体积％ 或20体积％至约40体积％的丙二醇，例如约75体积％至约85体积％的二甲亚砜及约15 体积％至25体积％的丙二醇。包括在此媒介物中的优选药物为苯甲二氮草,浓度为高达约 100mg/ml，例如高达约 60mg/ml，例如约 50mg/ml。除了药物，亦可将其它成份添加至非水性媒介物中。这些其它成份包括抗氧化剂、 螯合剂、防腐剂、调味剂、甜味剂或其它通常用于医药液体制剂中的药剂且为本领域技术人 员所熟知。在本发明的上下文中，这些其它成份并不视为媒介物的部分。已意外地发现，本发明的含有DMSO的媒介物提供具有常常与水性溶液所达成的 喷雾特征相当的特别优良喷雾特征的其中使用这些媒介物的组合物。本发明的组合物优选不包含三甘油酯或有机酸、有机酸酯或有机酸醚(例如柠檬 酸或其酯或醚)，本发明的组合物一般无需包括渗透剂。因此，在优选方面，本发明的组合物 不包含肽渗透剂，例如US 2004/0077540中所述的那些。在本发明的另一方面，非水性媒介物不包含烷氧基_聚乙二醇，例如甲氧基-聚乙 二醇，更尤其，本发明的组合物优选不包含烷氧基-聚乙二醇，例如甲氧基聚乙二醇。在本发明的另一方面，非水性媒介物不包含乙醚溶剂，例如二乙二醇单乙醚或四 氢糠醇聚乙二醇醚，更尤其，本发明的组合物优选不包含乙醚溶剂，例如二乙二醇单乙醚或
四氢糠醇聚乙二醇醚。本发明的组合物优选具有通过例如锥板式黏度计的器具所测量的小于约IOOcP (mPas)、更优选小于60cP且最优选小于30cP的黏度。存在可用于制造本申请所述的药物配方的许多不同方法。举例而言，在一种方法 中，首先通过将以体积计或以重量计的所需量的媒介物组份混合在一起来制备非水性媒介 物。接着可将所需量的药物及任何其它成份(例如稳定剂或调味剂)称重至合适的容器 中，添加一部分媒介物(例如最终量的90%)且搅拌混合物直至药物溶解。接着通过将更 多药物添加至非水性媒介物中来补足药物溶液所需的重量或体积。在另一方法中，将药物 (及适当时任何其它成份)称重至合适的容器中且添加精确重量的各溶剂。接着搅拌混合 物直至药物溶解。按照这些方法中的任一，必要时可过滤最终药物溶液。可将包含本发明的媒介物及药物的溶液以任何合适的形式(例如以滴剂或喷雾 形式)给药至鼻腔。优选投药方法为喷雾，例如使用喷雾装置。喷雾装置可为单一(“单 位(unit)”)剂量或多剂量系统，例如包含瓶子、泵及致动器，且可获自各种商业来源，包括 Pfeiffer(Germany)、Valois(France) Λ Rexam(France)及 Becton-Dickinson(USA)。本发明提供一种装有本发明的组合物的鼻用药物输送装置或用于经鼻递送装置 的剂量药筒。上述类型的鼻用喷雾装置一般在单次致动时分配0. 04ml至0. 25ml。典型经鼻给药方案自一个鼻孔单次喷雾变动至各鼻孔高达两次喷雾。利用一个或两个鼻孔以递送治疗剂量的使用本发明组合物的药物，递送至鼻腔中 的溶液的总液体体积优选为约0. 005ml至约1. 0ml、更优选为约0. Olml至约0. 8ml且最优 选为约0. 02ml至约0. 6ml，例如约0. Iml至约0. 4ml。本发明提供如上文所述的本发明的媒介物在制造用于鼻内递送药物至需要该药 物的患者的药物中的用途。本发明提供用于经鼻递送药物至需要该药物的患者的组合物，该组合物包含如上 文所述的本发明的媒介物及药物。本发明提供用于制备本发明的组合物的方法。这些方法如上文所述。包含苯并二氧草(例如上文所提及的那些)的本发明的组合物可用于治疗及/或 预防中枢神经系统的某些病症、病状或疾病且尤其可用于引起镇静、催眠、焦虑减少、肌肉 放松、顺行性健忘及抗惊厥作用。其亦可用于治疗焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常及 躁狂症。因此，本发明提供一种向有需要的患者投予苯并二氧罩药物化合物、尤其如上文所 列的化合物的方法，例如用于预防及/或治疗上文所述的病症、病状或疾病及/或诱导上文 所述的效应，该方法包含鼻内投予本发明的组合物。如本文所使用，我们使用术语患者来指人类及非人类动物两者。本发明尤其适用 于治疗人类及动物，例如狗、马、绵羊、牛、猪及其它大型哺乳动物。本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及苯并二氧草药物(例如上文所列 的药物)在制造用于向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用于治疗及/或 预防中枢神经系统的病症、病状或疾病及/或诱导镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺行性 健忘及抗惊厥作用或治疗焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常及躁狂症。本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介 物及苯并二氧罩药物化合物及任 选的如上文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送以治疗中枢神经系统的病症、病 状或疾病及/或诱导镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺行性健忘及抗惊厥作用或治疗焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常及躁狂症。本发明的组合物可包含抗吐药，例如上文所提及的那些。这些组合物可用于治疗 及/或预防恶心及呕吐。因此，本发明提供一种向有需要的患者给予抗吐药化合物、尤其如 上文所列的化合物的方法，其包含鼻内投予本发明的组合物。本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及抗吐药(例如上文所列的药物)在 制造用于向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用于治疗及/或预防恶心及 呕吐。 本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介物及抗吐药化合物及任选的如上 文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送。这种组合物可用于治疗及/或预防恶心 及呕吐。本发明的组合物可包含抗精神病药，例如上文所提及的那些。这些组合物可用于 治疗精神病，例如精神分裂症或躁狂症。因此，本发明提供一种向有需要的患者投予抗精神 病药化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻内投予本发明的组合物。本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及抗精神病药(例如上文所列的药 物)在制造用于向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用于治疗及/或预防 精神病，例如精神分裂症或躁狂症。本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介物及抗精神病药化合物及任选的 如上文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送。该等组合物可用于治疗及/或预防 精神病，例如精神分裂症或躁狂症。本发明的组合物可包含抗偏头痛药，例如上文所提及的那些。这些组合物可用于 治疗及/或预防偏头痛。因此，本发明提供一种向有需要的患者投予抗偏头痛药化合物、尤 其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻内投予本发明的组合物。本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及抗偏头痛药(例如上文所列的药 物)在制造用于向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用于治疗及/或预防 偏头痛。本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介物及抗偏头痛药化合物及任选的 如上文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送。该等组合物可用于治疗及/或预防 偏头痛。本发明的组合物可包含用于治疗睡眠障碍的药物，例如上文所提及的那些。这些 组合物可用于治疗及/或预防睡眠障碍。因此，本发明提供一种向有需要的患者投予用于 治疗睡眠障碍的药物化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻内投予本发明的 组合物。本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及用于治疗睡眠障碍的药物(例如 上文所列的药物)在制造供向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用于治疗 及/或预防睡眠障碍。本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介物及用于治疗睡眠障碍的药物化 合物及任选的如上文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送。该等组合物可用于治 疗及/或预防睡眠障碍。本发明的组合物可包含用于治疗勃起功能障碍的药物，例如上文所提及的那些。这些组合物可用于治疗及/或预防勃起功能障碍。因此，本发明提供一种向有需要的患者 投予用于治疗勃起功能障碍的药物化合物、尤其如上文所列的化合物的方法，其包含鼻内 投予本发明的组合物。
本发明亦提供如上文所述的本发明的媒介物及用于治疗勃起功能障碍的药物 (例如上文所列的药物)在制造供向有需要的患者经鼻投药的药物中的用途。该药物可用 于治疗及/或预防勃起功能障碍。本发明亦提供包含如上文所述的本发明的媒介物及用于治疗勃起功能障碍的药 物化合物及任选的如上文所定义的其它成份的组合物，其用于经鼻递送。这种组合物可用 于治疗及/或预防勃起功能障碍。本发明通过以下列非限制性实施例来说明。
实施例1.于丙二酵/碳酸异丙烯酯(3:1)中含有50 mg/ml笨甲二氮罩的溶通过在玻璃小瓶中将16. 5ml丙二醇(Sigma, Poole, UK)与5. 5ml碳酸异丙烯 酯(Lyondell Chemical公司，USA)混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮草 (Cambrex, Italy)称重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅 拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例2.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(5 4 1)中含有
M mg/ml笨甲二氮草的溶液通过在玻璃小瓶中将Ilml丙二醇、8.8ml丙二醇单辛酸酯(Capmul PG-8， Abitec,USA)及2. 2ml碳酸异丙烯酯混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮草称 重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。 当药物溶解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例3.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(6 3 1)中含有
M mg/ml苯甲二氮罩的溶液通过在玻璃小瓶中将13. 2ml丙二醇、6. 6ml丙二醇单辛酸酯及2. 2ml碳酸异丙烯 酯混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮罩称重至20ml容量瓶中且添加18ml 非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且 使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例4.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(4. 5 4. 5 1)中含有
50 mg/ml苯曱二氮蕈的溶液通过在玻璃小瓶中将9. 9ml丙二醇、9. 9ml丙二醇单辛酸酯及2. 2ml碳酸异丙烯酯 混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮罩称重至20ml容量瓶中且添加18ml非 水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使 用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例5.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/N-甲某吡咯烷酮(5:3:2)中含有
50 mg/ml苯曱二氮蕈的溶液
通过在玻璃小瓶中将11. Oml丙二醇、6. 6ml丙二醇单辛酸酯及4.4mlN-甲基吡咯 烷酮(Sigma)混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮罩称重至20ml容量瓶中且 添加18ml非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该 搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例6.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(6:2: 2)中含有 50 mg/ml苯曱二氮罩的溶液通过在玻璃小瓶中将9. 9ml丙二醇、9. 9ml丙二醇单辛酸酯及2. 2ml碳酸异丙烯酯 混合在一起来制备非水性媒介物。将Ig苯甲二氮罩称重至20ml容量瓶中且添加18ml非 水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使 用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例7.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(5 3. 5 1. 5)中含有
75 mg/ml笨曱二氮箪的溶液通过在玻璃小瓶中将Ilml丙二醇、7. 7ml丙二醇单辛酸酯及3. 3ml碳酸异丙烯酯 混合在一起来制备非水性媒介物。将1. 5g苯甲二氮草称重至20ml容量瓶中且添加18ml 非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且 使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。
实施例8.于丙二酵/碳酸异丙烯酯(1:1)中含有75 mg/ml笨甲二氮簞的溶通过在玻璃小瓶中将Ilml丙二醇与Ilml碳酸异丙烯酯混合在一起来制备非水性 媒介物。将1. 5g苯甲二氮罩称重至20ml容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性 搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶 内容物至容量。tiH列9.干丙二醇/丙二醇单辛IfB旨/N-甲某吡P各烷酮/碳酸异丙烯酉旨
(5:2:1:2)中含有75 mg/m丨笨甲二氮蕈的溶液通过在玻璃小瓶中将Ilml丙二醇、4. 4ml丙二醇单辛酸酯、4. 4ml碳酸异丙烯酯及 2. 2ml N-甲基吡咯烷酮混合在一起来制备非水性媒介物。将1. 5g苯甲二氮罩称重至20ml 容量瓶中且添加18ml非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶 解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例10.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(1 1 1)中含有
125 mg/ml苯甲二氮罩的溶液通过在玻璃小瓶中将7. 33ml丙二醇、7. 33ml丙二醇单辛酸酯及7. 33ml碳酸异丙 烯酯混合在一起来制备非水性媒介物。将1. 5g苯甲二氮草称重至20ml容量瓶中且添加 18ml非水性媒介物。使用磁性搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌 棒且使用非水性媒介物补足瓶内容物至容量。实施例11.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(2 1 1)中含有20mg/ ml咪汰唑仑的溶液通过在玻璃小瓶中将4ml丙二醇、2ml丙二醇单辛酸酯及2ml碳酸异丙烯酯混合在一起来制备非水性媒介物。将IOOmg咪达唑仑(Sifa，Ireland)称重至5ml容量瓶中且添加4ml非水性媒介物。搅拌瓶内容物直至药物溶解且用非水性媒介物补足溶液至容量。实施例12.干丙二醇/丙二醇单辛酸酯/碳酸异丙烯酯(3 1 1)中含有IOiW ml劳拉西泮的溶液通过在玻璃小瓶中将3ml丙二醇、Iml丙二醇单辛酸酯及Iml碳酸异丙烯酯混合在 一起来制备非水性媒介物。将20mg劳拉西泮(Sigma)称重至第二玻璃小瓶中且添加2ml 非水性媒介物。搅拌小瓶内容物直至药物溶解。实施例13.干丙二醇/N-甲某吡咯烷酮(1 1)中含有lOmg/ml劳柃西泮的溶液通过在玻璃小瓶中将3ml丙二醇与3ml N-甲基吡咯烷酮混合在一起来制备非水 性媒介物。将20mg劳拉西泮(Sigma)称重至第二玻璃小瓶中且添加2ml非水性媒介物。搅
拌小瓶内容物直至药物溶解。
实施例14.于N-甲基吡咯烷酮中含有200 mg/ml苯甲二氮箪的溶液将1克苯甲二氮罩称重至容量瓶中。添加约4ml N-甲基吡咯烷酮且搅拌瓶内容
物直至药物溶解。接着用N-甲基吡咯烷酮补足瓶内容物至容量。
实施例15.于丙二酵/二曱亚砜(1:3)中含有50 mg/ml笨甲二氮簞的溶液通过在玻璃小瓶中将1. 25ml丙二醇与3. 75ml 二甲亚砜混合在一起来制备非水性 媒介物。将IOOmg苯甲二氮草称重至2ml容量瓶中且添加1. 5ml非水性媒介物。使用磁性 搅拌器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶 内容物至容量。
实施例16.于丙二醇/二甲亚砜(1:4)中含有50 mg/ml笨甲二氮葷的溶液通过在玻璃小瓶中将Iml丙二醇与4ml 二甲亚砜混合在一起来制备非水性媒介 物。将IOOmg苯甲二氮罩称重至2ml容量瓶中且添加1. 5ml非水性媒介物。使用磁性搅拌 器及搅拌棒混合瓶内容物。当药物溶解时，移除该搅拌棒且使用非水性媒介物补足瓶内容 物至容量。
实施例17.递送5 mg苯曱二氮箪的单一剂量鼻喷雾器将实施例1中所制备的溶液分配至Pfeiffer (Radoifzell，Germany)单位剂量喷 雾装置的玻璃小瓶中。用弹性体密封盖密封该小瓶，将其置于小瓶固持器中且将该小瓶固 持器扣在喷雾装置的致动器件上的位置。致动时，该装置分配0. Iml含有5mg苯甲二氮罩
的呈喷雾流的液体。
实施例18.递送5 mg苯甲二氮萆的多剂量鼻喷雾器将1. 5ml实施例1中所制备的溶液分配至5ml玻璃小瓶(Adejphi，UK)中。将 PfeifTer鼻用喷雾泵(0. Iml喷雾容量)扣于该小瓶上。通过致动四次来灌注该喷雾泵。 经灌注的泵的每次致动分配0. Iml呈喷雾流且含有5mg苯甲二氮罩的液体。
实施例19.递送10 mg苯曱二氮罩的鼻用喷雾器将0. 24ml实施例1中所制备的溶液填充至Accuspray鼻用药物输送系统(BD， Grenoble,Francs)中，该系统包含0. 5ml装备有鼻用雾化器的预填充注射器。将0. Iml剂 量分配器夹具连接于Accuspray系统的柱塞臂。致动时，该剂量分配器允许0. Iml液体(相 当于5mg苯甲二氮草)以喷雾的形式分配。移除剂量分配器夹具后，递送药物溶液的剩余 部分(不包括0. 04ml多余物)(另外5mg苯甲二氮罩)。
权利要求
一种用于鼻内递送药物的组合物，其包含(i)该药物；及(ii)非水性媒介物，包含(a)丙二醇及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b)约40体积％至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40体积％至100体积％的二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)。
2.如权利要求1所述的的组合物，其中该药物于20°C下在水中具有至多lmg/ml的溶解度。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物为苯并二氧罩。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述药物选自阿普唑仑(alprazolam)、甲氨二 氮草(chlordiaz印oxide)、氯硝西泮(clonaz印am)、氯氮罩(cloraz印ate)、苯甲二氮草 (diazepam)、艾司唑仓(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉 西泮(Iorazepam)、咪达唑仓(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、 普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、轻基安定(temazapem)、溴西泮(bromazepam)、 氟硝西泮(flunitraz印am)及三唑仓(triazolam)、苯他西泮(bentaz印am)、溴替唑仓 (brotizolam)、氯噻西泮(clotiaz印am)、地洛西泮(deIoraz印am)、氯氟萆乙酉旨(ethyl Ioflaz印ate)、依替唑仑(etizolam)、氟地西泮(fIudiaz印am)、凯他唑仑(ketozolam)、 氯普唑仑(Ioprazolam)、氯甲西泮(lormetaz印am)、去甲西泮(nordaz印am)、美沙唑仓 (mexazolam)、硝甲西泮(nimetazepam)、匹那西泮(pinazepam)及四氧西泮(tetrazepam)。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述药物为苯甲二氮草、劳拉西泮、氯硝西泮或咪 达唑仑。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物选自那拉曲坦(naratriptan)、 苏马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、禾Ij 扎曲普坦(rizatriptan) > j^jft 曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、阿尼替坦(alnitidan)、阿维曲普坦 (avitriptan)及阿莫曲坦(almotriptan)。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物选自甲氧氯普胺 (metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)、格雷司琼(granisetron)、托普司 琼(tropisetron)、巾白洛诺司琼(palonosetron)、多拉司琼(dolasetron)及大麻隆 (nabilone)0
8.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物选自氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮 平(Olanzapine)^JiIfSI (risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、氯氮平(clozapine)、 洛沙平(Ioxapine)、哌迷清(pimozide)、佐替平(zot印ine)、喹硫平(quetiapine)、氟哌噻 吨(flupentixol)、顺式氯哌噻吨(zuclopenthixol)及舍吲哚(sertindole)。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物选自唑吡旦(Zolpidem)、扎来普隆 (zaleplon)及佐匹克隆(zopiclone)。
10.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述药物选自西地那非(sildenafil)、他达 那非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil)。
11.如前述权利要求中的任一项所述的组合物，其包含媒介物(a)，在该媒介物中所述 另一种溶剂为或包含至少一种丙二醇脂肪酸酯。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述或各丙二醇脂肪酸酯为丙二醇单辛酸酯。
13.如前述权利要求中的任一项所述的组合物，其包含媒介物(a)，在该媒介物中所述 另一种溶剂为或包含碳酸异丙烯酯。
14.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其包含含约60至约80体积％DMSO及 约20至约40体积％丙二醇的媒介物(c)。
15.非水性组合物作为用于鼻内递送药物的媒介物的用途，该组合物包含(a)丙二醇 及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及至少一种丙二醇脂肪酸酯 的溶剂；(b)约40至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40至100体积％的二甲亚 砜(DMSO)。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述药物为苯并二氧罩。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述药物选自阿普唑仑、甲氨二氮草、氯硝西泮、 氯氮罩、苯甲二氮罩、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、 普拉西泮、夸西泮、羟基安定、溴西泮、氟硝西泮及三唑仑、苯他西泮、溴替唑仑、氯噻西泮、 地洛西泮、氯氟草乙酯、依替唑仑、氟地西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、氯甲西泮、去甲西泮、美 沙唑仑、硝甲西泮、匹那西泮及四氢西泮。
18.如权利要求17所述的用途，其中该药物为苯甲二氮罩、劳拉西泮、氯硝西泮或咪达 唑仑。
19.一种鼻用药物递送装置或用于鼻用药物递送装置的剂量药筒，其装有如权利要求 1至14中任一项所定义的组合物。
20.非水性媒介物在制造经鼻给药到有需要的患者的药物中的用途，该媒介物包含 (a)丙二醇及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及至少一种丙二 醇脂肪酸酯的溶剂；(b)约40至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40至100体积％ 的二甲亚砜(DMSO)。
21.如权利要求20所述的用途，其中该药物为苯并二氧罩。
22.如权利要求21所述的用途，其中该药物选自阿普唑仑、甲氨二氮罩、氯硝西泮、氯 氮草、苯甲二氮草、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普 拉西泮、夸西泮、羟基安定、溴西泮、氟硝西泮及三唑仑、苯他西泮、溴替唑仑、氯噻西泮、地 洛西泮、氯氟罩乙酯、依替唑仑、氟地西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、氯甲西泮、去甲西泮、美沙 唑仑、硝甲西泮、匹那西泮及四氢西泮。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述药物为苯甲二氮草、劳拉西泮、氯硝西泮或咪 达唑仑。
24.一种苯并二氧罩药物及非水性媒介物在制造用于治疗及/或预防中枢神经系统的 紊乱、异常或疾病的药物中的用途，该媒介物包含(a)丙二醇及至少另一种选自N-甲基吡 咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b)约40至100体积％的^甲 基吡咯烷酮；或(c)约40至100体积％的二甲亚砜(DMSO)。
25.如权利要求24所述的用途，用在制造用于诱导镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺 行性健忘或抗惊厥作用的药物中。
26.如权利要求25所述的用途，用在制造用于治疗及/或预防焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常或躁狂症的药物中。
27.一种包含苯并二氧萆药物及非水性媒介物的组合物，该媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b) 约40至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40至100体积％的二甲亚砜(DMSO)，该 组合物用于鼻内给药以治疗及/或预防中枢神经系统的紊乱、异常或疾病。
28.一种包含苯并二氧萆药物及非水性媒介物的组合物，该媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b) 约40至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40至100体积％的二甲亚砜(DMSO)，该 组合物用于鼻内给药以诱导镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺行性健忘或抗惊厥作用。
29.一种包含苯并二氧草药物及非水性媒介物的组合物，该媒介物包含(a)丙二醇及 至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b) 约40体积％至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40体积％至100体积％的二甲亚 砜(DMSO)，该组合物用于鼻内投药以治疗及/或预防焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常 或躁狂症。
30.一种向有需要的患者给予苯并二氧罩药物的方法，该方法包括鼻内给予如权利要 求1至5，11至14以及27至29中的任一项所定义的组合物。
31.一种治疗和/或预防中枢神经系统的紊乱、异常以及疾病的方法，该方法包括鼻内 给予如权利要求1至5，11至14以及27中的任一项所定义的组合物。
32.—种诱导镇静、催眠、焦虑减少、肌肉放松、顺行性健忘或抗惊厥作用的方法，该方 法包括鼻内给予如权利要求1至5，11至14以及28中的任一项所定义的组合物。
33.一种治疗和/或预防焦虑、癫痫、失眠、酒精依赖、肌肉失常或躁狂症的方法，该方 法包括鼻内给予如权利要求1至5，11至14以及29中的任一项所定义的组合物。
全文摘要
本发明提供一种用于鼻内递送药物的组合物，其包含(i)该药物；及(ii)非水性媒介物，包含(a)丙二醇及至少另一种选自N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、二甲亚砜及至少一种丙二醇脂肪酸酯的溶剂；(b)约40体积％至100体积％的N-甲基吡咯烷酮；或(c)约40体积％至100体积％的二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)。
文档编号A61K47/22GK101842079SQ200880114062
公开日2010年9月22日 申请日期2008年8月29日 优先权日2007年8月31日
发明者乔纳森·卡斯蒂勒, 皮特·詹姆斯·沃茨, 程宇慧, 艾伦·史密斯 申请人:阿基米德开发有限公司