专利名称：薄膜包衣制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种薄膜包衣制剂。
背景技术：
众所周知，在医药品中存在一些具有会使服用者感到不愉快的异味的药剂，而含有这些药剂的制剂，会导致服用者的依从度降低，进而对其商品价值也造成影响。在现有技术中，虽然能够制成例如糖衣片来掩盖异味，但糖衣片具有片剂较大、不 易服用的缺点。另外，已知有一种利用混合了羟丙基甲基纤维素的薄膜层进行包衣的薄膜 包衣片，其可以掩盖药剂的令人不愉快的异味(日本特开2003-300883号公报)，但其抑制 异味的效果并不充分。专利文献1 日本特开2003-300883号公报
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于，提供一种能够减少药剂具有的异味的薄膜包衣制剂。解决课题的方法为了实现上述目的，本发明人进行努力研究之后，惊奇地发现通过用混合了聚乙 烯醇或者乙烯醇类共聚物的薄膜层进行包衣，能够减少处方中的异味，进而完成了本发明。S卩、本发明提供，(1) 一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有从聚乙烯醇 和乙烯醇类共聚物中选出的一种或两种以上的化合物；(2) 一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有从聚乙烯 醇、聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物中选出 的一种或两种以上的化合物；(3) 一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有聚乙烯醇；(4) 一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有聚乙烯醇一 丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物；(5)根据第1项至第4项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，其在薄膜层中还含有包 衣基质或赋形剂；(6)根据第1项至第5项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，其在处方中同时含有奥 美沙坦酯以及其他药剂；(7)根据第1项至第6项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，该制剂为片剂；(8)根据第1项至第7项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，相对于处方重量，薄膜层为(w/w)以上；(9)根据第1项至第8项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度为 Ιμπι以上；
(10)根据第1项至第9项中任意一项所述的薄膜包衣制剂，所述制剂减少了异味 的产生；(11)根据第10项所述的薄膜包衣制剂，被减少的异味为令人不愉快的异味；(12) 一种减少异味产生的方法，其使用第1项至第9项中任意一项所述的薄膜包 衣制剂；(13) 一种减少令人不愉快的异味产生的方法，其使用第1项至第9项中任意一项 所述的薄膜包衣制剂；(14) 一种第1项至第9项中任意一项所述的薄膜包衣制剂的制造方法，其减少了 异味的产生；(15) 一种第1项至第9项中任意一项所述的薄膜包衣制剂的制造方法，其减少了 令人不愉快异味的产生；(16)聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造含有 奥美沙坦酯制剂时的用途；(17)聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造减少 了异味的含有奥美沙坦酯制剂时的用途；(18)包含聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物的包衣 剂在制造减少了异味的含有奥美沙坦酯制剂时的用途。发明效果根据本发明，能够提供一种实质上没有令人不愉快的异味、且具有优良的商品性 的薄膜包衣制剂。
具体实施例方式本发明中的薄膜包衣制剂，在薄膜层中含有从聚乙烯醇和乙烯醇类共聚物中选出 的一种或两种以上的化合物。由此，能够有效地降低药剂所具有的异味，并且能够获得随时 间变化也较为稳定的薄膜包衣制剂。作为这种聚乙烯醇和乙烯醇类共聚物，例如有聚乙烯 醇(日本合成化学株式会社制一七7 —>、日本酢E · — >株式会社制#〃'一 >、电 气化学工业株式会社制〒 >力水^ 一 A、株式会社夕，^制夕，^等)；聚乙烯 醇一聚乙二醇接枝共聚物(BASF会社制二 U 二一卜IR等)；聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯 酸甲酯共聚物(大同化成工业会社制P0VAC0AT(注册商标)等)，优选为聚乙烯醇。聚乙烯 醇可以作为含有聚乙烯醇的包衣基材(力，- >会社制OPADRY AMB,OPADRY II 85F18422 等)而使用。在本发明中，既可以单独使用这些化合物，也可以组合使用两种以上的化合 物。 关于在薄膜层中的聚乙烯醇以及/或乙烯醇类共聚物的含量，通常其下限为20% (w/w)以上、优选为30% (w/w)以上、更优选为40% (w/w)以上；其上限为90% (w/w)以 下、优选为80% (w/w)以下、更优选为70% (w/w)以下。 在薄膜层中，可以根据需要而混合其他的包衣基质或赋形剂。对包衣基质或赋形 剂的种类没有特别限制，本领域技术人员可以适当地进行选择。作为这种包衣基质或赋形 齐U，可以例举出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素、乙基纤维 素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、糊精、麦芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物以及丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲 酯共聚物等。还可以根据需要，在包衣组合物中，含有一般使用量的增塑剂、赋形剂、润滑剂、掩 蔽剂、着色剂以及防腐剂等中的1种或者1种以上的添加剂。对能够应用于本发明的增塑剂的种类没有特别限制，本领域技术人员可以适当地 进行选择。作为这种增塑剂，可以例举出聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙 三醇和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋 糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁 酯等。作为能够用于本发明的赋形剂，可以例举出乳糖、甘露醇、结晶纤维素、右旋糖、 麦芽糊精等。作为能够用于本发明的润滑剂，可以例举出滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸等。作为能够用于本发明的掩蔽剂，可以例举出氧化钛等。作为能够用于本发明的着色剂，可以例举出氧化钛、氧化铁、三氧化二铁、黄色三 氧化二铁、黄色5号铝色淀(aluminium lake)、滑石粉等。作为能够用于本发明的防腐剂，可以例举出对羟基苯甲酸酯(paraben)等。在本发明中，作为薄膜包衣制剂所包含的有效成分，只要是具有异味的药物即可， 并不受其结构、程度等限制，可以例举出奥美沙坦酯；2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N， N’ - 二((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊 环-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-I-羟乙基]-2-[(R)-2-四氢呋喃基]青霉烯_3_羧酸酯； 2-乙氧基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1Η_苯 并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基或其盐(以下有时 也称为“阿齐沙坦(7夕义寸 > 夕F ^c ^ ^ ^ ) ”) ；2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-2， 5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧 代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基或其盐(以下有时也称为夕A寸斤夕 > 力y κ矢 y ^ ；2-环丙基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲 基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基或其盐； 2-环丙基-l-{[2’-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1Η_苯 并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基或其盐等。优选为 奥美沙坦酯、2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’ - 二 ((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺] 呋喃}噻唑、或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-l-羟 乙基]-2-[(R)_2-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯，更优选为奥美沙坦酯。另外，奥美沙 坦酯对于高血压病或者因高血压病引发的疾病(更具体为高血压病；心脏疾病[心绞痛、 心肌梗塞、心律失常、心力衰竭或心肥大]；肾脏疾病[糖尿病性肾病、肾小球肾炎或肾硬化 症]或脑血管性疾病[脑梗塞或脑出血])的预防和治疗都有效，其可以按照日本专利第 2082519号公报(美国专利第5，616，599号公报)等记载的方法而容易地进行制造。2-氨 基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’ - 二((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，对于 糖尿病、高血糖、糖耐量低减、肥胖病、糖尿病并发症等的预防或治疗都有效(优选用于糖尿病的预防或治疗)，其可以按照国际公开第2001/047935号手册等记载的方法而容易地 进行制造。另外，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-l-羟乙 基]-2-[(R)-2-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯是被期待作为抗菌剂的青霉烯化合物，其 可以按照国际公开第1992/003442号手册等记载的方法而容易地进行制造。并且，阿齐沙 坦、7夕卟寸卟夕 >力乂 F ^c ^ ^ >、2-环丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-恶 二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧 杂环戊烯-4-基)甲基或其盐、以及2-环丙基-1- {[2’- (5-氧代-2，5- 二氢-1，2，4-恶二 唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂 环戊烯-4-基)甲基或其盐，被认为有希望作为高血压病等的治疗药物，其可以按照国际公开第2005/080384号手册或国际公开第2006/107062号手册等公开的方法、或者与其类似 的方法等而容易地进行制造。另外，本发明的薄膜包衣制剂，还可以根据需要含有其他的有效成分。作 为该有效成分，可以例举出如三氯噻嗪(Trichloromethiazide)、氢氯噻嗪 (Hydrochlorothiazide)> ，fi it _ ■ (Benzylhydrochlorothiazide) M 白勺禾 W^ 齐U ； 如阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、贝尼地平(Benidipine)、尼 群地平(Nitrendipine)、马尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯 地平(Nifedipine)、西尼地平(Cilnidipine)、依福地平(Efonidipine)、巴尼地平 (Barnidipine)、非洛地平(Felodipine)类的钙拮抗剂；如吡格列酮(Pioglitazone)、罗 格列酮(Rosiglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、MCO555、NN-2344, BMS-298585, AZ-242、LY-519818、TAK-559类的胰岛素增敏剂；如普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、西立伐他汀钠 (Cerivastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)类的 HMG-CoA还原酶 抑制剂；如SMP-797、帕替麦布(Pactimibe)类的ACAT抑制剂等，但并不局限于这些有效成 分。对这些有效成分的量没有特别限制，只要使用一般情况下制剂所用的量即可。作为本发明的薄膜包衣制剂，可以例举出片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、锭 剂等，优选为片剂。作为本发明的薄膜包衣制剂的制造方法，只需使用如Powder Technologyand Pharmaceutical Processes (D. Chulia^, Elsevier Science Pub Co (December 1,1993)) 的出版物所记载的一般方法进行制造即可，并没有设定特别的限制。利用本方法制备的薄膜包衣制剂，能够通过将作为包衣基质含有聚乙烯醇以及/ 或乙烯醇类共聚物的薄膜包衣液，向片剂、原药等需要被包衣的对象物进行喷雾而获得。也 可以根据需要，对该需要被包衣的对象物进行底层包衣。该薄膜包衣液，是通过在水中悬 浮、溶解聚乙烯醇以及/或乙烯醇类共聚物以及根据需要而被混合的上述添加剂，从而获 得的。薄膜包衣液的喷雾，可以通过使用市场出售的薄膜包衣机等的公知方法来进行。其 制造条件采用一般的薄膜包衣制剂的制造条件即可。关于薄膜包衣的量，只要是能够有效地减少药剂所具有的异味的量即可，对其没 有特别限制，但通常以如下条件来进行实施，即、相对于处方重量，下限为(w/w)以上、 优选为3% (w/w)以上、更优选为6% (w/w)以上；并且相对于处方重量，上限为50% (w/w) 以下、优选为20% (w/w)以下、更优选为10% (w/w)以下。
薄膜层的膜厚度，只要是能够有效地减少药剂所具有的异味的厚度即可，对其没 有特别限制，但通常下限为Iym以上、优选为5 μπι以上、更优选为10 μ m以上、最优选为 20 μ m以上，上限为1000 μ m以下、优选为500 μ m以下、更优选为200 μ m以下、最优选为 100 μ m以下。薄膜层的膜厚度，可以使用超深度彩色3D形状测量显微镜VK-9500 ((株)* 一-> ^ )来进行测量。通过上述方式获得的本发明的薄膜包衣制剂，以与一般制剂同样的方式进行给药 即可。实施例以下根据实施例等，对本发明再进行详细说明，但本发明并不局限于此。(实施例1)使用高速搅拌造粒机(VG-50、”)混合了 1200g奥美沙坦酯、600g结晶 纤维素、3996g乳糖、1200g低取代度羟丙基纤维素、150g羟丙基纤维素之后，在造粒机内添 加3500g纯水并进行造粒，并且用流动层干燥机(GPCG-15、^ O、”)进行了干燥。使用 整粒机(二一 S > QC-194、^々> ”)，对干燥后的颗粒进行了整粒，然后添加54g硬脂 酸镁并在混合机(V型混合机，德寿工作所)中进行了混合，从而获得了压片用颗粒。使用 直径为7mm的臼、曲率半径为8mm的R面杵，将该压片用颗粒制成每片质量为120mg，从而获 得了裸片。在所得的IOOOg片剂中，以相对于普通片的重量，大约为3% (w/w)的程度，对作 为含有聚乙烯醇的包衣基质的OPADRY II 85F18422等(力，二 >会社制造)进行了包衣 (使用包衣机(“^ 二 一夕一 HCT-30、7 π 4 >卜产业))，从而获得了薄膜包衣片(A)。(比较例1)在实施例1所得的IOOOg片剂中，使用将羟丙甲纤维素2910、氧化钛、滑石粉、聚乙 二醇悬浮于纯水中而成的包衣液，并利用包衣机(〃 ^ 二一夕一)，以相对于普通片的重量 大约为3% (w/w)的程度进行包衣，从而获得了薄膜包衣片(B)。(试验例1)在玻璃瓶中，放入在实施例1中制造的裸片和薄膜包衣片(A)、以及在比较例1中 制造的薄膜包衣片(B)各1片，并在室温下保存了一周。打开该玻璃瓶，由被试验者9人以 下述的评价标准进行了对异味的感官试验。其结果如表1所示。感官评价标准〈评分〉〈内容〉0 无异味1 稍微有异味2 有异味3 有非常大的异味 (表1)片剂的异味评价 产业上的可利用性根据本发明，能够获得一种实质上没有令人不愉快的异味、且具有优良的商品性 的薄膜包衣制剂。
权利要求
一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有从聚乙烯醇和乙烯醇类共聚物中选出的一种或两种以上化合物。
2.一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有从聚乙烯醇、聚乙 烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物中选出的一种或 两种以上化合物。
3.一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有聚乙烯醇。
4.一种薄膜包衣制剂，其在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有聚乙烯醇-丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的薄膜包衣制剂，其在薄膜层中还含有包衣基 质或赋形剂。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的薄膜包衣制剂，其在处方中同时含有奥美沙 坦酯以及其他药剂。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的薄膜包衣制剂，该制剂为片剂。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的薄膜包衣制剂，相对于处方重量，薄膜层为 1% (w/w)以上。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的薄膜包衣制剂，薄膜层的膜厚度为Ιμπι以上。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的薄膜包衣制剂，所述制剂减少了异味的产生。
11.根据权利要求10所述的薄膜包衣制剂，被减少的异味为，令人不愉快的异味。
12.—种减少异味产生的方法，其使用权利要求1至9中任意一项所述的薄膜包衣制剂。
13.一种减少令人不愉快的异味产生的方法，其使用权利要求1至9中任意一项所述的 薄膜包衣制剂。
14.一种权利要求1至9中任意一项所述的薄膜包衣制剂的制造方法，其减少了异味的产生。
15.一种权利要求1至9中任意一项所述的薄膜包衣制剂的制造方法，其减少了令人不 愉快异味的产生。
16.聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造含有奥美沙 坦酯的制剂时的用途。
17.聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造减少了异味 的含有奥美沙坦酯的制剂时的用途。
18.包含聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇_丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共聚物的包衣剂在制 造减少了异味的含有奥美沙坦酯的制剂时的用途。
全文摘要
本发明提供一种能够减少药剂所具有的异味的薄膜包衣制剂。该薄膜包衣制剂在处方中含有奥美沙坦酯，在薄膜层中含有聚乙烯醇或者乙烯醇类共聚物。
文档编号A61P9/10GK101842096SQ20088011404
公开日2010年9月22日 申请日期2008年10月28日 优先权日2007年10月29日
发明者大野育正, 滨浦健司, 长谷川晋 申请人:第一三共株式会社