一种含蟾酥脂溶物的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含蟾酥脂溶物的提取方法，及其脂 质微球口服溶液剂。
【背景技术】
[0002] 近年来，癌症逐渐成为新世纪人类的第一杀手。根据世界卫生组织（WHO)报道， 目前全球有2460万癌症患者；到2020年，估计将达到3000万。2005年有760万人死于癌 症，死亡人数占全世界5800万人口的13%，到2020年，癌症每年将造成1000多万人死亡。 2005年中国的癌症死亡人数近190万，其中的120万人寿命低于70岁。专家预计，到2020 年因患癌症而死亡的人数将超过400万。
[0003] 癌性疼痛是癌症患者最常见且难以控制的症状，也是影响患者生活质量的重要因 素。应用"三阶梯药物止痛法"控制癌痛的方案，疗效虽然比较确切，但长期使用镇痛剂毒 副作用大，成瘾性、依赖性强，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳。
[0004] 中医药在肿瘤治疗领域中有其独特的功效。蟾酥在我国有长期内服或外敷治疗 癌症的历史，并取得了良好的临床效果。药效学研究表明，蟾酥主要用于治疗消化系统肿 瘤，如肝癌、胃癌、结肠癌、食管癌等，其抗癌活性比目前临床使用的紫杉醇、阿霉素和喜 树碱等抗癌药强十倍，甚至百倍，并且无副作用，这无疑为消化系统肿瘤的治疗提供了更 好的选择。蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo Bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍 Bufomelanostictus Schneide等的耳后腺及皮肤腺分泌的白色衆液，经加工干燥而成。性 甘辛，温，有毒。能解毒，消肿，强心，止痛。治疗疮，痈疽，发背等症。研究证实蟾酥抗癌止 痛有效成分为多脂溶性化合物，其中酯蟾毒配基、蟾毒灵、华蟾酥毒基含量较多，活性较强。
[0005] 现有研究只是针对蟾酥原料药或者简单的蟾酥醇提物进行研究，制剂中有效成分 的浓度低，临床需用体积量大，这给患者带来了很大的不便，限制了临床使用。同时因为中 药成分复杂，制剂中含有的其它杂质可能会对有效成分本身起到增加或减弱药效的作用。 因此，本发明提供了一种蟾蜍配基脂溶性成分的提取方式，其中酯蟾毒配基、蟾毒灵、华蟾 酥毒基含量大于50%。
[0006] 目前临床上被批准使用的蟾酥注射液为水针剂，其主要成分为吲哚类生物碱。而 大量的研究结果表明蟾酥脂溶性成分的抗肿瘤活性较强，主要为蟾蜍二烯内酯类化合物， 其较大的生物毒性严重制约了其临床应用，开展以减少蟾酥及其药效成分生物毒性为目的 的新型制剂研究具有重要意义。
[0007] 很多研究者从多角度研究改良药物剂型，使其在发挥药理作用的同时，减低毒副 作用。目前已见研究报道的蟾酥相关制剂包括透皮吸收制剂、微球、环糊精包合物、注 射液、片剂、胶囊剂、固体脂质纳米粒等，但是上述制剂在开发过程中由于难于工业化生产、 安全性低、毒性高、药效差等不同的因素均未实现最终的产业化。
[0008] 现有研究绝大部分是针对蟾酥原料药或者简单的蟾酥醇提物进行研究，制剂中有 效成分的浓度低，临床需用体积量大，这给患者带来了很大的不便，限制了临床使用。同时 因为中药成分复杂，制剂中含有的其它杂质可能会对有效成分本身起到增加或减弱药效的 作用。因此，中药制剂有效成分的纯度需要提高。
[0009] 为减少蟾酥脂溶性提取物及单体的毒性和刺激性，CN 1985851A专利提供了一种 含有蟾酥提取物的脂质微球注射液。有效降低蟾酥脂溶性提取物或其单体的毒性及刺激 性，但蟾酥脂质纳米粒和脂质微球注射液均为注射用乳液，对辅料要求比较高，油相辅料中 不可避免的存在留醇，容易引发毒副反应，存在成本较高，安全性较差的缺点。
[0010] 本发明提供一种蟾蜍配基脂溶性成分的口服乳剂，其优点在于：1、采用制剂手段 将药物包裹于0/W型乳剂的内油相中，避免对消化道直接刺激。2、由于其特定粒径范围，影 响在体内初步分布，避免有效成分被心脏摄取而降低毒性，同时提高药物瘤体内浓度。3、可 采用一般符合药用要求的油相，对油相中的留醇没有限制，更适合工业化生产；4、在给患者 提供必要营养的同时，由于其油相中一定量留醇，对患者胆固醇水平及康复有益。5、由于其 毒副作用的降低，对于增加剂量发挥更大的抗肿瘤效果有益，这对于肿瘤的治疗具有重大 意义。6、在发挥抗肿瘤具有辅助镇痛、提供营养作用，更符合肿瘤患者治疗多方位需求，对 肿瘤治疗具有重要意义。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种蟾酥脂溶物的制备方法，并进一步提供以所制备的蟾 酥脂溶物作为活性成分的药物组合物。
[0012] 为此，本发明提供一种蟾酥脂溶物，其中蟾毒灵、华蟾酥毒基和酯蟾毒配基三种成 分的重量之和大于蟾酥脂溶物总重量的50%。
[0013] 更进一步的，本发明的蟾酥脂溶物其中含有以下重量百分比的蟾毒灵9.0%~ 11. 0%、华蟾酥毒基13. 5%~16. 8%、酯蟾毒配基22. 5%~27. 5%。
[0014] 本发明的蟾酥脂溶物的制备方法如下：
[0015] 将蟾酥药材粉碎后加入药材5~50倍量的无水乙醇，在60°C水浴中加热回流lh， 放冷至室温，抽滤，滤液蒸干后得干燥提取物，将提取物加入5~30倍量的纯化水超声混悬 后，用5~50倍量的氯仿萃取，其中药材的提取和萃取为行业技术人员所公知的技术。
[0016] 优选的，本发明的蟾酥脂溶物的制备方法如下：
[0017] 将蟾酥药材粉碎后加入药材5~25倍量的无水乙醇，在60°C水浴中加热回流lh， 放冷至室温，抽滤，滤液蒸干后得干燥提取物，将提取物加入5~20倍量的纯化水超声混悬 后，用5~40倍量的氯仿萃取。
[0018] 更优选的，本发明的蟾酥脂溶物的制备方法如下：
[0019] 将蟾酥药材粉碎后加入药材5~15倍量的无水乙醇，在60°C水浴中加热回流lh， 放冷至室温，抽滤，滤液蒸干后得干燥提取物，将提取物加入5~10倍量的纯化水超声混悬 后，用5~30倍量的氯仿萃取。
[0020] 最优选的本发明所述的蟾酥脂溶物，其特征在于，含有蟾毒灵10. 3%、华蟾酥毒基 16. 7%、酯蟾毒配基26. 1%。其制备方法，步骤如下：
[0021] 将蟾酥药材粉碎并过200目筛后得到蟾酥药材细粉，称量细粉，加入5倍量的无水 乙醇，在60°C水浴中加热回流lh，放冷至室温，抽滤，滤液蒸干，滤液干燥物置60°C真空干 燥箱干燥24h，得到蟾酥提取物，取蟾酥提取物，加入10倍量的纯化水超声混悬Ih后，再加 入混悬液30倍量的氯仿将提取物萃取，萃取后取有机层将其蒸干，所得干燥物置60°C烘箱 中干燥48小时，得到。
[0022] 本发明进一步提供含有本发明蟾酥脂溶物作为药物活性成分的药物组合物，所述 组合物包含蟾酥脂溶物、脂溶性介质、甘油、表面活性剂和水。
[0023] 本发明所述组合物中的蟾酥脂溶物优选为本发明方法制备的其中含有蟾毒灵、华 蟾酥毒基和酯蟾毒配基的蟾酥脂溶物，也可以是市场上购买的蟾酥脂溶物，如来源于蟾酥 的蟾酥脂溶物，或者人工合成的蟾酥脂溶物。
[0024] 典型的，本发明的药物组合物，各组分的重量百分含量如下：
[0025] 蟾酥脂溶物 0. 0Ρ/Γ5%, 脂溶性介质 5°Γ30%, 甘油 α:ι?Γ5%, 表面活性剂 0. 1%、%，
[0026] 其余为水。
[0027] 本发明组合物中所述的脂溶性介质指一大类生理可接受性物质，不管是矿物油， 植物油，动物油，精油或合成油，或其混合物。因此，脂溶性介质用以指一个宽范围的具有十 分不同化学性质的物质。在以类型或功能分类油时，如矿物油源自石油并包含脂肪或蜡基 烃，芳香烃或混合的脂肪与芳香基烃。在矿物油类别