专利名称：：难溶性药物的口服固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂及其制备方法。尤其是本发明涉及替加色罗或其酸加碱盐的口服固体制剂。水难溶性药物和/或酸敏感性药物在制成固体口服制剂时，由于崩解时间慢，药物溶出度低，所以药物难以达到治疗所需的有效的生物利用度和药效浓度。另外，酸敏感性药物在生产和储存过程中遇酸性条件会发生化学降解。PCT专利WO0010526公开了一种崩解剂用量超过固体口服制剂如片剂总重量15重量％(重量％指重量百分比)的制剂及其制备方法，该文献所记载的口服固体制剂可以使水难溶性药物和/或酸敏感性药物达到溶出度的要求。但该制剂和制备方法中因崩解剂用量过大(近40重量％)，致使口服固体制剂吸湿性强，稳定性差，成本高，不利于大规模工业化生产和储藏。本发明的目的在于开发新的且适于大规模工业化生产的水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂。本发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，如水难溶药物和/或酸敏感药物的固体口服制剂含有低于15重量％的崩解剂，低于重量％的粘合剂以及适量助溶剂和润滑剂，可以使水难溶性药物和/或酸敏感性药物在中性溶媒如纯水中很快溶出，并达到药典规定的溶出度要求，同时可提高水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂的稳定性和对酸的敏感性，使其不发生化学降解。上述新的固体口服制剂还大大降低了生产成本，从而可进行大规模工业化生产和储藏。本发明第一方面涉及一种长期稳定、吸湿性低，药物活性成分溶出性高好的水难溶性药物和/或酸敏感性药物口服固体制剂，其特征在于该制剂含有低于15重量％的崩解剂。本发明的另一方面一种简单且适合大规模工业化生产水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂的方法，该方法包括将水难溶性药物和/或酸敏感性药物与低于15重量％的崩解剂，低于1重量％稀释剂，粘合剂及助溶剂和润滑剂混合。在本发明中术语，“水难溶性药物”是指在室温(如25℃)中性水溶液中药物的溶解度介于0.0001重量％至1重量％之间，特别是指溶解度低于0.01重量％的药物。术语“酸敏感性药物”是指在弱酸性环境下如pH小于6的条件下药物会被化学降解，特别是指在弱酸环境下2小时内失去或改变活性的药物。根据本发明优选的水难溶性和/或酸敏感性药物是指水难溶性和/或酸敏感的胃肠动力药物，优选的胃肠动力药物是5-HT4受体激动剂或5-HT4受体部分激动剂，它们主要以酸加成盐如马来酸盐或盐酸盐的形式存在，也可以以游离碱的形式存在。根据本发明，特别优选的水难溶性和/或酸敏感的胃肠药是替加色罗的酸加成盐如替加色罗的无机酸盐如盐酸盐，或硫酸盐或磷酸盐，有机酸盐如乙酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐或酒石酸盐等，尤其是下式的马来酸替加色罗(TegaserodMaleate,2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛缩氨基)-2’-戊基胍马来酸盐)根据本发明，水难溶性和/或酸敏感性活性组分如马来酸替加色罗在固体口服制剂中优选的重量比例为0.2-15重量％，特别优选的比例为2-8重量％。本发明所用的崩解剂是指添加到固体制剂如片剂中的一种和/或几种可促进固体制剂的崩解使活性成分从制剂中释放出来的物质。优选的崩解剂可以是聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)如PolyplasdoneXL-10、PolyplasdoneXL、KollidonCL；淀粉；交联羧甲基纤维素钠和/或它们的混合物。本发明中优选崩解剂占固体口服制剂重量的0.1-15重量％，更优选8-15重量％。本发明首选的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮，特别是粒径小于80微米的聚乙烯聚吡咯烷酮PolyplasdoneXL-10。根据本发明，本发明的口服固体制剂组成还包括一种和/或多种其它赋形剂。优选的其它赋形剂包括稀释剂口服固体片剂必须添加稀释剂才能压制成片。对于水难溶性和/或酸敏感性的活性组分，选择可溶性辅料作为稀释剂尤为主要。优选的稀释剂可以是乳糖和甘露醇或它们的混合物。首选的稀释剂是乳糖和甘露醇的混合物，它不易吸湿，具有良好的可压性，易溶于水，有利于片剂崩解与溶出。本发明中优选的稀释剂占固体口服制剂重量的30-90重量％，特别优选的比例为65-75重量％；粘合剂对于水难溶性和/或酸敏感性活性组分，制备固体口服制剂如片剂时，粘合剂的选择是保证固体制剂质量的关键，它可以使片剂具有较好的硬度。首选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素，它用量小，粘着力强，有利于药物活性成分溶出。本发明中优选的粘合剂占固体口服制剂重量的0.1-10重量％，更优选0.5-1重量％；助溶剂在粘合剂中加入非离子表面活性剂作为助溶剂，可以增加难溶性药物的溶出度，并可以简化操作，有利于工业化生产。本发明优选的助溶剂是泊洛沙姆。本发明中优选的助溶剂占固体口服制剂的重量比为0.1-10重量％，特别优选的比例为1-5重量％；润滑剂可以提高固体口服制剂中难溶性药物的快速溶出，可以防止酸敏感性药物的化学降解。本发明优选的润滑剂可以是水溶性润滑剂，如聚乙二醇(PEG)、氯化钠、单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油以及疏水性润滑剂，如硬酯酸镁。本发明优选的润滑剂是分子量在1000-10000道尔顿之间的水溶性聚乙二醇，特别优选的是分子量在4000-8000道尔顿之间的聚乙二醇。特别优选的是分子量为6000道尔顿的聚乙二醇(PEG6000)，作为加入本发明制剂中的其它疏水性的润滑剂，优选硬酯酸镁作为疏水性润滑剂，优选硬酯酸镁占固体口服制剂重量的0.01-3重量％，特别优选0.1-0.15重量％。硬酯酸镁的加入克服了应用PEG造成的粘冲问题，增加了颗粒的流动性，同时使难溶性药物的溶出不受影响。本发明的固体口服制剂特别适用用水难溶性和/或酸敏感性药物的制剂，制剂中的优选的药物可以是5-HT4受体激动剂或部分激动剂，特别优选的药物是马来酸替加色罗。根据本发明的一个优选实施方案，本发明的水难溶药物的固体口服制剂包括2-8重量％的药物活性成分如马来酸替加色罗，作为崩解剂的8-15重量％聚乙烯聚吡咯烷酮，作为稀释剂的65-75重量％乳糖和甘露醇(比例为4∶3)，作为粘合剂的0.5-1重量％羟丙基甲基纤维素，作为助溶剂的1-5重量％泊洛沙姆，作为润滑剂的1-5重量％PEG6000和0.01-3重量％硬酯酸镁。根据本发明的实施方案，本发明水难溶性药物和/或酸敏感性药物固体口服制剂是含水难溶性药物和/或酸敏感性药物为马来酸替加色罗的口服制剂，其在中性水溶液或药典规定的pH6.8-7.5间的缓冲溶液中的溶出度可以达到20分钟药物溶出率为90-100％。根据本发明，本发明的5-HT4受体激动剂或部分激动剂如马来酸替加色罗的口服制剂可用于治疗和/或预防胃肠道运动功能紊乱疾病，如过敏性肠道综合症(IrritableBowelSyndrome,IBS)，胃食管反流病(Gastro-EsophagealRefluxDisease,GERD)，功能性消化不良(FunctionalDyspepsia,FD)和术后肠梗阻(PostOperativeIleus,POI)。根据本发明，本发明所的固体口服制剂可以是片剂、速释片剂、口溶片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊如软胶囊和硬胶囊、速释胶囊、缓释胶囊或控释胶囊等。根据本发明水难溶性药物和/或酸敏感性药物固体口服制剂制备方法的一个优选实施方案，该方法包括将2-8重量％难溶性药物和/或酸敏感性原料药物马来酸替加色罗，与65-75重量％乳糖和甘露醇(乳糖50-90重量％，甘露醇10-50重量％)，8-15重量％聚乙烯聚吡咯烷酮混合，然后将所得混合物与羟丙基甲基纤维素混合并制粒，所得颗料干燥后再与1-20重量％的泊洛沙姆，聚乙二醇6000和硬酯酸镁混合。根据本发明，本发明的的水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂如马来酸替加色罗片剂，按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法检查溶出度如下下列实施例用于说明本发明，但不意味着对本发明有任何限制作用。实施例1含水难溶性酸敏感性药物-马来酸替加色罗片剂的制备(2毫克马来酸替加色罗/片)(1)粘合剂的配制将羟丙基甲基纤维素2.5克，置100毫升量瓶中，加纯水至90毫升，搅拌使溶解。再加入泊洛沙姆8克，搅拌使溶解，添加水至足量，混匀，制成澄明的粘稠液，纱布过滤，用前24小时配制，2-8℃冰箱存放备用，制成每100毫升水中含羟丙基甲基纤维素2.5克，泊洛沙姆8克的溶液备用。(2)原、辅料的称量与混合将过240目筛的马来酸替加色罗2.77克，过100目筛的乳糖53.60克、甘露醇40.00克及聚乙烯聚吡咯烷酮(PolyplasdoneXL-10)17.66克，以等量递加法混合均匀，并过40目筛二次，作为混合粉。(3)制粒在混合粉中缓缓加入36毫升含0.9克的羟丙基甲基纤维素粘合剂、泊洛沙姆2.88克，边加边搅拌，制成软材，经20目筛制粒两次。湿粒置65-70℃及时通风干燥，干颗粒经20目筛整粒后，加入200目聚乙二醇60007克，混匀后，再加100目硬酯酸镁0.19克，混匀。(4)压片制成的颗粒及时用直径7毫米浅凹冲压片，同时调节压力3.5-6公斤，每片片重125毫克。实施例2马来酸替加色罗片制剂的组成(2毫克马来酸替加色罗/片)实施例3含马来酸替加色罗片剂的制备(6毫克替加色罗/片)(1)粘合剂的配制将羟丙基甲基纤维素2.5克，置100毫升量瓶中，加纯水至90毫升，搅拌使溶解。再加入泊洛沙姆8克，搅拌使溶解，添加水至足量，混匀，制成澄明的粘稠液，纱布过滤，用前24小时配制，2-8℃冰箱存放备用，制成每100毫升水中含羟丙基甲基纤维素2.5克，泊洛沙姆8克的溶液备用。(2)原、辅料的称量与混合将已过240目筛的马来酸替加色罗8.31克，过100目筛的乳糖50.00克、甘露醇38.00克及聚乙烯聚吡咯烷酮(PolyplasdoneXL-10)17.72克，以等量递加法混合均匀，并过40目筛二次，作为混合粉。(3)制粒在混合粉中缓缓加入36毫升含0.9克的羟丙基甲基纤维素粘合剂、泊洛沙姆2.88克，边加边搅拌，制成软材，经20目筛制粒两次。湿粒置65-70℃及时通风干燥，干颗粒经20目筛整粒后，加入200目聚乙二醇60007克，混匀后，再加100目硬酯酸镁0.19克，混匀。(4)压片制成的颗粒及时用直径7毫米浅凹冲压片，同时调节压力3.5-6公斤，每片片重125毫克。实施例4马来酸替加色罗片制剂组成(6毫克马来酸替加色罗/片)实施例5马来酸替加色罗片剂溶出度试验按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法测定实施例2和4的马来酸替加色罗片剂30分钟内的溶出度，溶出条件为以纯水为溶出介质，转速50转每分钟，温度37摄氏度，百分溶出率如下表所示。马来酸替加色罗片不同时间的百分溶出率(％)权利要求1．一种含水难溶性和/或酸敏感性药物的口服固体制剂，其特征在于制剂中崩解剂的用量不大于总片重的15重量％。2．按照权利要求1的制剂，其中水难溶性药物是指在纯水溶液或中性生理缓冲溶液中溶解度小于0.01重量％的药物。3．权利要求1的制剂，其中酸敏感性药物是指在pH小于6的弱酸性环境下2小时内失去或改变活性的药物。4．按照权利要求1-3任一个的制剂，其中，水难溶性和/或酸敏感性药物活性成分是5-HT4受体激动剂或部分激动剂。5．按照权利要求4的制剂，其中5-HT4受体部分激动剂是替加色罗或其酸加成盐。6．权利要求5的制剂，其中替加色罗酸加成盐是马来酸替加色罗。7．按照上述任何一项权利要求制剂，其中崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮。8．按照上述任何一项权利要求的制剂，其中口服固体制剂中还含有润滑剂。9．按照权利要求8的制剂，其中润滑剂是由水溶性润滑剂和疏水性润滑剂组成。10．按照权利要求9的制剂，其中润滑剂是PEG6000和硬酯酸镁的混合物。11．按照上述任何一项权利要求的制剂，其中口服固体制剂还含有助溶剂。12．按照权利要求10的制剂，其中助溶剂是帕洛沙姆。13．含替加色罗或其酸加成盐的口服固体制剂，其含有0.2-15重量％的替加色罗或其酸加盐，0.1-15重量％的崩解剂，0.1-1重量％的粘合剂，30-90重量％稀释剂，1-5重量％助溶剂，1-5重量％亲水性润滑剂和0.01-3重量％的疏水性润滑剂。14．权利要求13的制剂，其中替加色罗酸加成盐是马来酸替加色罗。15．权利要求13或14的制剂，其中崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮，稀释剂为乳糖和甘露醇的混合物，粘合剂为羟丙基甲基纤维素，助溶剂为泊洛沙姆，润滑剂为PEG6000与硬脂酸镁的混合物。全文摘要本发明涉及水难溶性药物和/或酸敏感性药物及其组合物的口服固体制剂及其制备方法。本发明制剂特征在于:崩解剂的用量少于总片重的15%。本发明的口服固体制剂可用于治疗和/或预防胃肠道运动功能紊乱疾病。文档编号A61K31/404GK1305806SQ0110133公开日2001年8月1日申请日期2001年1月4日优先权日2001年1月4日发明者李松,王维贤,高立军申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所