用于递送保健活性剂的有机硅乳液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一些组合物，所述组合物包括：i)水性有机硅乳液，所述乳液包含；A)0.5重量％至95重量％的有机硅胶、树脂或PSA，B)0.1至90重量％的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，以及足够量的水，使所述有机硅胶乳液的所有成分总共达到100重量％，ii)保健活性剂，以及iii)任选的一种或多种增强剂。
【专利说明】用于递送保健活性剂的有机硅乳液
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2012年2月8日提交的美国专利申请N0.61/596328、于2012年2月8日提交的美国专利申请N0.61/596340和于2012年2月8日提交的美国专利申请N0.61/596342的权益。美国专利申请N0.61/596328、61/596340和61/596342均以引用方式全文并入本文。
【背景技术】
[0003]表皮用制剂携带活性保健或药物成分透过皮肤屏障，同时还满足感官特性以驱动患者依从性和产品差异化。因而，持续需要鉴定出经济有效、易于制造的改良型表皮用制齐U，以及提供足够的制剂范围以适应多种不同疏水性药物和亲水性药物。
【发明内容】
[0004]本发明的发明人已发现某些有机硅胶、树脂或压敏粘合剂(PSA)乳液可用于制备表皮用制剂的组合物，以递送保健活性剂。
[0005]本发明涉及一些组合物,这些组合物包括:
[0006]i)水性有机硅胶乳液，该乳液包含:
[0007]A)0.5重量％至95重量％的有机硅胶、树脂、PSA，
[0008]B)0.1至90重量％的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，以及足够量的水，使该有机硅胶
[0009]乳液的所有成分总共达到100重量％，
[0010]ii)保健活性剂，以及
[0011]iii)任选的增强剂(一种或多种)。
【专利附图】
【附图说明】
[0012]图1为制剂实例1-3和标准品的通量分布图
[0013]图2为制剂实例4-6和标准品的通量分布图
[0014]图3为制剂实例7-9和标准品的通量分布图
[0015]图4为制剂实例10-12和标准品的通量分布图
【具体实施方式】
[0016]i)有坑桂乳液
[0017]本发明的组合物包含作为组分i)的有机硅乳液。该有机硅乳液包含:
[0018]A) 0.5重量％至95重量％的有机硅胶、树脂或PSA。
[0019]B)0.1至90重量％的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，以及足够量的水，使该有机硅胶
[0020]乳液的所有成分总共达到100重量％。
[0021]本发明的组合物中所用的有机硅乳液的组分A)可选自有机硅胶、有机硅树脂或有机硅压敏粘合剂组合物。本文所用的“有机硅胶”是指主要为直链的有机聚硅氧烷，其具有足够高的分子量(Mw)以使得25°C下的动力粘度大于50万厘沲。本文所用的“有机硅树脂”是指包含至少一种(RSi03/2)或(Si04/2)甲硅烷氧基单元的任何有机聚硅氧烷。从最广义来讲，本文所用的有机硅PSA是指羟基封端“直链”有机聚硅氧烷与“树脂”有机聚硅氧烷反应所得的反应产物，其中该树脂有机聚硅氧烷包含至少一种(RSi03/2)或(Si04/2)甲硅烷氧基单元。
[0022]有机聚硅氧烷是含有独立选自如下的甲硅烷氧基单元的聚合物:(R3Si01/2)、(R2S1272), (RS1372)或(Si04/2)甲硅烷氧基单元，其中R可以是任何有机基团。这些甲硅烷氧基单元常常分别称为M、D、T和Q单元。这些甲硅烷氧基单元可以按多种方式组合以形成环状、直链或支链的结构。取决于有机聚硅氧烷中的甲硅烷氧基单元的数目和类型，所得的聚合物结构的化学和物理性质有所变化。“直链”有机聚硅氧烷通常主要含D或(R2Si02/2)甲硅烷氧基单元，其得到作为不同粘度的流体的聚二有机硅氧烷，这取决于聚二有机硅氧烷中的D单元的数目所指示的“聚合度”或DP。“直链”有机聚硅氧烷通常具有低于25°C的玻璃化转变温度(Tg)。当大多数甲硅烷氧基单元选自T或Q甲硅烷氧基单元时，得到“树脂”有机聚硅氧烷。当T甲硅烷氧基单元主要用于制备有机聚硅氧烷时，所得的有机硅氧烷通常指的是“倍半硅氧烷树脂”。当M和Q甲硅烷氧基单元主要用于制备有机聚硅氧烷时，所得的有机硅氧烷通常指的是“MQ树脂”。作为另一种选择，有机聚硅氧烷的分子式可由如下的有机聚硅氧烷中的甲硅烷氧基单元的平均式来表示；RnS1(4_n)/2，其中R独立地为任何有机基团，作为另外一种选择是烃基，或者作为另外一种选择是烷基，或者作为另外一种选择是甲基。平均式中的η值可用于表征有机聚硅氧烷。例如，η的平均值=I将表明有机聚硅氧烷中的(RS1v2)甲硅烷氧基单元占主导浓度，而η = 2将表明(R2Si02/2)甲硅烷氧基单元占主导浓度。本文所用的“有机聚硅氧烷树脂”是指那些在平均式RnS1(4_n)/2中η的值小于1.8并且显示是一种树脂的有机聚硅氧烷。
[0023]适合用作组分Α)的有机硅胶、树脂和PSA组合物进一步描述如下。
[0024]组分Α)可以是有机硅胶。本文所用的“有机硅胶”是指主要为直链的有机聚硅氧烷，其具有足够高的分子量(Mw)以使得25°C下的动力粘度大于50万厘沲。虽然视为胶的任何有机聚硅氧烷均可选作为组分(A)，但通常有机硅胶是分子量足以使得威廉姆塑性值(William’s plasticity number)为至少约30的二有机基聚娃氧烧胶,其中威廉姆塑性值是通过美国材料与试验协会(American Society for Testing and Materials, ASTM)测试方法926测定。二有机基聚硅氧烷的硅键合的有机基团可独立地选自烃基或卤代烃基。这些基团的具体例子有:具有I至20个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；环烧基，如环己基和环庚基；具有6至12个碳原子的芳基，如苯基、甲苯基和_■甲苯基；具有7至20个碳原子的芳烷基，如苄基和苯乙基；具有I至20个碳原子的卤代烷基，如3，3，3-三氟丙基和氯甲基。因而，二有机基聚硅氧烷可以是含有这类有机基团的均聚物、共聚物或三元共聚物。实例包括:包含二甲基甲硅烷氧基单元的均聚物、包含3，3，3-三氟丙基甲基甲硅烷氧基单元的均聚物、包含二甲基甲硅烷氧基单元和苯基甲基甲硅烷氧基单元的共聚物、包含二甲基甲硅烷氧基单元和3，3，3-三氟丙基甲基甲硅烷氧基单元的共聚物、二甲基甲硅烷氧基单元和二苯基甲硅烷氧基单元的共聚物以及二甲基甲硅烷氧基单元、二苯基甲硅烷氧基单元和苯基甲基甲硅烷氧基单元的互聚体等等。
[0025]二有机基聚硅氧烷的硅键合的有机基团还可以选自具有I至20个碳原子的烯基，如乙稀基、稀丙基、丁稀基、戍稀基、己稀基或十_■碳稀基。实例包括:_■甲基乙稀基甲娃烧氧基封端的~■甲基聚娃氧烧;_■甲基乙稀基甲娃烧氧基封端的_■甲基娃氧烧_甲基乙稀基娃氧烧共聚物；_■甲基乙稀基甲娃烧氧基封端的甲基苯基聚娃氧烧;_■甲基乙稀基甲娃烧氧基封端的甲基苯基硅氧烷-二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物。
[0026]二有机基聚硅氧烷的硅键合的有机基团还可以选自多种有机官能团，如氨基、酰胺基、疏基或环氧官能团。
[0027]分子结构也不是关键的，例子有直链和部分枝化的直链结构，线性体系是最典型的。
[0028]用作组分A)的有机硅胶也可以是任何上述聚二有机基硅氧烷的组合或混合物。
[0029]在一个实施例中，有机硅胶是25°C、0.0lHz下粘度为至少2千万cP的羟基封端的聚二甲基硅氧烷胶。
[0030]有机硅胶可与其他有机聚硅氧烷联合使用。
[0031]与有机硅胶组合的额外的有机聚硅氧烷的量可以不同。通常，每100份有机硅胶添加0.1重量份至1000重量份，作为另一种选择0.1至100重量份的额外的有机聚硅氧烷。
[0032]用作组分A)的有机硅树脂可独立地包含⑴(R13S1v2)^ (ii) (R22S1272)b, (iii)(R3S1372)c以及(iv) (S1472)d甲硅烷氧基单元，但前提是有机硅树脂分子中具有至少一个T或Q甲硅烷氧基单元。存在于有机硅树脂中各个单元的量以存在于有机硅树脂中所有M、D、T和Q单元的总摩尔数的摩尔份数(即a、b、c或d)表示。本文用于表示有机硅树脂的任何此类式并不指示各甲硅烷氧基单元的结构顺序。相反，此类式意在为描述甲硅烷氧基单元在有机硅树脂中的相对量提供便利的表示法，依照上文通过下标a、b、c和d描述摩尔份数。本发明有机硅氧烷嵌段共聚物中的各甲硅烷氧基单元的摩尔份数以及硅烷醇含量可容易地通过29Si核磁共振(NMR)技术测定。
[0033]有机硅树脂还可包含硅烷醇基团(=S1H)。存在于有机硅树脂上的硅烷醇基团的量可为在0.1至35摩尔％的硅烷醇基团[=S1H]，作为另外一种选择在2至30摩尔％的硅烷醇基团[=S1H]，作为另外一种选择在5至20摩尔％的硅烷醇基团[=S1H]变化。硅烷醇基团可以存在于有机硅树脂内的任何甲硅烷氧基单元上。
[0034]有机娃树脂的分子量没有限制。有机娃树脂可具有至少1000g/mol的平均分子量(Mw),作为另外一种选择至少2000g/mol的平均分子量,作为另外一种选择至少5000g/mol的平均分子量。平均分子量可容易地用凝胶渗透色谱法(GPC)技术来测定。
[0035]在一个实施例中，有机硅树脂是MQ有机硅。有机硅树脂可为MQ树脂，其包含至少80摩尔％的选自如下的甲硅烷氧基单元:(R13S1v2) a和(Si04/2) d单元(即a+d彡0.8)，其中R1是具有I至8个碳原子的烷基、芳基、甲醇基或氨基，前提条件是至少95摩尔％的R1基团为烷基，a和d各具有大于零的值，a/d的比率为0.5至1.5。
[0036]MQ树脂的R1单元独立地为具有I至8个碳原子的烷基、芳基、甲醇基或氨基。烷基不例为甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基和羊基。芳基不例为苯基、奈基、节基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、甲基苯基、2-苯乙基、2-苯基-2-甲基乙基、氯苯基、溴苯基和氟代苯基，其中芳基通常为苯基。
[0037]适于用作组分(A)的MQ树脂及其制备的方法是本领域已知的。例如，于1957年11月26日授予Currie等人的美国专利申请N0.2，814，601 (其据此以引用方式并入)公开了 MQ树脂可通过使用酸将水溶性硅酸盐转化为硅酸单体或硅酸低聚物来制备。当已完成充分聚合反应后，该树脂将使用三甲基氯硅烷进行封端以产生MQ树脂。制备MQ树脂的另一种方法在于1958年10月21日授予Goodwin的美国专利申请N0.2，857，356中公开，该申请据此以引用方式并入。Goodwin公开了用于通过将烷基硅盐酸和可水解的三烷基硅烷有机聚硅氧烷的混合物与水共水解来制备MQ树脂的方法。
[0038]本发明中适合作为组分A)的MQ树脂可包含D和T单元。MQ树脂还可包含羟基。通常，MQ树脂具有2-10重量％，作为另外一种选择是2-5重量％的总重量％羟基含量。MQ树脂还可被进一步“封端”，其中剩余的羟基与额外的M基团发生反应。
[0039]在一个实施例中，有机硅树脂是倍半硅氧烷树脂。倍半硅氧烷树脂可为含有至少80摩尔％ R3S1372单元的倍半硅氧烷树脂，其中上述三甲硅烷氧基单元式中的R3独立地为Cjlj C2tl烃基、甲醇基或氨基。本文所用的烃基还包括卤素取代的烃基。R3可以是芳基，例如苯基、萘基、蒽基。作为另一种选择，R3可以是烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。作为另一种选择，R3可以是上述烷基或芳基的任何组合。作为另一种选择，R3是苯基、丙基或甲基。在一个实施例中，至少40摩尔％的R3基团为丙基，本文称为T丙基树脂，因为大部分的硅氧烷单元为通式R3S1v2的T单元，其中至少40摩尔％，作为另一种选择50摩尔％，或者作为另一种选择90摩尔％的R3基团为丙基。在另一个实施例中，至少40摩尔％的R3基团为苯基，本文称为T苯基树脂，因为大部分的硅氧烷单元为通式R3S1v2的T单元，其中至少40摩尔％，作为另一种选择50摩尔％，或者作为另一种选择90摩尔％的R3基团为苯基。而在另一个实施例中，R3可以是丙基和苯基的混合物。当R3为丙基和苯基的混合物时，其各自在树脂中的量可以不同，但通常倍半硅氧烷树脂中的R3基团可包含60 - 80摩尔％苯基和20-40摩尔％丙基。
[0040]倍半硅氧烷树脂是本领域已知的并且通常通过水解有机硅烷制备，该有机硅烷在硅原子上具有三个可水解的基团，例如卤素基或烷氧基。因此，可通过水解丙基三甲氧基硅烧、丙基二乙氧基娃烧、丙基二丙氧基娃烧或通过共水解上述的丙基烧氧基娃烧与不同的烷氧基硅烷来获得倍半硅氧烷树脂。这些烷氧基硅烷的例子包括甲基三甲氧硅烷、甲基三乙氧娃烧、甲基二异丙氧基娃烧、_■甲基_■甲氧基娃烧和苯基二甲氧基娃烧。丙基二氣娃烧还可单独水解或在醇存在下水解。在这种情况下，可通过添加下列物质进行共水解:甲基三氯硅烷、二甲基二氯硅烷、苯基三氯硅烷或类似的氯硅烷和甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、甲基三异丙氧基硅烷或类似的甲基烷氧基硅烷。适用于这些目的的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇或类似的醇类。也可同时使用的烃类溶剂的例子包括甲苯、二甲苯或类似的芳香烃；己烷、庚烷、异辛烷或类似的直链或部分支链的饱和烃；以及环己烷或类似的脂肪烃。
[0041 ] 适用于本发明的倍半硅氧烷树脂可包含M、D和Q单元，但通常至少80摩尔％，作为另一种选择90摩尔％的总硅氧烷单元为T单元。倍半硅氧烷树脂也可包含羟基和/或烷氧基。通常，倍半硅氧烷树脂具有2-10重量％的总重量％羟基含量和最高至20重量％的总重量％烷氧基含量，作为另一种选择6-8重量％的羟基含量和最高至10重量％的烷氧基含量。
[0042]适合作为组分A)的商用有机硅树脂的代表性、非限制性例子包括以下列商标销售的有机硅树脂:D0W CORNING? 840树脂、DOW CORNING? 2-7466树脂、
DOW CORNING? 2-9138 树脂、DOW CORNING? 2-9148 树脂、DOW CORNING? 2104 树脂、D0WCORNING? 2106 树脂、DOW CORNING? 217 鳞片树脂、DOW CORNING?1 220鳞片树脂、DOW CORNING? 233 鳞片树脂、DOW CORNING? 4-2136 树脂、Xiameter?RSN-6018 树脂、Xiameter? RSN-0217 树脂、Silres? MK 甲基有机硅树脂、Dow Coming"MQ1600 树脂。
[0043]本文所用的“有机硅树脂”还涵盖有机硅-有机树脂。因此，有机硅-有机树脂包括有机硅-有机共聚物，其中有机硅部分包含至少一个(RS1v2)或(Si04/2)甲硅烷氧基单元。有机硅-有机树脂的有机硅部分可以是如上所述倍半硅氧烷或MQ树脂的任一者。有机部分可以是任何有机聚合物，例如那些通过一种或多种烯键式不饱和有机单体的自由基聚合衍生的聚合物。不同类型的烯键式不饱和有机单体和/或包含乙烯基的有机单体可用于制备有机部分，包括:例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、取代的丙烯酸酯、取代的甲基丙烯酸酯、乙烯基卤化物、氟化丙烯酸酯和氟化的甲基丙烯酸酯。一些代表性的组合物包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯和甲基丙烯酸丁酯；取代的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如丙烯酸羟乙酯、全氟辛基丙烯酸酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟乙酯；乙烯基卤化物，如氯乙烯、偏二氯乙烯和氯丁二烯；乙烯基酯，如乙酸乙烯酯和丁酸乙烯酯；乙烯基吡咯烷酮；共轭二烯，例如丁二烯和异戍二烯；乙烯基芳族化合物，如苯乙烯和二乙烯基苯；乙烯基单体，如乙烯；丙烯腈和甲基丙烯腈；丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和N-羟甲基丙烯酰胺；以及一元羧酸的乙烯基酯。
[0044]选择作为组分A)的有机硅树脂还可以是任何上述有机硅树脂的组合。
[0045]当组分A)是有机硅PSA时，它可以是羟基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羟基官能化的硅酸盐或有机硅树脂的反应产物。通常，羟基官能化的硅酸盐树脂是三甲基甲硅烷氧基和羟基封端的硅酸盐树脂，例如上述的有机硅树脂。聚二甲基硅氧烷聚合物和羟基官能化的硅酸盐树脂在缩合反应中反应以形成有机硅PSA。
[0046]PSA 公开于美国专利申请 N0.:4，584，355,4, 585，836,4, 591，622,5, 726，256、5，776，614,5, 861，472,5, 869，556,6, 337086，全部专利申请均据此以引用方式并入，以为了公开用作本发明的组分A)的PSA的化学组合物的目的。
[0047]有机硅PSA还可以是有机硅丙烯酸酯杂合组合物，如W02007/145996中所公开的，该申请针对适合用作组分A)的PSA组合物的教导内容以引用方式并入本文。
[0048]适合用作组分A)的可商购获得的PSA的代表性、非限制性例子包括:
Dow Coming? Q2-7406 粘合剂、Dow Coming? Q2-7735 粘合剂、Dow Coming? 7355 粘合齐[J、Dow Corning? 7358 粘合剂、Dow Coming? Q2-7566 粘合剂、Dow Coming? 7-4100 粘合剂、Dow Coming? 7-4200 粘合剂、Dow Coming? 7-4300 粘合剂、Dow Coming? -4400粘合剂、Dow Coming? 7-4500 粘合剂、Dow Coming? 7-4600 粘合剂、Dow Coming?7-4560,Shin-Etsu KR-100,Shin-Etsu KR-101-10,Shin-Etsu SR-130 Momentive PSA518、Momentive SPUR+PSA 3.0、Momentive SILGRIP PSA529、Momentive SILGRIP PSA915、Momentive SILGRIP PSA610,Momentive SILGRIP PSA595,Momentive SILGRIP PSA6374,以及 Momentive SILGRIP PSA6574。
[0049]B)环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物
[0050]组分B)为环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。组分B)可选自已知具有表面活性剂表现的那些环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。通常，可用作组分B)的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物是HLB为至少12，作为另外一种选择至少15，或作为另一种选择为至少18的表面活性剂。
[0051]环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物的分子量可以不同，但通常为至少4，OOOg/mol，作为另一种选择为至少8，OOOg/mol或至少12，OOOg/mol。
[0052]环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物中存在的环氧乙烷(EO)和环氧丙烷(PO)的量可以不同，但通常，EO的量可以在50%至80%，或者作为另一种选择在60%至约85%，或者作为另一种选择在70%至90%变化。
[0053]在一个实施例中，组分B)为聚(氧乙烯)_聚(氧丙烯)_聚(氧乙烯)三嵌段共聚物。聚(氧乙烯)_聚(氧丙烯)_聚(氧乙烯)三嵌段共聚物也通称为泊洛沙姆(Poloxamer)。它们是由中间的聚氧丙烯(聚(环氧丙烧))疏水链和旁侧的两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链组成的非离子型三嵌段共聚物。
[0054]聚(氧乙烯)_聚(氧丙烯)_聚(氧乙烯)三嵌段共聚物从新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫(BASF (Florham Park, NJ))商购获得并且以商品名PLURONIC?销售。适合用作组分B)的代表性、非限制性例子包怙:Pluronick fi2?> pluronick f98,PLURONicli F88, Pluronick F87, pluronick iw?^ppluronicu 丨脱以及Pluronick f-1os。
[0055]在另一个实施例中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)_聚(氧乙烯)三嵌段共聚物具有如下式:
[0056]HO (CH2CH2O) m (CH2CH (CH3) O) n (CH2CH2O) mH
[0057]其中下标“m”可在50至400，或者作为另一种选择在100至300变化，并且下标“η”可以在20至100，或者作为另一种选择在25至100变化。
[0058]在一个实施例中，组分B)为将环氧丙烷和环氧乙烷依次添加至乙二胺而衍生的四官能聚(氧乙烯)_聚(氧丙烯)嵌段共聚物。这些四官能嵌段共聚物也常称为泊洛沙胺(Poloxamine)。四官能聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物可具有如下平均式:
[0059][HO (CH2CH2O) q (CH2CH (CH3) 0) J 2NCH2CH2N [ (CH2CH (CH3) 0) r (CH2CH2O) qH] 2
[0060]其中下标“q”可在50至400，或者作为另一种选择在100至300变化，并且下标“r”可在15至75，或者作为另一种选择在20至50变化。
[0061]四官能聚(氧乙烯)_聚(氧丙烯)嵌段共聚物从新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫(BASF (Florham Park，NJ))商购获得并且以商品名TETRONIC?销售。适合用作组分B)
的代表性、非限制性例子包括:TETRONIC? 908、TETRONICli 1107, TETRONlCli1307、TETRONICκ 1508 和 TETRONICx 1504。
[0062]乳液中组分A)和B)的量可以不同。通常，有机硅乳液包含以下组分，作为另一种选择基本上由以下组分组成，或者作为另一种选择由以下组分组成:
[0063]0.5至95重量％的A)有机硅胶、树脂或PSA ；
[0064]作为另一种选择5至90重量％的A)有机娃胶、树脂或PSA,
[0065]作为另一种选择10至80重量％的A)有机硅胶、树脂或PSA，
[0066]作为另一种选择20至70重量％的A)有机硅胶、树脂或PSA，
[0067]作为另一种选择30至60重量％的A)有机娃胶、树脂或PSA,
[0068]0.1至90重量％的B)环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；
[0069]作为另一种选择0.1至50重量％的B)嵌段共聚物，
[0070]作为另一种选择0.5至40重量％的B)嵌段共聚物，
[0071]作为另一种选择I至30重量％的B)嵌段共聚物，
[0072]作为另一种选择I至20重量％的B)嵌段共聚物，
[0073]作为另一种选择I至10重量％的B)嵌段共聚物，
[0074]以及足量的水或其他组分，共计100重量％。
[0075]其他添加剂也可以掺入本发明的乳液中，如填充剂、防腐剂、杀生剂、冻/融添加齐IJ、抗冻剂、各种增稠剂，粘度调节剂和泡沫控制剂。
[0076]本发明的乳液组合物可以是油/水乳液、水/油乳液、多相或三重乳液。
[0077]在一个实施例中，本工艺生产的乳液产品是“油/水乳液”，即具有连续水相和分散相的乳液，所述分散相包含有机硅胶树脂或PSA。油/水乳液可表征为连续水相中分散的有机硅(油)相的平均体积粒度。该粒度可以通过对乳液进行激光衍射来测定。合适的激光衍射技术是本领域公知的。粒度由粒度分布(PSD)获得。PSD可以基于体积、表面和长度来测定。体积粒度等于具有与给定颗粒相同的体积的球体的直径。术语Dv表示分散的粒子的平均体积粒度。Dv 50是以对应于累积粒子数(cumulative particle populat1n)的50%的体积所测量的粒度。换句话说，如果Dv 50 = 10 μ m,则50%的粒子具有低于10 μ m的平均体积粒度，而50%的粒子具有高于ΙΟμπι的平均体积粒度。Dv 90是以对应于累积粒子数的90%的体积所测量的粒度。
[0078]油/水乳液中分散的有机硅粒子的平均体积粒度在0.1 μ m至150 μ m之间；或者在0.1 μ m至30 μ m之间；或者在0.3 μ m至5.0 μ m之间。
[0079]本发明乳液可通过任何已知的方法制备，或者作为另一种选择通过如下所述的方法制备。
[0080]有机硅乳液可通过以下方法制备；
[0081]I)形成如下组分的分散体:
[0082]A) 100份有机硅胶、树脂或PSA
[0083]B) 5至100份的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，
[0084]II)将足量的水掺混至来自步骤I)的分散体以形成乳液，
[0085]III)任选地，进一步剪切混合该乳液。
[0086]步骤I)中合并的组分A)和B)的量如下:
[0087]A) 100份有机硅胶、树脂或PSA，以及
[0088]B) 5至100份，作为另一种选择10至40份，或者作为另一种选择10至25份的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。组分A)和组分B)与如上所述相同。
[0089]本文所用的“份”是指重量份。
[0090]在一个实施例中，步骤I)中形成的分散体基本上由如上所述的组分A)和B)组成。在该实施例中，在步骤I)中未添加额外的表面活性剂或乳化剂。此外，未以增强乳液形成为目的添加溶剂。本文所用的短语“基本上不含溶剂”意指未将溶剂添加至组分A)和
B)来产生可在典型的乳化设备上处理的合适粘度的混合物。更具体地讲，本文所用的“溶齐U”意指包括添加至乳液的非水相以用来增强乳液形成的任何不能与水混溶的低分子量有机或有机硅材料，并且随后在形成乳液后移除，例如在干燥或膜形成步骤期间蒸发移除。因而，短语“基本上不含溶剂”无意于排除在本发明的处理或乳化中微量溶剂的存在。例如，可以存在其中组分A)和B)在商业提供时可能含有微量溶剂的情况。工业生产工艺中的残余物清除操作也可导致存在小量的溶剂。优选地，预混物中存在的溶剂的量应该低于混合物的2重量％，最优选地，溶剂的量应该低于混合物的I重量％。
[0091]步骤(I)的分散体可通过合并组分A)和B)并进一步混合各组分以形成分散体来制备。所得的分散体可视为两种组分的均匀混合物。本发明人已出乎意料地发现，某些环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物容易与有机硅胶组合物分散，因而可增强其乳液组合物的后续形成。本发明人相信，其他非离子和/或阴离子表面活性剂(通常已知用于制备有机硅乳液)在与有机硅胶、树脂或PSA混合(至少不存在溶剂或其他物质来起到分散介质作用)时不形成这种分散体或均匀混合物。虽然不希望受限于任何理论，本发明人相信，本发明环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物可与有机硅胶、树脂或PSA形成这种分散体的发现可提供这些有机硅的乳液组合物，该乳液组合物不存在不期望的溶剂或不需要精细的处理/混合技术。
[0092]混合可以通过本领域已知的任何用来实现高粘度材料的混合的方法来完成。该混合可以分批工艺、半连续工艺或连续工艺进行。混合可例如用如下装置来进行:中等/低剪切力分批混合装置，包括换罐式混合器、双行星混合器、锥形螺杆混合器、带式掺合器、双臂混合器或弓刀混合器；具有高剪切和高速度分散器的批处理设备，包括美国纽约州的查尔斯.罗斯父子公司(Charles Ross & Sons (NY))、美国新泽西州的豪美设备公司
(Hockmeyer Equipment Corp.(NJ))制造的那些设备；诸如以商品名Speedmixerl(销售的那些之类的分批混合设备；高剪切作用分批装置，包括班伯里型(纽约的布拉本德仪器公司(CW Brabender Instruments Inc., NJ))和亨舍尔型(德克萨斯州的美国亨舍尔混合器公司(Henschel mixers AmericaTX))。连续混合机/混炼机的示例性例子包括挤出机,单螺杆、双螺杆和多螺杆挤出机、共旋转挤出机，如新泽西州拉姆齐的克鲁伯.维尔纳和普夫莱德雷尔公司(Krupp Werner & Pfleiderer Corp (Ramsey, NJ))和美国新泽西州的莱斯特瑞兹公司(Leistritz(NJ))制造的那些挤出机；反转双螺杆挤出机、两级挤出机、双转子连续混合器、动态或静态混合器或者这些装置的组合。
[0093]合并和混合组分A)和B)的处理可以单步骤工艺或多步骤工艺进行。因而，组分A)和B)可以总体合并并随后通过任何上述技术混合。作为另一种选择，可首先将组分A)和B)的一部分合并、混合，然后合并额外量的其中一种组分或额外量的两种组分并进一步混合。本领域技术人员将能够选择用于组合和混合的组分A)和B)的最佳部分，这取决于所用量的选择和用于执行步骤I)来提供组分A)和B)的分散体的具体混合技术。
[0094]本方法的步骤II涉及将足够的水掺混至步骤I的混合物以形成乳液。通常，对于每100份的步骤I混合物，混合5至700份的水以形成乳液。在一个实施例中，形成的乳液为水连续乳液。通常，水连续乳液具有来自步骤I的有机硅的分散粒子，并且具有小于150 μ m的平均粒度。
[0095]步骤II)中加入的水量可在5至700份每100重量份的步骤I混合物变化。水是以使得形成步骤I混合物的乳液的速度加到来自步骤I的混合物。虽然这个水量可根据所存在的有机硅胶以及所使用的具体环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物的量的选择而变，但通常水量为5至700份每100重量份的步骤I混合物，作为另一种选择为5至100份每100重量份的步骤I混合物，或者作为另一种选择为5至70份每100重量份的步骤I混合物。
[0096]通常，将水分份增添至来自步骤I的混合物，按此办法，每个增添部分占来自步骤I的混合物的不到30重量％，并且每个增添部分的水依次在前一增添部分的水分散后加入，其中足够的增添部分的水被加入以形成乳液。
[0097]作为另一种选择，可将步骤I)中所用的水的一部分或全部用多种与水溶性的亲水性溶剂(例如低分子量醇、醚、酯或二醇)替换。代表性非限制性例子包括:低分子量醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；低分子量醚如二(丙二醇)单甲醚、二(乙二醇)丁醚、二(乙二醇)甲醚、二(丙二醇)丁醚、二(丙二醇)甲醚醋酸酯、二(丙二醇)丙醚、乙二醇苯醚、丙二醇丁醚、1-甲氧基-2-丙醇、乙酸-1-甲氧基-2-丙酯、丙二醇丙醚、1-苯氧基-2-丙醇、三(丙二醇)甲醚和三(丙二醇)丁醚以及其他类似的二醇。
[0098]步骤(II)中的混合可以通过本领域已知用来实现高粘度材料的混合的任何方法来完成。该混合可以分批工艺、半连续工艺或连续工艺进行。任何针对步骤(I)所述的混合方法均可用于实现步骤(II)中的混合。通常，可将相同的装置用于实现步骤I)和II)的混合。
[0099]可任选地是，可根据步骤(III)进一步剪切步骤(II)中形成的水连续乳液以减小粒度和/或改善长期贮存稳定性。可通过上面论述的混合技术中的任一者来进行剪切。
[0100]ii)保健活性剂
[0101]本发明的组合物包含作为组分ii)的保健活性剂。本发明的组合物可包含每100重量份的组分i)上述有机硅胶乳液0.001至200重量份的ii)保健活性剂。组分ii)可选自下文随后列出的多种保健活性剂。在一个实施例中，该保健活性剂是选自如下的非甾族抗炎药(本文简称NSAID):乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、分布分、丽洛分、口引噪洛分、批洛分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分、味洛分、硫嚼洛分、舒洛分、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、双氯芬酸和布氯酸。作为另一种选择，该保健活性剂是布洛芬或双氯芬酸。
[0102]保健活性剂
[0103]保健活性剂添加到本发明的组合物中。“保健活性剂”意指本领域已知可提供药学或医学有益效果的任何化合物或化合物混合物。因此，“保健活性剂”包括被看作活性成分或活性药物成分的物质，这些活性成分或活性药物成分通常按美国卫生及公共服务部食品和药品管理局(United States Department of Health & Human Services Food andDrug Administrat1n)使用和定义,包含于Title 21, Chapter I, of the Code of FederalRegulat1ns, Parts 200-299 and Parts 300-499 (《美国联邦法规》，第 21 篇第 I 章,第200-299 款和第 300-499 款)中。
[0104]本发明组合物中使用的可用的活性成分包括维生素及其衍生物，包括“维生素原”。可用于本文的维生素包括但不限于维生素Al、视黄醇、视黄醇的C2-C18酯、维生素E、生育酚，维生素E的酯，以及它们的混合物。视黄醇包括反式-视黄醇、1，3-顺式-视黄醇、11-顺式-视黄醇、9-顺式-视黄醇和3，4- 二脱氢-视黄醇、维生素C及其衍生物、维生素B1、维生素B2、维生素B5原、泛醇、维生素B6、维生素B12、烟酸、叶酸、生物素和泛酸。考虑包括在本发明中的其他合适的维生素以及所述维生素的INCI名称为抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸硫酸酯二钠、(抗坏血酸/生育酚)磷酸酯钾。
[0105]应当注意,视黄醇是由华盛顿(Washington DC)的化妆品、梳洗品和芳香剂协会(CTFA)针对维生素A指定的国际化妆品原料命名(INCI)。考虑包括在本发明中的其他合适的维生素以及所述维生素的INCI名称为视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、α -生育酚、托可索仑、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯和生育酚琥珀酸酯。
[0106]适用于本发明的市售产品的一些例子是:醋酸维生素A和维生素C，这两种产品均为瑞士布克斯的Fluka化学股份有限公司(Fluka Chemie AG, Buchs, Switzerland)的产品；COV1-OX T-50,伊利诺伊州拉格兰奇汉高公司(Henkel Corporat1n, LaGrange, Illinois)的维生素E产品；C0V1-0X T_70，伊利诺伊州拉格兰奇汉高公司的另一种维生素E产品；以及维生素E乙酸酯，新泽西州纳特利罗氏维生素和精细化学品公司(Roche Vitamins & Fine Chemicals, Nutley, New Jersey)的产品。
[0107]活性剂可以是蛋白质，如酶。这些组合物中内部包含酶具有防止酶失活以及较长时间地维持酶的生物活性效果的优点。酶包括但不限于市售类型、改良类型、重组类型、野生型、天然不存在的变体以及它们的混合物。例如，合适的酶包括水解酶、角质酶、氧化酶、转移酶、还原酶、半纤维素酶、酯酶、异构酶、果胶酶、乳糖酶、过氧化物酶、漆酶、过氧化氢酶和它们的混合物水解酶包括但不局限于:蛋白酶(细菌蛋白酶、真菌蛋白酶、酸性蛋白酶、中性蛋白酶或碱性蛋白酶)、淀粉酶(α淀粉酶或β淀粉酶)、脂酶、甘露聚糖酶、纤维素酶、胶原酶、溶菌酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和它们的混合物。所述的蛋白酶包括但不限于:胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、胰酶和其他哺乳动物的酶；木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和其他植物酶；枯草杆菌蛋白酶、表皮素、乳酸链球菌素、柚皮苷酶(L-鼠李糖苷酶)、尿激酶和其他细菌酶。所述脂酶包括但不限于:三酰甘油脂酶、单酰基甘油脂酶、脂蛋白脂酶，例如胰脂酶、肠肽酶、胃蛋白酶、其他哺乳类动物、植物、细菌脂酶以及纯化的脂酶。天然的木瓜蛋白酶优选作为所述酶。另外，刺激激素如胰岛素可与这些酶一起使用以加强它们的功效。
[0108]活性剂还可以是一种或多种植物提取物。这些组分的例子如下:明日叶提取物、鳄梨提取物、绣球花提取物、木槿提取物、山金车花提取物、芦荟提取物、杏提取物、杏仁提取物、银杏叶提取物、茴香提取物、姜黄[Curcuma]提取物、乌龙茶提取物、玫瑰果提取物、紫锥菊提取物、黄芩根提取物、黄柏树皮提取物、日本黄连提取物、大麦提取物、金丝桃提取物、白荨麻提取物、豆瓣菜提取物、橙提取物、脱水海水、海藻提取物、水解弹性蛋白、水解小麦粉、水解蚕丝、洋甘菊提取物、胡萝卜提取物、蒿属提取物、甘草提取物、芙蓉茶提取物、火棘果提取物、猕猴桃提取物、金鸡纳提取物、黄瓜提取物、鸟苷、桅子提取物、日本纹竹提取物、苦参根提取物、核桃提取物、葡萄柚提取物、铁线莲提取物、小球藻提取物、桑树提取物、龙胆提取物、红茶提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、米糠发酵液提取物、米胚芽油、聚合草提取物、胶原蛋白、越橘提取物、桅子提取物、细辛根提取物、柴胡属提取物、脐带提取物、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、竹提取物、山楂果提取物、花椒果实提取物、香菇提取物、地黄提取物、紫草提取物、紫苏提取物、椴树提取物、蚊子草提取物、芍药提取物、菖蒲根提取物、白桦树提取物、马尾草提取物、常春藤(Ivy)提取物、山楂提取物、欧洲接骨木提取物、欧蓍草提取物、薄荷提取物、鼠尾草提取物、锦葵提取物、川芎根提取物、日本绿龙胆提取物、大豆提取物、大枣提取物、百里香提取物、茶叶提取物、丁香提取物、禾本科白茅提取物、温州蜜柑皮提取物、日本当归根提取物、金盏花提取物、桃仁提取物、苦橙皮提取物、鱼腥草提取物、番茄提取物、纳豆提取物、人参提取物、绿茶提取物(野茶树)、大蒜提取物、野生玫瑰提取物、木槿提取物、麦冬提取物、荷花提取物、欧芹提取物、蜂蜜、金缕梅提取物、墙草提取物、溪黄草提取物、红没药醇提取物、枇杷提取物、款冬提取物、茯苓提取物、假叶树提取物、葡萄提取物、蜂胶提取物、丝瓜提取物、红花提取物、薄荷提取物、椴树提取物、芍药提取物、啤酒花提取物、松树提取物、马栗树提取物、水芭蕉[观音莲]提取物、无患子果皮提取物、蜂花提取物、桃提取物、矢车菊提取物、桉树提取物、虎耳草提取物、枸橼萃取物、薏苡萃取物、艾蒿提取物、薰衣草提取物、苹果提取物、莴苣提取物、柠檬提取物、紫云英提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、罗马洋甘菊提取物、蜂王浆提取物。
[0109]杀寄牛虫剂
[0110]以治疗有效量包含在本发明组合物中的生物活性物质可以是杀寄生虫剂，例如但不限于六氯苯、氨基甲酸酯、天然存在的拟除虫菊酯、苄氯菊脂、丙烯除虫菊素、马拉硫磷、胡椒基丁醚或这些药物的混合物。
[0111]杭微牛物剂
[0112]可用于本发明组合物中的抗微生物剂(也称为杀菌剂)包括酚类(包括甲酚和间苯二酚)。根据本发明的抗菌组合物可用于治疗皮肤感染。十分常见的皮肤感染的例子是痤疮，其涉及痤疮丙酸杆菌(p.acnes)以及金黄色葡萄球菌(Staphylococus aurus)或假单胞菌(Pseudomonas)对皮脂腺的侵染。已将多种抗菌剂用于治疗痤疮，然而，由于它们对皮脂腺疏水环境的渗透性低，它们的功效有限。本性为疏水的本发明组合物将促进穿透率增强。可用的抗痤疮活性剂的例子包括:角质离解剂，例如水杨酸(邻羟基苯甲酸)、水杨酸的衍生物如5-辛酰水杨酸和间苯二酚；类视色素类，例如视黄酸及其衍生物(如顺式和反式)；含硫的D和L氨基酸以及它们的衍生物和盐，特别是它们的N-乙酰基衍生物，其一个优选的例子是N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫辛酸；抗生素和抗微生物剂，例如过氧化苯甲酰、羟甲辛吡酮、四环素、2，4，4’ -三氯-2’ -羟基二苯基醚、3，4，4’ -三氯二苯基脲、壬二酸及其衍生物、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和氯甲烯土霉素；sebostat类，例如黄酮类；以及胆汁盐，例如鲨胆留醇硫酸酯盐及其衍生物、脱氧胆酸盐和胆酸盐。
[0113]另一个例子是对氯间二甲苯酚，其为抗微生物剂且适用于本发明所述的组合物。
[0114]浓度为约0.2、1.0和1.3重量％的酚类分别是抑菌、杀菌和杀真菌的。若干酚衍生物比酚本身更有效，其中它们中最重要的是卤代的酚和双酚、烷基取代的酚以及间苯二酚。
[0115]可用于本发明的疏水性抗菌剂包括三氯生、三氯卡班、桉油素、薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚以及它们的混合物。优选的是三氯生和三氯卡班。
[0116]抗真菌剂
[0117]真菌感染是使用本发明组合物进行治疗的另一目标。浅表皮肤真菌感染是普通医师医业中见到的最常见皮肤疾病之一。皮真菌病可能是最常见的浅表皮肤真菌感染。其由一组真菌所引起，这些真菌能够代谢人表皮、指/趾甲或毛发的角蛋白。有3个皮肤真菌属会引起皮真菌病，即小孢菌属(microsporum)、发癣菌属(trichophyton)和表皮癣菌属(ep i dermophyton)。
[0118]念珠菌病是由酵母样真菌白色念珠菌(Candida albicans)引起或偶尔由其他念珠菌属(Candida)引起的感染。念珠菌病的临床综合征包括(a) 口腔念珠菌病(鹅口疮)；(b)皮肤和生殖器粘膜的念珠菌病；以及(C)侵袭指趾甲的甲沟炎念珠菌(Candidaparonychia)。
[0119]本发明的组合物可含有抗真菌药物，其具有对抗皮肤真菌和念珠菌的活性。所述药物包括治疗有效浓度的唑类、二唑类、三唑类、咪康唑、氟康唑、酮康唑、克霉唑、伊曲康唑、灰黄霉素、环吡酮、阿莫罗芬、特比萘芬、两性霉素B、碘化钾、氟胞嘧啶(5FC)以及它们的任何组合。美国专利N0.4，352，808公开了具有抗真菌和抗细菌活性的3-芳烷氧基-2，3- 二氢-2-(1Η-咪唑基甲基)苯并[b]噻吩化合物。
[0120]甾族抗炎剂
[0121]可用于本发明组合物的合适留族抗炎剂可包括但不限于:皮质类固醇，例如氢化可的松、轻基曲安西龙α_甲基地塞米松(hydroxyltriamcinolone alphamethyldexamethasone)、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戍酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸二氟拉松、双氟可龙戊酸酯、氟雄诺龙、氟氯缩松缩丙酮化物(fluclarolone acetonide)、氟氢可的松、新戍酸氟米松、fluosinoloneacetonide、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龙、醋酸氟泼尼定(醋酸氟甲叉龙)、氟氢缩松、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、去氧可的松(cortodoxone)、氟塞耐德(fIucetonide)、氟氢可的松、二乙酸二氟松、氟雄诺龙缩丙酮化物(f luradrenalone acetonide)、甲轻孕酮(medrysone)、amc、安西非特(amcinafide)、倍他米松且余量为其酯、氯泼尼松(chlorprednisone)、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、克西诺龙(clescinolone)、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松(fluclOTonide)、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟强的松龙(triamcinolone)，也可使用以上化合物的混合物。用于本发明的优选甾族抗炎剂是氢化可的松。
[0122]牛皮癣是十分常见的慢性炎性皮肤疾病，其可以是使用本发明组合物进行治疗的靶标。牛皮癣的标志是边界清楚的红斑块的周期性发作，红斑块上覆盖银色鳞状表面。
[0123]皮质类固醇的软膏剂、油性制剂(含有少量水)通常用于治疗牛皮癣。它们的主要缺点是它们的粘性，在治疗完成后其长时间余留。可用其中药物是类固醇的本发明组合物治疗的其他炎性疾病或障碍的例子是:脸部和躯干的皮脂溢性皮炎、脂溢性睑缘炎、接触性皮炎、瘀滞性皮炎(重力性湿疹；静脉曲张性湿疹)、剥脱性皮炎(红皮病)、慢性单纯性苔癣、天疱疮、结膜炎和葡萄膜炎。
[0124]当前可用的局部用抗组织胺制剂包括:1%和2%的苯海拉明(Benadryl
Caladryl? )、5%的多塞平(Zonalon? )霜、马来酸卩比拉明(phrilamine maleate)、扑尔敏和吡苄明、酚噻嗪系、盐酸异丙嗪(Phenerganw:)和马来酸吡啶茚胺。这些药物以及另外的抗组胺药也可包括在本发明的组合物中。
[0125]另外，所谓的“天然的”抗炎剂是可用于本发明中的。例如，小烛树蜡、α-红没药醇、芦荟、Manjistha(提取自菌草属(Rubia),特别是菌草(Rubia cordifolia))和穆库尔(Guggal)(提取自没药属(Commiphora),特别是印度穆库尔没药(Commiphora mukul)),可用作本发明组合物中的活性成分。
[0126]非甾族抗炎药(NSAID)
[0127]本发明的另一个实施例是使用本发明的组合物施用非留族抗炎药(本文中称为NSAID)。NSAID近年来广泛用于治疗慢性风湿或关节炎病症以及用于处理疼痛。这些化合物据信通过抑制患病关节处或其他组织区域中的前列腺素的生物合成来缓解。水杨酸或阿司匹林以及布洛芬是众所周知的NSAID药物的例子。NSAID的例子包括如下类别:丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；联苯二羧酸衍生物；和昔康类。所有这些NSAID在授予Sunshine等人的美国专利N0.4，985，459中进行了全面描述，将该专利以引用的方式并入本文。可用的NSAID的例子包括:乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛分、分布分、丽洛分、口引噪洛分、批洛分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分、味洛分、硫卩惡洛分、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
[0128]抗氧化剂/自由基清除剂
[0129]可用于上下文的本发明中的合适抗氧化剂/自由基清除剂包括:抗坏血酸(维生素C)及其盐、生育酚(维生素E)及其衍生物(如生育酚山梨酸酯、生育酚的其他酯)、丁基化的羟基苯甲酸及其盐、6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸(可以商品名Tro丨OXli商购获得)、没食子酸及其烷基酯(特别是没食子酸丙酯)、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、胺(如N，N-二乙基羟基胺、氨基胍)、巯基化合物(如谷胱甘肽)和二羟基富马酸及其盐以及EDTA、BHT等等。
[0130]抗生素
[0131]可用于上下文中本发明组合物的抗生素包括但不限于:氯霉素、四环素类、合成的和半合成的青霉素类、β -内酰胺类、喹诺酮类、氟喹诺酮、大环内酯抗生素、肽抗生素、环胞素、红霉素和克林霉素。
[0132]局部麻醉剂
[0133]可用于上下文中本发明组合物的局部麻醉剂的例子包括:苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、狄布卡因、依替卡因、马比佛卡因、丁卡因、达克罗宁、已卡因、普鲁卡因、可卡因、开他敏、普莫卡因、苯酚以及它们的可药用盐。
[0134]视昔醇
[0135]可用于上下文本发明组合物的另一组优选的药物包括视黄醇、全反式视黄酸以及它们的衍生物、异构体和类似物(统称“类视色素”)。含有类视色素作为活性剂成分的根据本发明的组合物可通过施用于受影响的区域而用于治疗痤疮、皮脂溢、多种皮肤病、皮肤、粘膜、眼、阴道和直肠的炎症、牛皮癣和癌。
[0136]杭病毒剂
[0137]可将本领域技术人员所熟知的任何抗病毒剂用于本发明的组合物和方法中。抗病毒剂的非限制性例子包括:可抑制或减少病毒吸附至其受体、病毒内化进细胞中、病毒复制或病毒从细胞释放的蛋白质、多肽、肽、融合蛋白抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子。具体地讲，抗病毒剂包括但不限于:核苷类似物(例如齐多夫定、阿昔洛韦、阿昔洛韦前药、泛昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷和利巴韦林)、正二十二醇、膦甲酸、金刚脘胺、金刚乙胺、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、碘苷、α-干扰素以及其他干扰素和AZT。
[0138]抗癌药物
[0139]抗癌剂的例子包括但不限于:阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸双氢胺蒽醌；氨鲁米特；安沙可林；阿纳托唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；5_氮杂胞苷；噻二唑磷酰胺；阿佐霉素；巴马司他；苄替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲碘酸双奈法德；双膦酸盐(如帕米膦酸(阿可达)、氯曲磷酸钠(骨膦)、唑来膦酸(择泰)、阿仑特罗(福善美)、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、英卡膦酸盐、利塞膦酸盐和替鲁膦酸盐)；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C ;卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡钼；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；氯恩巴锡；西罗里霉素；顺钼；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马钼；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；亚胺醌氨酯；多西他奇；多柔比星；衍生多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；依沙芦星；恩洛钼；恩普氨酯；双环氧哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法曲唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；福司曲星；吉西他滨；盐酸盐吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星?’异环磷酰胺；伊莫福新；白介素-2 (包括重组白介素2或rIL2)、干扰素a _2a ;干扰素a _2b ；干扰素α-η?;干扰素α-η3;干扰素β-Ι a;干扰素Y-1 b ;异丙钼；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；罗莫司丁 ；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦生；盐酸氮芥；抗⑶2抗体；醋酸甲地孕酮；醋酸甲稀雌醇；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；噻氨酯哒唑；诺加霉素；奥马钼；亚磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；溴新斯的明；硫酸匹来霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；嗪消安；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼氮芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；异戊烯腺苷；洛太米特；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；二甲二苯四氮烯；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺钼；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸7-甲诺酮；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；和盐酸佐柔比星。
[0140]其他抗癌药物包括但不限于:20_表-1，25 二羟基维生素D3 ;5_乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene ;腺环戍醇；阿多来新；阿地白介素；ALL_TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidoX ;阿米斯丁 ；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安沙可林；氯咪喹酮；阿纳托唑；穿心莲乙素；血管生成抑制剂；拮抗剂D ;拮抗剂G ;安雷利克斯；抗背侧化形态发生蛋白-1 ;抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素物质；抗瘤酮反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA ;精氨酸脱氨基酶；asulacrine ;阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin I ；axinastatin 2 ;axinastatin 3 ;阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；衆果赤霉素III衍生物；balanol ;巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卩卜酹(benzochlorins);苯甲酰十字孢碱；β内酰胺衍生物；β -alethine ;亚阿克拉霉素B ;桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；盐酸比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A ;比折来新；breflate ;溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚砜胺；1 丐泊三醇；隹丐磷酸蛋白C ;喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2 ;卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3 ；CARN700 ;软骨源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);澳粟精胺；天蚕抗菌肽B ;西曲瑞克；chlorlns ;氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式B卜啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A ；collismycin B ;康布瑞塔卡汀A4 ;康布瑞塔卡类似物；conagenin ；crambescidin 816 ;克立那托；自念珠藻环肽8 ；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A ;环戍蒽醌；cycloplatam ；cypemycin ;阿糖胞苷烧磷酯；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B ;地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；亚胺醌氨酯；代代宁B ；didox ;二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；9-二氢紫杉醇；d1xamycin ;二苯基螺莫司汀；多西他奇；二十二烧醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酹；duocarmycin SA ;依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；埃博霉素A ;埃博霉素B ;依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluaSter0ne ;氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、来适可、lupitor、洛伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀)；hepsuIfam ；heregulin ;六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮类；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole ；isohomohalicondrin B ;伊他司琼；jasplakinolide ；kahalalide F ;层状素-N三醋酸酯；兰瑞肽；Ieinamycin ;来格司亭；硫酸蘑燕多糖；leptolstatin ;来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；LFA-3TIP(麻萨诸塞州剑桥的百健公司(B1gen，Cambridge, Mass.)；美国专利N0.6，162,432);利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性钼化合物；Iissoclinamide 7 ;洛钼；艇蝴磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline ;溶解肽；美坦辛；mannostatin A ;马立马司他;马索罗酚；maspin ;基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MWF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA ;米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒促性素；单磷酰基-油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk ;莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制I的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B ;分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone ；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲脒;那法瑞林；nagrestip ;纳洛酮+戍唑辛；napavin ；naphterpin ;那托司亭；奈达钼；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；里奴内酰胺；nisamyCin ;氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn ;06_节基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone ;寡核苷酸；奥纳司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin ; 口服细胞因子诱导剂；奥马钼；奥沙特隆；奥沙利钼；oxaunomycin ;紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine ;棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素；帕折普汀；培加帕酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁 ；pentrozole ;全氟溴烧；过磷酰胺；紫苏醇；phenazinomycin ;乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；卩比柔比星；卩比曲克辛；placetin A ；placetin B ;纤溶酶原激活物抑制剂；钼络合物；钼化合物；钼-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；批唑并吖唳；卩比哆酰化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186 ;根霉素；核酶；RII视黄酰胺；洛太米特；rohitukine ;罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB I ;ruboxyl ;沙芬戈；saintopin ;SarCNU ;sarcophytol A;沙格司亭；Sdi I 模拟物；司莫司汀；衰老细胞衍生的抑制剂I ;有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol ;生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；spicamycin D ;螺莫司汀;斯耐潘定；spongistatin I ;角藍胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide ;基质降解酶抑制剂；sulfinosine ;超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista ;苏拉明；八氢吲嗪三醇；合成的葡萄糖胺聚糖；他莫司汀；5_氟尿嘧啶；甲酰四氢叶酸；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；喃氟唳；tellurapyrylium ;端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烧氧化物；tetrazomine ；thaliblastine ；th1coraline ;血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin ;托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins ;UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；var1lin B ;载体系统,红细胞基因疗法；沙利度胺；维拉雷琐；藜芦胺；verdins ；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine ;伏氯唑；扎诺特隆；折尼拉汀；亚节维C ;和净司他丁斯酷；
[0141]其他的药物
[0142]可使用广泛范围的镇痛剂，包括但不限于:吗啡、可待因、海洛因、美沙酮、蒂巴因、orpiarine、丁丙诺啡、吗啡喃类、苯吗喃类、对乙酰氨基酹、布托啡诺、二氟尼柳、非诺洛芬、芬太尼、枸橼酸芬太尼、二氢可待因酮、阿司匹林、水杨酸钠、布洛芬、羟吗啡酮、pentaxicine、萘普生、纳布啡、甲芬那酸、哌替唳和双氢麦角胺。
[0143]典型的麻醉拮抗剂是纳洛酮。示例的镇咳剂包括但不限于:苯海拉明、愈创木酚甘油醚、氢化吗啡酮、麻黄碱、去甲麻黄碱、茶碱、可待因、诺司卡品、左旋丙氧芬、喷托维林、氯苯达诺(chlorpehndianol)和苯佐那酷。
[0144]可使用的镇静剂是(但不限于):水合氯醛、仲丁巴比妥、阿普唑仑、异戊巴比妥、甲氨二氮卓、安定、甲苯巴比妥、司可巴比妥、苯海拉明、凡眠特、氟胺安定、哈拉西泮、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、奥沙西泮和他布比妥。
[0145]心脏药物的例子是但不限于:奎尼丁、普萘洛尔、硝苯地平、普鲁卡因、多巴酚丁胺、洋地黄毒苷、苯妥英、硝普钠、硝酸甘油、盐酸维拉帕米、地高辛、盐酸尼卡地平和硝酸异山梨酯。
[0146]止吐剂由如下物质示例但不限于如下物质:硫乙哌丙嗪、甲氧氯普胺、苯甲嗪、氯苯甲嗪、丙氯拉嗪、琥拍酸多西拉敏、异丙嗪、三氟丙嗪和轻嗪。
[0147]典型的多巴胺受体激动剂是甲磺酸溴隐亭。示例性的氨基酸、肽和蛋白质激素包括但不限于甲状腺素、生长激素(GH)、间质细胞刺激素(ICSH)、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促性腺激素释放激素(GnRH)，例如醋酸亮丙瑞林，加压素及其活性降解产物。某些产品可能具有足够高的分子量，因此通过角质层或粘膜吸收可能是困难的。因而，本发明仅适用于具有将允许穿透皮肤的分子量和立体构型的那些激素。
[0148]可以使用的雌激素包括但不限于雌二醇、己烯雌酚、缀合的雌激素、雌酮、炔诺酮、甲羟孕酮、孕酮和甲基炔诺酮。
[0149]可以使用的代表性雄激素可由如下物质代表但不限于如下物质:睾酮、甲基睾酮和氟甲睾酮。
[0150]iii)任选组分-增强剂
[0151]本发明组合物还可以包含另外的任选组分。除了活性剂和有机硅胶乳液外，各种赋形剂和/或增强剂可掺入到该组合物或含有本发明组合物的局部用制剂中。在本申请通篇，术语“赋形剂”和“增强剂”将互换使用。如本领域技术人员通常所理解的，赋形剂是用于将活性剂转化为适合涂敷于基底的适当剂型的添加剂。还可添加赋形剂以稳定制剂并且优化应用特性。
[0152]任选组分iii)( 一种或多种)的量可以不同，并且在本发明组合物中不受限制。
[0153]潜在的赋形剂例子包括但不限于CTFA成分数据库中以及药用辅料手册中存在的赋形剂，例如吸附剂、抗结块剂、抗氧化剂(例如乙酰半胱氨酸、熊果苷、抗坏血酸、抗坏血酸多肽、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、BHA、对羟基茴香醚、BHT、叔丁基对苯二酚、咖啡酸、茶油、脱乙酰壳多糖抗坏血酸盐、脱乙酰壳多糖甘醇酸盐、脱乙酰壳多糖水杨酸盐、绿原酸、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、癸基巯甲基咪唑、异抗坏血酸、二戊基氢醌、二叔丁基氢醌、二鲸蜡醇硫代二丙酸酯、二环戊二烯/叔丁基甲酚共聚物、二没食子酰三油酸酯、硫代二丙酸二月桂酯、二肉豆蘧醇硫代二丙酸酯、二油基生育酚甲基硅烷醇、异槲皮苷、地奥司明、抗坏血酸硫酸酯二钠、芸香亭基硫酸二钠、硫代二丙酸双十八醇酯、硫代二丙酸二(十三酯)、没食子酸月桂酯、阿魏酸乙酯、阿魏酸、氢醌、羟胺盐酸盐、羟胺硫酸盐、巯基乙酸异辛酯、曲酸、羟基积雪草甙、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸镁、褪黑激素、甲氧基-PEG-7芸香苷琥珀酸酯、亚甲基二 -叔丁基甲酚、甲基硅烷醇抗坏血酸、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基巯基乙酸、间苯三酚、磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾、硫代二乙酰胺、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、迷迭香酸、芦丁、抗坏血酸钠、抗坏血酸/胆留醇磷酸酯钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代乙酸钠、山梨醇缩糠醛、茶树(Melaleuca aftemifolia)油、醋酸生育酚、四己基癸醇抗坏血酸酯、四氢二阿魏酰甲烷、生育酚亚油酸酯/油酸酯、硫二甘醇、生育酚琥珀酸酯、硫代二乙酸、巯基醋酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、硫代牛磺酸、视黄醇、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-10、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-50、生育酚、托可索仑、生育酚亚油酸酯、生育酚烟酸酯、托可醌、邻甲苯双胍、三(壬苯基)亚磷酸酯、泛醌和二丁基二硫代氨基甲酸锌)、抗静电剂、收敛剂、粘合剂、缓冲剂、膨胀剂、螯合剂、着色剂、化妆品收敛剂、化妆品杀菌剂(例如苯酚磺酸铝、苯酚磺酸铵、补骨脂酚、苯扎溴铵、苯扎铵鲸蜡醇磷酸酯盐、苯扎氯铵、苯扎糖精铵、苄索氯铵、苯酚钾、苯甲酰喹、苯佐氯铵、双批唳硫酮、硼酸、溴氯芬、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐、克菌丹、西他氯铵、西替尔溴铵、鲸蜡基乙基二甲基溴化铵、西曲溴铵、西曲氯铵、西曲铵甲基硫酸盐、西曲铵糖精盐、西曲铵对甲苯磺酸盐、西吡氯铵、氯胺T、氯己定、二醋酸氯己定、二葡萄糖酸氯己定、氯己定二盐酸盐、对氯间甲酚、苄氯酚、对氯苯酚、氯化百里酚、氯二甲酚、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯咪巴唑、卤卡班、克霉唑、煤焦油、胶态硫、O-伞花烃-5-醇、地喹醋铵、地喹氯铵、依西双溴丙脒、二氯苯甲醇、双氯酚、二氯苯基咪唑二氧戊环、二氯-M- 二甲苯酚、二碘甲基甲苯砜、二羟甲基亚乙基硫脲、二苯甲基哌嗪基苯并咪唑、杜灭芬、7-乙基二环噁唑啉、氟沙仑、甲醛、戊二醛、六氯酚、己脒定、己脒定二羟乙基磺酸盐、己脒定二羟苯甲酸盐、己脒定羟苯甲酸盐、合克替啶、过氧化氢、羟甲基二氧一氮杂双环辛烷、鱼石脂、异丙基甲酚、拉匹氯铵、劳拉溴铵、劳拉氯铵、月桂基三甲基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基铵三氯苯酚盐、月桂基异喹啉氮鎗溴化物、月桂基异喹啉氮鎗糖精盐、月桂基吡啶氮鎗氯化物、氧化汞、乌洛托品、六亚甲基四铵氯化物、氯化甲基苄甲乙氧铵、肉豆蘧基苄基二甲基氯化铵、肉豆蘧基苄基二甲基糖精铵、肉豆蘧基三甲基溴化铵、壬基酚聚醚-9碘、壬基酚聚醚-12碘、油基二甲基苄基氯化铵、羟基喹啉、羟基喹啉苯甲酸盐、羟基喹啉硫酸盐、PEG-2椰油基-苄基氯化铵、PEG-10椰油基-苄基氯化铵、PEG-6 -|碳烯酸酯、PEG-8 ^ 碳烯酸酯、苯酹、邻苯基苯酹、水杨酸苯酯、卩比罗克酮乙醇胺盐、磺基琥珀酰i^一烯酸盐、邻苯基苯酚钾盐、水杨酸钾、曲氯新钾、丙酸、聚维酮碘、季铵盐_8、季铵盐-14、季铵盐-24、苯酚磺酸钠、苯酚钠、邻苯基苯酚钠、页岩油磺酸钠、地衣酸钠、噻苯达唑、2，2’-硫代双(4-氯苯酚)、福美双、三醋精、三氯卡班、三氯生、三(辛基十二烷醇)硼酸酯、十一碳烯酰胺丙基胺氧化物、十一碳烯醇聚醚_6、十一碳烯酸、醋酸锌、天冬氨酸锌、硼酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、磺基丙氨酸锌、二丁基二硫代氨基甲酸锌、葡萄糖酸锌、谷氨酸锌、乳酸锌、苯酚磺酸锌、吡啶硫酮锌、硫酸锌和i^一碳烯酸锌)、除臭剂、润肤剂、夕卜部止痛药(例如苄醇、辣椒油树脂(小米椒油树脂)、水杨酸甲酯、樟脑、苯酚、辣椒素、杜松焦油(刺杜松(Juniperus oxycedrus)焦油)、苯酹钠(苯氧基钠)、辣椒(小米椒)、薄荷醇、间苯二酚、烟酸甲酯和松节油(松脂))、成膜剂、矫味剂、香料成分、湿润剂、溶解剂、保湿剂、封闭性增强剂、遮光剂、氧化剂(例如过硫酸铵、过氧化钙、过氧化氢、过氧化镁、过氧化蜜胺、溴酸钾、过一硫酸氢钾复合盐、氯酸钾、过硫酸钾、溴酸钠、过氧碳酸钠、氯酸钠、碘酸钠、过硼酸钠、过硫酸钠、二氧化锶、过氧化锶、过氧化脲、过氧化锌)、还原剂(例如亚硫酸氢铵、亚硫酸铵、巯基乙酸铵、硫羟乳酸铵、半胱胺盐酸盐、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、乙醇胺巯基乙酸盐、谷胱甘肽、甘油巯基乙酸酯、甘油巯基丙酸酯、氢醌、对羟基茴香醚、巯基乙酸异辛酯、巯基乙酸镁、巯基丙酸、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、巯基乙酸钾、亚硫酸氢钠、连二硫酸钠、羟甲烷磺酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、巯基乙酸钠、巯基乙酸锶、过氧化物歧化酶、硫甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸和次硫酸锌合甲醛)、渗透促进剂、杀虫剂、增塑齐U、防腐剂、皮肤漂白剂，例如氢醌、皮肤调节剂、护肤剂(例如尿囊素、醋酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、炉甘石、可可油、鳕鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、高岭土、羊毛脂、矿物油、凡士林、鲨鱼肝油、碳酸氢钠、滑石、金缕梅、醋酸锌、碳酸锌、氧化锌)、滑动改性剂、增溶剂、溶剂、防晒剂(例如氨基苯甲酸、西诺沙酯、二乙醇胺-甲氧基肉桂酸酯、二没食子酰三油酸酯、二羟苯宗、4-[双(羟丙基)]氨基苯甲酸乙酯、氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯、含二羟基丙酮的指甲花醌、邻氨基苯甲酸薄荷酯、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧苯酮、二甲氨苯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、红石腊、磺异苯酮、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐)、表面改性剂、表面活性剂和乳化剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂(包括增粘剂和降粘剂)、紫外线吸收剂(例如醋氨沙洛、尿囊素PABA、亚苄基酞、二苯甲酮、二苯甲酮1-12、3-苯亚甲基樟脑、苯亚甲基樟脑水解的胶原磺酰胺、苯亚甲基樟脑磺酸、水杨酸苄酯、波尼酮、布美三唑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、丁基PABA、二氧化铈/ 二氧化硅、二氧化铈/ 二氧化硅滑石、西诺沙酯、甲氧基肉桂酸DEA盐、二苯并噁唑基萘、二叔丁基羟基苯亚甲基樟脑、二没食子酰三油酸酯、二异丙基肉桂酸甲酯、二甲基PABA乙基鲸蜡硬脂基二甲基铵甲苯磺酸盐、二辛基丁酰胺基三嗪酮、二苯基甲氧甲酰基乙酰氧基萘并吡喃、双乙苯基三氨基三嗪芪二磺酸二钠、联苯乙烯二苯基三氨基三嗪芪二磺酸二钠、联苯乙烯二苯基二磺酸二钠、甲酚曲唑、甲酚曲唑三硅氧烷、乙基二羟基丙基PABA、二异丙基肉桂酸乙酯、甲氧基肉桂酸乙酯、乙基PABA、尿刊酸乙酯、阿魏酸氰双苯丙烯酸乙酯(Etrocrylene Ferulic Acid)、辛酸酯二甲氧基肉桂酸酯、甘油基PABA、水杨酸乙二醇酯、胡莫柳酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、异丙基苄基水杨酸酯、异丙基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸异丙酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、薄荷醇水杨酸酯、4-甲基亚苄基、樟脑、奥克立林、奥克三唑、辛基二甲基PABA、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、PABA, PEG-25 PABA、戊基二甲基PABA、苯基苯并咪唑磺酸、聚丙烯酰胺甲基亚苄基樟脑、甲氧基肉桂酸钾、苯基苯并咪唑磺酸钾、红石蜡、苯基苯并咪唑磺酸钠、尿刊酸钠、苯基苯并咪唑磺酸TEA盐、水杨酸TEA盐、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、二氧化钛、三PABA泛醇、尿刊酸以及VA/巴豆酸酯/甲基丙烯酰氧二苯酮-1共聚物)。其他可能的赋形剂包括但不限于糖类及其衍生物(如阿拉伯树胶、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、木糖醇)、淀粉衍生物、纤维素材料(如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、多糖类(如葡萄糖结合剂、瓜尔胶和黄原胶)、聚醚(如泊洛沙姆和聚氧乙烯烷基醚)、聚乙烯醇、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(如卡波姆、聚克立林钾和聚甲基丙烯酸酯)、吡咯烷酮衍生物(例如聚维酮和交聚维酮)，糖醛酸聚合物和衍生物(如海藻酸、海藻酸盐(钙、钠))，固体稀释剂(如碳酸的盐(钙、镁)、磷酸钙衍生物、硫酸钙、氧化镁、氯化钾、柠檬酸钾)、固体润滑剂(如硬脂酸盐衍生物(钙、镁)、滑石、氧化锌)、悬浮剂(如高岭土、硅酸镁铝和碳)、环糊精和其他(包括胆固醇、延胡索酸、卵磷脂、明胶、苹果酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、硬脂富马酸钠，二氧化钛和氧化锌)。
[0154]增强剂还可示例为一元醇，如乙醇和异丙醇、丁醇和苄醇，或二元醇，如乙二醇、二甘醇或丙二醇、双丙二醇和三亚甲基二醇，或者多元醇，例如丁二醇、己二醇、聚丙二醇，乙二醇和聚乙二醇，它们用于提高药物的溶解度；脂肪醇类(如鲸蜡基、月桂基、油基和硬脂基)的聚乙二醇醚，包括聚氧乙烯(4)月桂醚、聚氧乙烯(2)油醚和聚氧乙烯(10)油醚，它们分别以商标BRLT 30,93和97商购自特拉华州威明顿市的有利凯玛美国有限责任公司(Uniqema Americas LLC(Wilmington, DE)),以及其他，例如 BRIJ? 35、52、56、58、72、76、78、92、96、700和721 ;植物油、动物油和鱼脂肪和油，例如橄榄油、菜籽油、红花油、鳕鱼肝油和蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂；脂肪酸，例如油酸、亚油酸和癸酸等；脂肪酸酯类，例如油酸丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸乙二醇酯、月桂酸乙二醇酯、肉豆蘧酸十二烷基酯、肉豆蘧酸异丙酯和硬脂酸乙二醇酯，它们用于提高药物的扩散性；脂肪酸醇类，例如油醇及其衍生物；脂肪酸酰胺类，例如油酰胺及其衍生物；影响角蛋白保湿能力的脲和脲衍生物，诸如尿囊素；极性溶剂，诸如二甲基癸基氧化磷(dimethyldecylphosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺，它们可影响角蛋白的渗透性；软化角蛋白的水杨酸；为渗透助剂的氨基酸；为毛囊打开剂的烟酸苄酯；和改变皮肤表面状态的较高分子量脂族表面活性剂，诸如月桂基硫酸盐；以及山梨醇酯和山梨醇酸酐，例如以商标Tweenli 20商购自特拉华州威明顿市的有利凯玛美国有限责任公司(Uniqema Americas LLC(Wilmington, DE))的聚山梨醇酯20，以及其他聚山梨醇酯类，诸如21、40、60、61、65、80、81和85。其他的增强剂包括酶、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯，以及透皮或经粘膜组合物中常用的其他非毒性增强剂。
[0155]多元醇还包括二醇、三醇和具有4-6个醇羟基的多元醇。典型的所述二醇是含2至6个碳原子的二醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇(平均分子量约200-8000，优选为约200至6000)等。所述三醇的例子包括甘油、三羟甲基丙烷等。所述多元醇示例为山梨糖醇(山梨醇)、聚乙烯基吡咯烷酮等。这些多元醇可以单独使用或组合使用(优选地，两个或三个组合使用)。因此，例如可以单独使用甘油或二丙二醇，或者使用甘油或二丙二醇的任一者与丁二醇的混合物。
[0156]本发明的组合物可以通过组合组分i)、ii)，以及任选地iii)并且混合来制备。混合可通过简单的搅拌技术来完成，或者作为另一种选择，可涉及剪切混合。任何类型的混合和剪切装置均可用于进行该步骤，如间歇式混合器、行星式混合器、单螺杆或多螺杆挤出机。
[0157]本发明还提供一种向基底递送保健活性剂的方法(如上所述)，其通过向基底施用一层含有保健活性剂的本发明组合物的膜来实现。施用时，在基底上形成膜。施用后，该保健活性剂同时通过这层膜递送到该基底上。在一个实施例中，基底是人皮肤。
[0158]向该基底递送活性剂的方法还包括将有机硅乳液施用到该基底以将活性剂递送到基底上的步骤。施用含有活性剂的有机硅乳液并将该基底暴露于空气下后，有机硅胶乳液的水挥发，在该基底上形成膜。该膜含有活性剂。应当理解，将基底暴露于空气中基本上可以是瞬时的。无需将基底长时间暴露于空气中。相反，将基底暴露于空气可以与将一些有机硅胶乳液施用到基底上
[0159]同时进行。在该基底为皮肤，将该组合物施用到皮肤上的实施例中，该组合物可以直接施用(即擦上或涂敷)到皮肤上。作为另一种选择，可在施用至基底之前将组合物沉积于透皮贴剂上。
[0160]SM
[0161]将如下实例包括在内以阐述本发明的某些实施例。本领域的技术人员应该理解，随后的实例中公开的技术代表本发明人发现在实践本发明中表现良好的技术，因而可视为构成其实践的优选模式。然而，根据本公开本领域的技术人员应该理解，可以在所公开的具体实施例中做出许多改变且仍可获得类似或相同的结果而不背离本发明的精神和范围。所有的百分数为重量％。除非另外指明，否则所有的测量均在23°c下进行。
[0162]有机硅胶乳液的制备
[0163]代表性的有机硅胶乳液(SGE)如下制备。称取35.02g的有机硅胶36 (SGM 36，道康宁公司，密歇根州米德兰(SGM 36, Dow Corning Corporat1n, Midland, Ml))放入到调速混合杯中，然后加入16.02g的3mm固体玻璃微珠(爱荷华州迪比克的飞世尔科技公司(Fisher Scientific, Dubuque, IA))以及 7.02g 的 PLURONIC F 108 (新泽西州弗洛厄姆帕尔克的巴斯夫公司(BASF, Florham Park, NJ))。将该杯放到调速混合器(Hauschild TypeAM501 调速混合器,德国哈姆市(Hauschild Type AM501speed mixer, Hamm, Germany))内以3500rpm的转速混合2分钟。将该杯从混合器中取出，并且放在室温下冷却大约5分钟。然后再次对该杯进行混合I分钟。在盖子的中心做一个小小的针孔。往相同的杯内加入28g去离子水，分5次进行添加，每次的添加量分别为4、4、6、6和Sg。每次添加后，将杯放到调速混合器内混合30秒。最后还要另外混合30秒。将该杯放在室温下大约2个小时。将玻璃微珠沉到杯底部，在制备制剂时不使用。按下列说明使用所获得的SGE制备活性制剂。SGE的组分、水、PLURONIC F108和SGM36将在制剂组合物(表)中单独提到。
[0164]实例 1-6
_5] 使用布洛芬的制剂实例
[0166]制剂实例I如下制备:称取0.2903g布洛芬(IBP，USP级，新泽西州新布朗斯维克市的光谱化学品制造公司(Spectrum chemical mfg.corp, New Brunswick, NJ))放入到调速混合杯中，然后加入0.4594g丙二醇(PG，USP/FCC级，新泽西州费尔劳恩的飞世尔科技公司(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ))和 0.0510g 的油酸(0LAC, NF/FCC 级，新泽西州费尔劳恩的飞世尔科技公司(Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ))。用盖子将该杯盖上,并且使用旋涡混合器轻轻进行混合直到IBP完全溶解或分散均匀。至此，5.0087g的SGE称取入该杯内，用盖子盖上，并放到调速混合器内进行混合，直到获得均匀的材料。使用抹刀在牙科混合器混合周期之间对制剂材料进行混合，以获得均匀的制剂。使用如上所述类似的程序通过改变表I提到的各个组分的含量来制备制剂实例2-6。乙酸乙酯(EA，HPLC级)和二甲亚砜(DMS0，ACS级认证)分别由ACROS (新泽西州费尔劳恩(Fair Lawn, NJ))和飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(新泽西州费尔劳恩(Fair Lawn, NJ))提供。制备期间，SGE最后才添加到各个制剂中。
[0167]表1:制剂实例1-6的组合物。
[0168]
【权利要求】
1.一种组合物，其包含: i)水性有机硅乳液，所述乳液包含； A)0.5重量％至95重量％的有机硅胶、树脂或压敏粘合剂(PSA)，B)0.1至90重量％的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，以及足够量的水，使所述有机硅胶 乳液的所有成分总共达到100重量％， ?)保健活性剂，以及 iii)任选的一种或多种增强剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机硅乳液是水连续乳液。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述有机硅乳液如下制备； I)形成如下组分的分散体: A)100份有机硅胶、树脂或压敏粘合剂(PSA)， B)5至100份的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物， II)将足量的水掺混至来自步骤I)的所述分散体以形成乳液， III)任选地，进一步剪切混合所述乳液。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中在步骤I)中形成的所述分散体基本上由下列物质组成 A)100份有机硅胶、树脂或压敏粘合剂(PSA)， B)5至100份的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
5.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述保健活性剂是非留族抗炎药。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述药物为布洛芬或双氯芬酸。
【文档编号】A61K9/70GK104136013SQ201380010966
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月6日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】海德·艾力亚尔, R·O·胡伯, D·T·莱尔斯, 盖瑞·L·劳伯特, 杰拉尔德·K·沙劳, S·托斯 申请人:道康宁公司