本申请要求2016年6月3日提交的美国临时专利申请号62/345,036和2016年8月1日提交的美国临时专利申请号62/369,240的权益，所述美国临时专利申请的公开内容在此以引用方式整体明确地并入。
本技术涉及包含含于脂质体内的血清、血浆或其组分的脂质体皮肤护理制剂。具体地说，本技术涉及用于通过透皮途径全身施加血清或血浆的组分的脂质体皮肤护理制剂。
背景技术
人皮肤由于许多因素而经历衰退，包括老化和皮肤病病症、病况或疾病，如皮炎、牛皮癣、湿疹、瘙痒症、痤疮、皮疹、干燥和受伤。另外，环境因素，如风、空调和集中供暖(centralheating)，或者正常的老化过程都会导致衰退，皮肤暴露于阳光可加速老化过程。具体地说，老化的特征在于皱纹的出现、皮肤色素沉着的变化以及弹性和紧致性的丧失。
皮肤老化的发病机理的特征在于胶原合成减少和胶原分解增加。真皮胶原的损失导致或促进起皱。
秃发(完全脱发或部分脱发)对男性和女性均有影响，但患病率随着年龄的增长而增加。脱发过程通常涉及毛囊小型化的过程，其中毛囊中的细胞开始衰退。因此，毛发的生长期缩短，并且阻止毛发成熟为通常在头部上看到的色素性终毛。随着时间的推移，毛囊进入休眠并完全停止产生毛发。
目前，许多化妆品和治疗性皮肤护理产品可用于局部使用，以减少皮肤老化、皮肤病况或脱发的影响。这些通常包含各种化学组分、聚合物、油、抗氧化剂等。
相信伤口愈合中刺激胶原产生和细胞生长的生物因子可向老化皮肤和脱发提供益处，并且包括生长因子、肽片段和其它生物活性分子在内的此类因子已被掺入抗老化化妆品和治疗剂中。
尽管使用生物因子治疗老化皮肤越来越受欢迎，但仍然存在对有效的局部制剂的未满足需求，所述局部制剂用于预防和治疗与老化相关或由环境因素引起的皮肤损伤、皱纹和其它缺陷。
本发明人已开发出一种制剂，用于透皮递送血液产品如血浆或血清的一种或多种组分。
技术实现要素：
在第一方面，提供了用于透皮施用血液产品的组分的皮肤护理制剂，所述制剂包含：
血液产品；
透皮载体；和脂质体基质，
其中所述血液产品和所述透皮载体的至少一部分包含在所述脂质体基质的脂质体内。
皮肤护理制剂可以用于透皮递送血液产品的组分的鼻用剂型或口服剂型存在。口服剂型可选自舌下含片、片剂、薄片(wafer)或锭剂。在一些实施方案中，口服剂型是颊含片、片剂、薄片、锭剂或口服崩解片剂。
在一个实施方案中，所述制剂可包含治疗有效剂量的血液产品组分。
所述制剂可另外包含透皮增强剂。
血液产品可选自血浆、血清、富血小板血浆、条件血浆、条件血清和其组合。
在一些实施方案中，条件血清是自体条件血清。
血液产品可来源于任何年龄(例如18-25岁、25-35岁、35-45岁、45-55岁、55-65岁)的受试者或65岁或更大岁数的受试者。
血液产品可来源于胎盘和/或脐带。
血液产品可以是人血液产品。在一些实施方案中，血液产品可从许多人汇集或由从许多人汇集的血液产生。血液产品可来自脐带、胎盘或捐献的血液。
在一些实施方案中，血液产品可包含再生细胞的片段。再生细胞片段可选自间充质干细胞、内皮祖细胞、造血干细胞、单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞。皮肤护理制剂可包括包含再生细胞片段的血液产品。
血液产品可以是冻干的。
所述血清或血浆组分可以是生长因子、细胞因子、趋化因子、激素、维生素或细胞片段。
生长因子可选自内皮生长因子(egf)、肝细胞生长因子(hgf)、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、血管内皮生长因子(vegf)、转化生长因子α(tgf-α)、tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3、血小板源性生长因子(pdgf)-aa、pdgf-ab、pdgf-bb、胰岛素样生长因子-1(igf-1)、bmp、bdnf、egf、hgf、pdgf、fgf、pgf、gdf-8、ngf、epo、tpo、tcgf、igf-i、igf-ii、kgf、vegf和任一组合。
细胞因子可以是促炎或抗炎的。
促炎细胞因子可以是例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、白介素(il)-1α、il-1β、il-2、il-2r、il-3、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-12p40/p70、il-13、il-14、il-15、il-17、肿瘤坏死因子(tnf)-α、tnf-β、干扰素(ifn)-α、inf-β、inf-γ或其任一组合。
抗炎细胞因子可以是例如il-1ra、il-4、il-5、il-10、il-13、ifnα或其任一组合。
趋化因子可以是嗜酸性粒细胞趋化因子、蛋白质10(ip-10)、单核细胞趋化蛋白质-1(mcp-1)、ifnγ-诱导的单核因子、巨噬细胞炎性蛋白质(mip)-1α、mip-1β、rantes或其任一组合。
激素可选自氨基酸激素、类花生酸激素、肽激素和类固醇激素。
氨基酸激素可以选自肾上腺素、褪黑激素、三碘甲腺原氨酸和甲状腺素。
类花生酸激素可选自前列腺素、白三烯、前列环素和血栓烷。
肽激素可选自胰淀素(amylin)、抗苗勒管激素(anti-mullerianhormone)、脂连素、血管紧张肽原、血管紧张素、血管升压素、心房钠尿肽、脑钠尿肽、降钙素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、皮质抑素(cortistatin)、脑啡肽、内皮缩血管肽、红细胞生成素、甘丙肽(galanin)、胃抑制肽、胃泌素、食欲刺激素(ghrelin)、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素、铁调素(hepcidin)、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、人生长激素、抑制素、胰岛素、胰岛素样生长因子、瘦素、促脂解素、黑素细胞刺激激素、促胃动素、食欲肽(orexin)、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽、催乳素、催乳素释放激素、松弛素、肾素、促胰液素、生长抑素、血小板生成素、甲状腺刺激激素和血管活性肠肽。
类固醇激素可选自睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、醛固酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、皮质醇、孕酮、骨化三醇和骨化二醇。
脂质体基质可以是包含亲脂性组分和含水组分的乳液。脂质体基质可以是洗剂、乳霜、凝胶或糊剂。适合的脂质体基质的实例包括pcca
适用于本文所提供的制剂的市售脂质体基质的一个实例包括但不限于
lipodermtm亲脂性脂质体乳霜中的组合物在根据本文所提供的指导配制时特别适合。例如，本发明人已发现，令人惊讶地，为了配制不分离的组合物，重要的是将血液产品溶解在适合的混合相乳液如lipodermtm中。
透皮载体可选自异丙醇、二丙二醇甲醚、丁基化羟基甲苯二丙二醇单甲醚、1-甲氧基-2-丙醇(格莱索弗(glysolv)pm/埃西诺尔(icinol)pm)、乙二醇单丁醚(丁基格莱索弗/丁基埃西诺尔)、丁基二格莱索弗(丁基-埃西诺尔)、transcutol、丙二醇(pg)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、二氯甲烷、乙醚、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、苄醇、天然油的组合；乙二醇、丙二醇、二甲基聚硅氧烷(dmpx)、油酸、辛酸、1-辛醇、乙醇(变性或无水)、脂质体组合物、适合的植物油如芦荟衍生物或芝麻籽油或其衍生物、丙烯酸类聚合物、橡胶基聚合物、聚硅氧烷基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮基聚合物、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、卵磷脂、
在一个实施方案中，所述施用是全身施用。
透皮载体可以约1％(w/w)至约50％(w/w)的量存在于所述制剂中。例如，透皮载体可以如下量存在于所述制剂中：约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)、约6％(w/w)、约7％(w/w)、约8％(w/w)、约9％(w/w)、约10％(w/w)、约11％(w/w)、约12％(w/w)、约13％(w/w)、约14％(w/w)、约15％(w/w)、约16％(w/w)、约17％(w/w)、约19％(w/w)、约20％(w/w)、约21％(w/w)、约22％(w/w)、约23％(w/w)、约24％(w/w)、约25％(w/w)、约26％(w/w)、约27％(w/w)、约28％(w/w)、约29％(w/w)、约30％(w/w)、约31％(w/w)、约32％(w/w)、约33％(w/w)、约34％(w/w)、约35％(w/w)、约36％(w/w)、约37％(w/w)、约38％(w/w)、约39％(w/w)、约40％(w/w)、约41％(w/w)、约42％(w/w)、约43％(w/w)、约44％(w/w)、约45％(w/w)、约46％(w/w)、约47％(w/w)、约48％(w/w)、约49％(w/w)、或约50％(w/w)。
透皮增强剂可以约1％(w/w)至约30％(w/w)的量存在于所述制剂中。例如，透皮载体可以如下量存在于所述制剂中：约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)、约6％(w/w)、约7％(w/w)、约8％(w/w)、约9％(w/w)、约10％(w/w)、约11％(w/w)、约12％(w/w)、约13％(w/w)、约14％(w/w)、约15％(w/w)、约16％(w/w)、约17％(w/w)、约19％(w/w)、约20％(w/w)、约21％(w/w)、约22％(w/w)、约23％(w/w)、约24％(w/w)、约25％(w/w)、约26％(w/w)、约27％(w/w)、约28％(w/w)、约29％(w/w)或约30％(w/w)。
在实施方案中，所述制剂包含：
1％至80％(v/w)的所述血液产物；
1％至50％(w/w)的所述透皮载体；
和最高达80％(w/w)的所述脂质体基质。
例如，血液产品可以约1％至约80％(w/w)或(v/w)的量存在于所述制剂中。例如，血液产品可以约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％或约80％的量存在于所述制剂中。
透皮载体可以约1％(w/w)至约50％(w/w)的量存在于所述制剂中。例如，透皮载体可以如下量存在于所述制剂中：约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)、约6％(w/w)、约7％(w/w)、约8％(w/w)、约9％(w/w)、约10％(w/w)、约11％(w/w)、约12％(w/w)、约13％(w/w)、约14％(w/w)、约15％(w/w)、约16％(w/w)、约17％(w/w)、约19％(w/w)、约20％(w/w)、约21％(w/w)、约22％(w/w)、约23％(w/w)、约24％(w/w)、约25％(w/w)、约26％(w/w)、约27％(w/w)、约28％(w/w)、约29％(w/w)、约30％(w/w)、约31％(w/w)、约32％(w/w)、约33％(w/w)、约34％(w/w)、约35％(w/w)、约36％(w/w)、约37％(w/w)、约38％(w/w)、约39％(w/w)、约40％(w/w)、约41％(w/w)、约42％(w/w)、约43％(w/w)、约44％(w/w)、约45％(w/w)、约46％(w/w)、约47％(w/w)、约48％(w/w)、约49％(w/w)、或约50％(w/w)。
脂质体基质可以任何量存在于所述制剂中。例如，所述基质可以约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)、约6％(w/w)、约7％(w/w)、约8％(w/w)、约9％(w/w)约10％(w/w)、约11％(w/w)、约12％(w/w)、约13％(w/w)、约14％(w/w)、约15％(w/w)、约16％(w/w)、约17％(w/w)、约19％(w/w)、约20％(w/w)、约21％(w/w)、约22％(w/w)、约23％(w/w)、约24％(w/w)、约25％(w/w)、约26％(w/w)、约27％(w/w)、约28％(w/w)、约29％(w/w)、约30％(w/w)、约31％(w/w)、约32％(w/w)、约33％(w/w)、约34％(w/w)、约35％(w/w)、约36％(w/w)、约37％(w/w)、约38％(w/w)、约39％(w/w)、约40％(w/w)、约41％(w/w)、约42％(w/w)、约43％(w/w)、约44％(w/w)、约45％(w/w)、约46％(w/w)、约47％(w/w)、约48％(w/w)、约49％(w/w)、约50％(w/w)、约51％(w/w)、约52％(w/w)、约53％(w/w)、约54％(w/w)、约55％(w/w)、约56％(w/w)、约50％(w/w)、约58％(w/w)、约59％(w/w)、约60％(w/w)、约61％(w/w)、约62％(w/w)、约63％(w/w)、约64％(w/w)、约65％(w/w)、约66％(w/w)、约67％(w/w)、约68％(w/w)、约69％(w/w)、约70％(w/w)、约71％(w/w)、约72％(w/w)、约73％(w/w)、约74％(w/w)、约75％(w/w)、约76％(w/w)、约77％(w/w)、约78％(w/w)、约79％(w/w)或约80％(w/w)的量存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，血液产品是人血浆或血浆裂解产物、人血清、人prp(富血小板血浆)或人自体条件血清；透皮载体是丙二醇；并且脂质体基质是pcca
在第二方面，提供了治疗、预防或改善皮肤缺陷的症状或体征的方法，其包括：向有需要的受试者的皮肤局部施用足以治疗、预防或改善所述皮肤缺陷的症状或体征的量的第一方面的制剂。
所述制剂可每天至少一次施用。例如，所述制剂可每天一次、每天两次、每天三次或超过三次施用。
可持续施加所述制剂，直至消除或预防皮肤缺陷，或直至皮肤缺陷的至少一种症状或体征得到改善。例如，所述制剂可在一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十二周或更长的时间段内施加。
皮肤缺陷可选自差的皮肤纹理、皱纹、细纹、uv诱导的皮肤损伤、皮肤老化、干性皮肤、毛囊衰退、秃发、皮炎、湿疹、皮疹、瘙痒症、日光灼伤、烧伤、妊娠纹、痤疮瘢痕和手术瘢痕。
与治疗前的皱纹或细纹的数量相比，所述治疗可将皱纹或细纹的数量减少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少约50％。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或变化形式(如“comprises”或“comprising”)应理解为暗指包括所述要素、整数或步骤、或要素组、整数组或步骤组，但并不排除任何其它要素、整数或步骤、或要素组、整数组或步骤组。
已包括在本说明书中的对文献、法条、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的背景的目的。不应认为是承认任一或所有这些内容形成现有技术基础的一部分或者是与本发明相关领域中的一般常识，因为其在本说明书的每个权利要求的优先权日之前存在。
具体实施方式
发明人已开发出一种局部施加的制剂，用于透皮递送血液产品如血清或血浆的一种或多种组分。在一些实施方案中，所述组分通过透皮途径全身施用。
所述制剂包含三种组分：脂质体基质、血液产品和透皮载体。
制剂中的血液产品存在于含水和/或亲脂性部分中，但也包封在基质的脂质体中。脂质体具有围绕含水内部隔室的亲脂性膜。脂质体的结构可包括多层或单层脂质体或非结构化脂质体聚集体和/或其组合。一部分血液产品存在于脂质体的含水隔室中。
本文所述的制剂可用于预防、减少和/或消除皮肤缺陷，如差的皮肤纹理、皱纹、皱眉纹(frownline)、uv诱导的皮肤损伤、皮肤老化、干性皮肤、毛囊衰退、秃发、皮炎、湿疹、皮疹、牛皮癣瘙痒症、日光灼伤、烧伤、妊娠纹、痤疮瘢痕和手术瘢痕(伤口愈合)。因此，所述制剂可用作整容手术、可注射整容治疗如填充剂(透明质酸)
皮肤老化是特征在于胶原合成减少和胶原降解增加的复杂过程。许多生长因子刺激胶原产生。在一些实施方案中，用于所述制剂中的血液产品含有生长和/或炎性介质，如例如pdgf、igf、fgf、tgf、egf、vegf、hgf、il-6、g-scf和kgf，以及细胞外基质蛋白质，如i型和iii型胶原、纤连蛋白、terascin、糖胺聚糖、多能蛋白聚糖、饰胶蛋白聚糖和其它分泌的真皮基质蛋白质，其可用于预防或修复皮肤缺陷。另外，还可向所述制剂中添加促进胶原合成的肽如kttks和棕榈酰-kttks，以及抑制肌肉诱发的皮肤起皱的合成肽阿基瑞林(argireline)。
所述制剂可包含以下一般类型的成分中的一种或多种：
·润肤剂：例如植物油、矿物油、牛油树脂、可可脂、矿脂、胆固醇、硅酮或动物油(包括鸸鹋油、貂油和羊毛脂)。这些润肤剂有助于肌肤的软化和平滑，同时起到帮助保湿的作用。在一些实施方案中，使用荷荷巴油、角鲨烯和羊毛脂，因为它们具有相似性并且最不产生粉刺(堵塞毛孔)。
·保湿剂：例如山梨醇、二醇、甘油和pca钠。保湿剂用于将水吸引至皮肤上，并且是所述制剂中的期望内含物，用于施加所述制剂以治疗/预防受阳光和脱水损伤的皮肤。
·可向所述制剂中添加舒缓剂和抗刺激剂：例如红没药醇、尿囊素、牛蒡根、芦荟、甘草根、甘草次酸、绿茶和甘菊提取物。
·维生素和抗氧化剂：例如a族维生素、b族维生素(特别是维生素b3、b5和b9)、维生素c和维生素e。
·α-羟基酸(aha)和β羟基酸(bha)：相信这些化合物可用于清除毛孔和去除死皮，从而促进更光滑、更湿润的皮肤。有用的aha制剂的实例包括乙醇酸和乳酸、水果或柑橘酸、以及甘蔗提取物。有用的bha的实例是水杨酸。aha增加日光敏感性，并且含有aha的制剂通常还包含物理和/或化学防晒剂。
·抗氧化剂：适合的抗氧化剂包括抗坏血酸、亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代山梨醇、硫脲、巯基乙酸、盐酸半胱氨酸、1,4-二氮杂二环-(2,2,2)-辛烷、丁基化羟基甲苯(bht)、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺和其混合物；和
·多糖，如葡甘露聚糖或瓜尔胶。
在一个实施方案中，所述制剂包含透明质酸(ha)或其盐。ha或其盐可以所述制剂的0.1重量％至10重量％的量存在。例如，ha或其盐可以如下量存在于所述制剂中：约0.1％(w/w)、约0.5％(w/w)、约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)、约6％(w/w)、约7％(w/w)、约8％(w/w)、约9％(w/w)或约10％(w/w)。
将所述制剂局部施加至受试者，例如通过摩擦、涂抹或按摩至皮肤区域。
可利用本领域技术人员通常采用的测定来测试特定组分的活性，从而确保保留可接受水平的生物活性(例如，治疗有效量)。此类治疗因子的剂量是本领域技术人员所熟知的，并且可见于药物概要，如内科医生案头参考手册(physicians'deskreference)，medicaleconomicsdatapublishers；雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)，mackpublishing公司；goodman和gilman，治疗学的药理学基础(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)，mcgrawhillpubl。
本文所述任何组分的有效剂量可使用本领域技术人员熟知的技术常规地确定。“治疗有效”剂量是指足以使皮肤缺陷的至少一种体征或症状改善的组分的量。
所述制剂可具有约6至约9的ph，在一些实施方案中，ph为6.0至7.0。在其它实施方案中，ph可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
在一些实施方案中，所述制剂具有uva和uvb吸收性质。在这些实施方案中，所述制剂具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或更高、或其中的任一整数或导数的防晒系数(spf)。所述制剂可包含本领域已知的任何uva和uvb吸收化合物。例如，所述制剂可包含羟苯甲酮(oxybenzone)、阿伏苯宗(avobenzone)、辛水杨酯、奥克立林(octocrylene)、胡莫柳酯(homosalate)、奥西诺酯(octinoxate)、氧化锌二氧化钛或其任一组合。
所述制剂被局部施加并且可以护手霜或体霜(bodycream)、洗发香波、眼下部用乳霜(undereyecream)、沐浴凝胶或肥皂、剃须或剃须后洗剂的形式制备。这些形式可使用本文所述的制剂结合本领域已知的方法制备。
所述制剂可通过血液产品的至少一种组分的透皮途径提供全身递送。该组分穿过皮肤并进入循环(例如血液或淋巴)并且基本上分布于整个身体(即全身)中。因此，尽管可以在施用部位(例如皮肤的一部分)观察到制剂的效果，但由于全身递送血液制品的一种或多种组分，因此在施用部位远端的部位也可以观察到所述效果。
脂质体基质
本领域已知的任何适合的脂质体基质均可用于本文所提供的制剂中。通常，脂质体基质是包含亲脂性组分和含水组分的乳液，所述组分被乳化成使得亲脂性组分形成含有一部分含水组分的脂质体。
脂质体基质可呈任何形式。例如，脂质体基质可以是洗剂、乳霜、凝胶或糊剂。优选地，脂质体基质是洗剂或乳霜。
适用于本文所提供的制剂的市售脂质体基质的一个实例包括但不限于lipodermtm乳霜或凝胶(约60-80％wt/wt水与甘油、苯甲酸c12-15烷基酯、硬脂酸甘油酯、二甲聚硅氧烷、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂葡糖苷、聚丙烯酰胺、鲸蜡醇、硅酸镁铝、黄原胶、芦荟(巴巴多芦荟)、乙酸生育酚酯(乙酸维生素e)、苦杏仁核油、葡萄籽提取物、小麦胚芽油、棕榈酸视黄酯(棕榈酸维生素a)、棕榈酸抗坏血酸酯(棕榈酸维生素c)、pro-lipa多乳液脂质体体系、edta四钠、苯氧基乙醇、羟甲基甘氨酸钠的混合物)(pcca,houston,texas)。
其它适合的脂质体基质包括但不限于demi-geltm乳液(其为含有卵磷脂大豆颗粒的4％卵磷脂棕榈酸异丙酯、棕榈酸异丙酯nf、山梨酸nf的混合物)。
尽管使用市售脂质体基质、凝胶和稀释剂是方便的，但本文所提供的制剂可用任何适合的乳液制备。
血液产品
本文所述的制剂含有血液产品。通常，血液产品是血清、血浆或富血小板血浆(血浆裂解产物、自体条件血清)。然而，本领域已知的任何血液产品均可用于所述制剂中。
血液产品的来源可以是脐带血或从来自正常或剖腹产分娩生产的胎盘中回收的血液。或者或另外，血液产品的血液来源可以是捐献给血库的血液，或来自储存在公共或家庭脐带血库中的冷冻脐带血单位。血液产品的血液来源可来自患者自身的血液。
血液产品可从许多供体汇集。例如，来自单个供体的血液可以是分型的、交叉匹配的或两者，并且在从汇集的样品制备根据血液产品之前根据类型和/或交叉匹配特征汇集。血液可从成人供体或从脐带或胎盘汇集。
血液产品可包含再生细胞的片段或来自再生细胞的产物。术语再生细胞是指间充质干细胞、祖细胞、造血干细胞和祖细胞、单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞、成纤维细胞以及产生或分泌生长因子、激素、细胞因子或调节因子的任何其它细胞类型(不包括胚胎干细胞)中的任一种或组合(以任何比例)。再生细胞或其产物的片段可天然存在于血液产品中，或者可从外源性来源(例如从培养的细胞)添加。再生细胞可选自由以下组成的组：间充质干细胞、内皮祖细胞、造血干细胞、单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞。当从外源性来源添加时，再生细胞可立即使用或在冷冻一段时间后使用。在捐献再生细胞的实施方案中，它们可立即使用或在冷冻一段时间后使用。
在一些实施方案中，在掺入制剂中之前将血液产品冻干(也称为冷冻干燥(freezedrying或cryodesiccation))。冻干可通过本领域已知的任何手段实现，且通常包括四个步骤，即预处理、冷冻、一次干燥和二次干燥。预处理步骤可包括浓缩血液产品、添加稳定性增强剂或防腐剂或增加血液产品的表面积。
在第二步骤(冷冻)中，将血液产品冷却至低于其三相点(固相和液相共存的最低温度)，以确保在干燥步骤中发生升华。在一些实施方案中，冷冻步骤包括退火，其中据报道升高和降低温度。在其它实施方案中，尽可能快地进行冷冻，以快速地将血液产品降低至低于其共晶点以避免冰晶形成。通常，冷冻温度为-30℃至-80℃。
在一次干燥期间，压力降低并向血液产品供应足够的热量以使冰升华。本领域技术人员可在考虑血液产品的升华潜热的情况下计算必要的热量。通过施加部分真空来控制血液产品上的压力。真空的施加增加了升华速率。在一次干燥阶段，血液产品中约90％至95％的水升华。
二次干燥阶段从血液产品中去除未冷冻的水并且取决于血液产品的吸附等温线。使温度升高至高于一次干燥阶段中的温度，且甚至可高于0℃，以破坏血液产品中的水分子与冷冻材料之间的物理化学相互作用。在一些实施方案中，使血液产品上的压力进一步降低，以促进水的解吸。血液产品的残余水含量为约1％至5％，例如0.5％、1％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或约5％。
血液产品可以约1％至约80％(w/w)或(v/w)的量存在于制剂中。例如，血液产品可以约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％或约80％的量存在于制剂中。
血液产品可含有一种或多种组分，如代谢物、氨基酸、蛋白质、生长因子、激素、痕量元素、维生素和矿物质。
例如，血液产品组分可选自乙酰乙酸酯、丙酮、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、促肾上腺皮质激素、丙氨酸、白蛋白、铝、醛固酮、氨基酸、α-氨基丁酸、d-氨基酮戊酸、氨氮、camp、雄烯二酮、雄酮、血管紧张素i、血管紧张素ii、α1-抗胰蛋白酶、精氨酸、砷、抗坏血酸(维生素c)、天冬氨酸、天冬氨酸(在wbc中)、碳酸氢盐、胆汁酸、胆红素、生物素(维生素h)、缓激肽、溴化物、镉、钙化醇(维生素d2)、降钙素(ct)、钙、二氧化碳、碳氧血红蛋白(作为hbco)、癌胚抗原、β-胡萝卜素、类胡萝卜素、脑磷脂、血浆铜蓝蛋白、胆钙化醇(维生素d3)、胆囊收缩素(促胰酶素)、胆固醇、胆碱、绒毛膜促性腺激素、柠檬酸、瓜氨酸、凝血因子(例如纤维蛋白原、凝血酶原、组织促凝血酶原激酶、促凝血球蛋白原、前转化素(proconvertin)、抗血友病因子、克里斯马斯因子(christmasfactor)、司徒因子(stuartfactor)、血浆凝血激活酶先质(因子xi的酶原形式)、哈格曼因子(hagemanfactor)、纤维蛋白稳定因子、纤维蛋白裂解产物、弗莱彻因子(fletcherfactor)、菲茨杰拉德因子和血管性假血友病因子(vanwillebrandfactor))、钴胺素(维生素b12)、辅羧酶、补体系统(包括补体c1q、c1r、c1s、c2、c3、因子b(c3前活化剂)、c4(b1e-球蛋白)、c4结合蛋白质、c5(b1f-球蛋白)、c6、c7、c8、c9和备解素)、化合物s、铜、皮质类固醇、皮质酮、皮质醇、c-肽、c-反应蛋白质、肌酸、肌酸酐、半胱氨酸、脱氢表雄酮(dhea)、硫酸dhea、硫酸dhea、11-脱氧皮质醇、二氢睾酮(dht)、二磷酸甘油酸(磷酸酯)(diphosphoglycerate(phosphate))、dna、多巴胺、酶、表皮生长因子(egf)、肾上腺素、麦角硫因(ergothioneine)、红细胞和其片段、促红细胞生成素、雌二醇(e2)、雌三醇(e3)、雌激素、雌酮(e1)、脂肪、游离脂肪酸、脂肪酸、铁蛋白、α-1-甲胎蛋白、黄素腺嘌呤二核苷酸、氟化物、叶酸盐(酯)、叶酸、果糖、速尿葡糖苷酸(furosemideglucuronide)、半乳糖、胃抑制肽(gip)、胃泌素、球蛋白、α-1-球蛋白、α-2-球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白、胰高血糖素、葡糖胺、葡萄糖、葡糖醛酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽(还原型)、甘油、甘氨酸、糖原、糖蛋白、cgmp、促性腺激素释放激素、胍、触珠蛋白、血红蛋白、磷酸己糖p(hexosephosphatep)、组胺、组氨酸、β-羟基丁酸、17-羟基皮质类固醇、17-羟基孕酮、抗体(包括免疫球蛋白a、免疫球蛋白d、免疫球蛋白g、免疫球蛋白m和免疫球蛋白e)、尿蓝母(indican)、肌醇、胰岛素、胰岛素样生长因子、碘、铁、异亮氨酸、酮体、α-酮酸、乳酸盐(酯)、卵磷脂、瘦素、亮氨酸、白细胞和其片段(包括嗜中性粒细胞、嗜中粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜碱粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞)、脂肪酶p、脂质、脂蛋白、锂、赖氨酸、溶菌酶(胞壁酸酶)、α2-巨球蛋白、镁、苹果酸、锰、褪黑激素、高铁血红蛋白、甲硫氨酸、甲基胍、β-2-微球蛋白、mip-1a、mip-1b、粘多糖、粘蛋白、神经生长因子(ngf)、烟酸、去甲肾上腺素、核苷酸、鸟氨酸、草酸盐(酯)、催产素、胰多肽、泛酸(维生素b5)、对氨基苯甲酸、甲状旁腺激素(pth)、戊糖、苯丙氨酸、磷脂、磷酸酶、磷、植烷酸、血小板或其片段、血小板源性生长因子、多糖、钾、孕烯醇酮、孕酮、胰岛素原、催乳素、果仁糖、前列腺素、蛋白质、原卟啉、前列腺特异性抗原、假球蛋白i、假球蛋白ii、嘌呤、嘧啶核苷酸、吡哆醇(维生素b6)、丙酮酸、rantes、松弛素、视黄醛(维生素a)、核黄素(维生素b2)、rna、促胰液素、丝氨酸、血清素(5-羟色胺)、硅、钠、促生长素(生长激素)、鞘磷脂、琥珀酸、硫酸盐(酯)、硫、牛磺酸、睾酮、硫胺、硫氰酸盐(酯)、苏氨酸、甲状腺球蛋白(tg)、甲状腺激素、促甲状腺素释放激素、甲状腺素(ft4)、甲状腺素结合前白蛋白、甲状腺素结合球蛋白、锡、α-生育酚(维生素e)、运皮质激素蛋白、转铁蛋白、甘油三酯、三碘甲腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸、尿素、尿酸、缬氨酸、血管肠肽(vasointestinalpeptide)(vip)、血管升压素、锌和其任一组合。
所述血液产品组分可以是生长因子、细胞因子、趋化因子、激素、维生素或细胞片段。
生长因子可选自由以下组成的组：内皮生长因子(egf)、肝细胞生长因子(hgf)、碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、血管内皮生长因子(vegf)、转化生长因子α(tgf-α)、tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3、血小板源性生长因子(pdgf)-aa、pdgf-ab、pdgf-bb、胰岛素样生长因子-1(igf-1)、bmp、bdnf、egf、hgf、pdgf、fgf、pgf、gdf-8、ngf、epo、tpo、tcgf、igf-i、igf-ii、kgf、vegf和任一组合。
细胞因子可以是促炎或抗炎的。
促炎细胞因子可以是例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、白介素(il)-1α、il-1β、il-2、il-2r、il-3、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、il-12p40/p70、il-13、il-14、il-15、il-17、肿瘤坏死因子(tnf)α、tnf-β、干扰素(ifn)-α、inf-β、inf-γ或其任一组合。
抗炎细胞因子可以是例如il-1ra、il-4、il-5、il-10、il-13、ifnα或其任一组合。
趋化因子可以是嗜酸性粒细胞趋化因子、蛋白质10(ip-10)、单核细胞趋化蛋白质-1(mcp-1)、ifnγ-诱导的单核因子、巨噬细胞炎性蛋白质(mip)-1α、mip-1β、rantes或其任一组合。
细胞因子可从血液产品中分离。例如细胞因子
在一些实施方案中，将细胞因子冷冻干燥或冻干。这些方法是本领域所熟知的，并且通常用于保持温度敏感产品(例如酶和血液产品，如细胞因子)的功能。
激素可选自由氨基酸激素、类花生酸激素、肽激素和类固醇激素组成的组。
氨基酸激素可选自由肾上腺素、褪黑激素、三碘甲腺原氨酸和甲状腺素组成的组。
类花生酸激素可选自由前列腺素、白三烯、前列环素和血栓烷组成的组。
肽激素可选自由以下组成的组：胰淀素、抗苗勒管激素、脂连素、血管紧张肽原、血管紧张素、血管升压素、心房钠尿肽、脑钠尿肽、降钙素、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、皮质抑素、脑啡肽、内皮缩血管肽、红细胞生成素、甘丙肽、胃抑制肽、胃泌素、食欲刺激素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素、铁调素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、人生长激素、抑制素、胰岛素、胰岛素样生长因子、瘦素、促脂解素、黑素细胞刺激激素、促胃动素、食欲肽、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、垂体腺苷酸环化酶激活肽、催乳素、催乳素释放激素、松弛素、肾素、促胰液素、生长抑素、血小板生成素、甲状腺刺激激素和血管活性肠肽。
类固醇激素可选自由以下组成的组：睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、醛固酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、皮质醇、孕酮、骨化三醇和骨化二醇。
在一些实施方案中，每种组分可以如下量存在：约0.1-1000pg/ml、约1-1000pg/ml、约50-1000pg/ml、约100-1000pg/ml、约200-1000pg/ml、约300-1000pg/ml、约400-1000pg/ml、约500-1000pg/ml、约600-1000pg/ml、约700-1000pg/ml、约800-1000pg/ml、约900-1000pg/ml、约1-100ng/ml、约10-100ng/ml、约10-100ng/ml、约20-100ng/ml、约30-100ng/ml、约40-100ng/ml、约50-100ng/ml、约60-100ng/ml、约170-100ng/ml、约80-100ng/ml、约90-100ng/ml或至少约100ng/ml。
透皮载体和增强剂
所述制剂包含促进血浆或血清的组分通过皮肤的透皮载体。优选地，透皮载体促进血浆或血清的组分通过皮肤并进入循环，以便全身施用所述组分。
应当理解，可使用促进组分透皮吸收的任何适合的透皮载体或溶剂。适合的透皮载体的实例包括载体，如异丙醇、二丙二醇甲醚、丁基化羟基甲苯二丙二醇单甲醚、1-甲氧基-2-丙醇(格莱索弗pm/埃西诺尔pm)、乙二醇单丁醚(丁基格莱索弗/丁基埃西诺尔)、丁基二格莱索弗(丁基-埃西诺尔)、transcutol、丙二醇(pg)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、二氯甲烷、乙醚、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、苄醇、天然油的组合；乙二醇、丙二醇、二甲基聚硅氧烷(dmpx)、油酸、辛酸、1-辛醇、乙醇(变性或无水)、脂质体组合物、适合的植物油如芦荟衍生物或芝麻籽油或其衍生物、丙烯酸类聚合物、橡胶基聚合物、聚硅氧烷基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮基聚合物、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、卵磷脂、
另外的透皮载体包括但不限于醇质体、氮酮、蓖麻油衍生物(如乙氧基化蓖麻油)、荷荷巴油衍生物、玉米油衍生物、鸸鹋油衍生物，或任何其它适合的透皮或经皮载体或载体组合物。
在实施方案中，透皮载体是丙二醇、dmso或醇。
透皮载体通常以约1％(w/w)至约35％(w/w)的量使用。例如，所用增强剂的量可以是约1％(w/w)、或约2％(w/w)、或约3％(w/w)、或约4％(w/w)、或约5％(w/w)、或约6％(w/w)、或约7％(w/w)、或约8％(w/w)、或约9％(w/w)、或约10％(w/w)、或约11％(w/w)、或约12％(w/w)、或约13％(w/w)、或约14％(w/w)、或约15％(w/w)、或约16％(w/w)、或约17％(w/w)、或约18％(w/w)、或约19％(w/w)、或约20％(w/w)、或约21％(w/w)、或约22％(w/w)、或约23％(w/w)、或约24％(w/w)、或约25％(w/w)、或约26％(w/w)、或约27％(w/w)、或约28％(w/w)、或约29％(w/w)、或约30％(w/w)或约29％(w/w)、或约30％(w/w)、或约31％(w/w)、或约32％(w/w)、或约33％(w/w)、或约34％(w/w)、或约35％(w/w)、或约36％(w/w)、或约37％(w/w)、或约38％(w/w)、或约39％(w/w)、或约40％(w/w)、或约41％(w/w)、或约42％(w/w)、或约43％(w/w)、或约44％(w/w)、或约45％(w/w)、或约46％(w/w)、或约47％(w/w)、或约48％(w/w)、或约49％(w/w)、或约50％(w/w)。
在某些实施方案中，将透皮增强剂掺入所述制剂中。如本文所用的术语“透皮增强剂”是指用于增加血液产品组分通过皮肤的渗透性和/或加速血液产品组分通过皮肤递送的物质。增强剂包括一元醇，如乙醇、异丙醇、丁酯和苄醇；或二元醇，如乙二醇、二乙二醇或丙二醇、二丙二醇和三亚甲基二醇(trimethyleneglycol)；或多元醇，如甘油、山梨醇和聚乙二醇，其增强药物的溶解度；脂族醇(如鲸蜡基、月桂基、油基和硬脂基)的聚乙二醇醚，包括聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚氧乙烯-2-油基醚和聚氧乙烯-10-油基醚；植物、动物和鱼类的脂肪和油，如棉籽油、玉米油、红花油、橄榄油和蓖麻油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪酸酯，如油酸丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸二醇酯、月桂酸二醇酯、肉豆蔻酸十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸二醇酯，其增强药物的扩散性；脂肪酸醇，如油醇和其衍生物；脂肪酸酰胺，如油酰胺和其衍生物；尿素和尿素衍生物，如尿囊素，其影响角蛋白保持水分的能力；极性溶剂，如二甲基癸基磷氧化物(dimethyldecylphosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮(dimethylacetonide)、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；烟酸苄酯；或更高分子量的脂族表面活性剂，如月桂基硫酸盐，山梨醇和山梨醇酐的酯，如聚山梨醇酯。其它适合的增强剂包括油酸和亚油酸、三醋精、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、亚油酸生育酚酯。
其它适合的透皮增强剂包括醇、氨基酸、
在一些实施方案中，将增强剂以通常最高达约30％的量掺入制剂中。例如，所用增强剂的量可以是约0.05％(w/w)、或约0.1％(w/w)、或约0.5％(w/w)、或约1％(w/w)、或约2％(w/w)、或约3％(w/w)、或约4％(w/w)、约5％(w/w)、或约6％(w/w)、或约7％(w/w)、或约8％(w/w)、或约9％(w/w)、或约10％(w/w)、或约11％(w/w)、或约12％(w/w)、或约13％(w/w)、或约14％(w/w)、或约15％(w/w)、或约16％(w/w)、或约17％(w/w)、或约18％(w/w)、或约19％(w/w)、或约20％(w/w)、或约21％(w/w)、或约22％(w/w)、或约23％(w/w)、或约24％(w/w)、或约25％(w/w)、或约26％(w/w)、或约27％(w/w)、或约28％(w/w)、或约29％(w/w)、或约30％(w/w)。
制剂的制备
通常，通过将每种组分添加至脂质体基质中并混合至均匀来制备所述制剂。例如，血液产品和透皮增强剂，以及任何其它任选组分，如透皮增强剂、外源性细胞提取物、生长因子、激素、代谢物或肽。
在一些实施方案中，血液产品可在被添加至脂质体基质中之前，例如通过蒸发、超滤、错流过滤等进行浓缩。在其它实施方案中，可例如通过色谱或使用例如氯化铵使期望组分沉淀以选择和/或浓缩期望组分来分级分离血液产品。浓缩过程导致形成制剂一部分的血液产品中的组分如细胞因子、生长因子和趋化因子的浓度增加。作为浓缩的结果，血液产品和因此制剂包含超生理水平的组分。
在制剂配制期间，将血液产品和透皮载体的至少一部分掺入脂质体基质的脂质体中，使得至少一些脂质体含有血液产品和透皮载体的至少一部分。
在制剂包含透皮增强剂的实施方案中，增强剂的一部分也可存在于脂质体内。
在一些实施方案中，用于透皮施用血液产品的组分的皮肤护理制剂包含血液产品和透皮载体，其中所述皮肤护理制剂以选自由舌下含片、片剂、薄片或锭剂组成的组的口服剂型存在。在一些实施方案中，所述剂型是颊含片、片剂、薄片、锭剂或口服崩解片剂。
在一些实施方案中，口服剂型在室温下是固体。优选地，口服剂型在使用者的口腔内的体温下至少部分地溶解。
口服剂型(例如舌下含片)含片可使用本领域已知的任何方法制备。例如，舌下含片可通过将低分子量聚乙二醇(例如分子量为1300至1650g/mol)与阿拉伯胶、柠檬酸、甜味剂(如甜菊提取物粉末)和调味剂(如薄荷油)与血液产品组合来制备。优选地，血液产品是冻干的。例如，血液产品可以是来自分型和/或交叉匹配供体的冷冻干燥血浆。
在一些实施方案中，口服剂型进一步包含透皮增强剂。
方法
本文所述的制剂和剂型可用于治疗、预防或改善皮肤缺陷的至少一种症状或体征，例如通过促进血液产品的透皮递送。所述方法通常包括向患有皮肤缺陷的受试者的至少一部分皮肤局部施用足以治疗、预防或改善所述皮肤缺陷的至少一种症状或体征的量的制剂。在一些实施方案中，所述方法包括使用选自舌下含片、片剂、薄片或锭剂的口服剂型施用血液产品的组分。在一些实施方案中，口服剂型是颊含片、片剂、薄片、锭剂或口服崩解片剂。
在其它实施方案中，例如使用鼻用施加器将所述制剂施加至鼻粘膜。
还提供了改善毛发质量的方法。在该实施方案中，所述方法包括将所述制剂局部施用至例如头上具有稀疏的毛发或不存在毛发的皮肤区域的步骤。相信所述制剂中的血液产品含有帮助逆转毛囊衰退的组分，因此可用于改善毛发质量。
所述制剂还可包含来自天然介质的提取物，如胎盘提取物，来自华顿氏胶(wharton'sjelly)或羊水的提取物，或从这些组织提取的组分，或脐带血浆、脐带血清或来源于它们的组分。
所述制剂优选被施加超过一次。例如，所述制剂可每天一次、每天两次、每天三次或超过三次施加。可持续施加所述制剂，直至消除或预防皮肤缺陷，或直至皮肤缺陷的至少一种症状或体征得到改善。例如，所述制剂可在一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十二周或更长的时间段内施加。
在一些实施方案中，所述制剂的施加提供对皮肤缺陷的积极作用，并且在一些情况下有助于皮肤缺陷的修复。所述制剂的施加可具有舒缓作用。
所述制剂的施加还可预防或减少瘢痕形成。例如，所述制剂可干扰形成瘢痕的蛋白水解酶(如类胰蛋白酶和胃促胰酶)或刺激白细胞弹性蛋白酶(elastatse)的抑制以阻断肥大细胞活性。
用于减少或预防瘢痕形成的制剂可另外含有透明质酸(ha)或其盐。
所述制剂的施加还可增强皮肤的功能能力，增强皮肤中生长因子的分泌，增强循环以增强皮肤再生、活力和/或弹性。所述制剂还可通过防止高渗和低渗应激、干燥和脱水，提供抑制组织和水分损失的屏障，渐进地使皮肤的不同层水合并软化硬组织来改善皮肤中的水分摄取和保留。
所述制剂的施加可增强细胞外基质和正常皮肤结构的修复和重建、促有丝分裂活性、前胶原产生、胶原产生。
已知皮肤的杨氏模量随年龄线性增加。杨氏模量(或弹性模量)是刚度的量度，并且定义材料中的应力(每单位面积的力)和应变(比例变形)之间的关系。
具体来说，杨氏模量是应力(压力)与应变(无量纲)的比率。因此，杨氏模量具有压力单位，即帕斯卡或n/m2或kg·m-1·s-2)。高杨氏模量表明材料是无弹性的，并且低杨氏模量表明材料是弹性的。例如，橡胶具有0.01-0.1mpa的近似杨氏模量，并且混凝土具有30gpa的近似杨氏模量。人皮肤具有0.42mpa至0.85mpa的杨氏模量(young'smodulus)。
皮肤的杨氏模量可通过本领域已知的任何方法测量，包括光学相干弹性成像(opticalcoherenceelastography)(oce)、机械拉伸和抽吸测试。
施加本文所述的制剂导致杨氏模量降低。例如，与治疗前的皮肤相比，施加所述治疗可导致杨氏模量降低最高达约50％。例如，减少可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
所述制剂的施加还减少了可见细纹和皱纹的数量。例如，与治疗前的皮肤相比，可将可见细纹的数量减少至少50％。减少可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或至少约50％。类似地，与治疗前的皮肤相比，可将皱纹的数量减少至少50％。减少可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或至少50％。
皮肤缺陷
所述制剂可用于治疗、预防或改善皮肤缺陷的至少一种症状或体征。
皮肤缺陷可以是瘢痕、整容皮肤缺陷、创伤性皮肤缺陷、慢性缺陷、由非手术/意外创伤产生的瘢痕、由手术创伤产生的瘢痕、由慢性疾病状态产生的瘢痕、由局部刺激产生的瘢痕、耗竭的胶原水平、耗竭的弹性蛋白水平、真皮/表皮接合处耗竭的粘附斑、由年龄相关的皮肤衰退产生的损伤、胶原失调(collagenmis-alignment)、结瘢、瘢痕形成、妊娠纹、瘢痕疙瘩、糖尿病神经病变、硬化破裂的皮肤、硬化破裂的足跟组织、细纹、皱纹或皮肤松垂。
皮肤缺陷还可以是差的皮肤纹理、皱纹、uv诱导的皮肤损伤、皮肤老化、干性皮肤、皮炎、湿疹、皮疹、瘙痒症、日光灼伤、烧伤、妊娠纹、痤疮瘢痕、手术瘢痕。
在其它实施方案中，皮肤缺陷可以是毛囊衰退或秃发。
试剂盒
在一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含如本文所述的制剂；容器；标签；和提供施加所述制剂的方法的说明书。说明书可以是小册子、cd或其它计算机可读介质。此外，说明书可提供关于可含有可下载内容的网站的信息。
本领域技术人员应了解，在不脱离广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可如具体实施方案中所示的那样对本发明进行多种改变和/或修改。因此，本实施方案在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
为了更清楚地理解本发明，将参考以下附图和实施例描述优选实施方案。
实施例1–血浆制剂
示例性的血浆制剂
实施例2–血清制剂
示例性的血清制剂
实施例3–prp制剂
示例性的血清制剂
实施例4–acs制剂
示例性的血清制剂
实施例5-制造方法
使用以下一般程序制备每种制剂
在适合的容器中称量lipoderm(凝胶或乳霜)。
在无菌条件下将血液产品(血清、血浆、prp、acs等)转移至lidoderm。
添加添加剂，如透明质酸、维生素、抗氧化剂、透皮载体或增强剂。
在轻轻搅拌下混合各组分。
将容器密封并使空气从凝胶中扩散出来。填充至适当的桶或无空气容器中。
检查ph。
通常，所述制剂将具有6.0至7.0的ph。
实施例6-皮肤复原
选择总体健康状况良好并且在脸上有可见细皱纹或深皱纹的受试者。排除有皮肤病病史或活动性皮肤病的受试者。要求受试者停用他们目前的皮肤护理产品方案。允许化妆和防晒霜。
治疗方案
将实施例1的血浆制剂在早晨和晚上施加至面部皮肤且持续6周。要求5名受试者的治疗组记录制剂的每次施加。要求第二组根据相同的治疗方案施加仅包含lipodermal基质(pcca
结果
通过在开始治疗之前和在治疗之后再次对皮肤质量进行视觉评估来评价受试者。与基线观察相比，治疗组中的所有受试者在纹理上都具有显著改善，皮肤感觉更紧实且更有弹性。可见细纹和皱纹的数量也减少了。相比之下，安慰剂组中的所有受试者与基线观察相比，皮肤纹理或可见细纹和皱纹的数量均没有变化。
与治疗前的皮肤相比，可见细纹的数量减少了30％。类似地，与治疗前的皮肤相比，可见皱纹的数量减少了30％。
所有受试者都喜欢制剂的感觉方式，并且表示他们将在研究期后继续其定期使用。
本领域技术人员应了解，在不脱离广泛描述的本技术的精神或范围的情况下，可如具体实施方案中所示的那样对本技术进行多种改变和/或修改。因此，本实施方案在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。