使用N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺,(2S)-羟基丁二酸盐治疗肾细胞癌的方法与流程

本申请要求2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,536、2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,548、2016年4月15日提交的美国申请序列号62/323,556、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,157、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,158、2016年4月18日提交的美国申请序列号62/324,176、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,154、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,195、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,240、2016年5月18日提交的美国申请序列号62/338,267、2016年6月3日提交的美国申请序列号62/345,652、2016年9月27日提交的美国申请序列号62/400,481、2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,471、2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,613和2017年2月10日提交的美国申请序列号62/457,671的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文。本公开涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的肾细胞癌(rcc)的方法。该方法利用激酶抑制剂卡博替尼。
背景技术：
对肾细胞癌(rcc)的分子病理学的理解的进展已导致开发出靶向血管内皮生长受体(vegfr)和mtor信号传导途径的药剂。晚期rcc患者的常用一线疗法是vegfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)舒尼替尼和帕唑帕尼。二线疗法包括vegfrtki阿西替尼和索拉非尼、mtor抑制剂依维莫司和程序性细胞死亡受体1(pd-1)检查点抑制剂纳武单抗。motzerrj，jonasche，agarwaln等人，kidneycancer，第3版.2015.jnatlcomprcancnetw2015；13：151-9。powlest，staehlerm，ljungbergb等人，updatedeauguidelinesforclearcellrenalcancerpatientswhofailvegftargetedtherapy.eururol2016；69：4-6。motzerrj，escudierb，mcdermottdf等人，nivolumabversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1803-13。尽管有很多可用疗法，但是很少疗法显示出存活益处，并且在随机分组3期试验中，与先前治疗的rcc患者的标准疗法相比，没有药剂展示出全部三个功效终点，即无进展存活期(pfs)、客观响应率和总体存活期的改善。因此，仍然需要用于治疗肾细胞癌的改进疗法，特别是在肾细胞癌的治疗中实现三个功效终点，即无进展存活期(pfs)、客观响应率和总体存活期的改善的疗法。技术实现要素：本发明满足这些和其他需要，本发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(rcc)的方法。所述方法利用卡博替尼。本发明还涉及使用卡博替尼治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(rcc)。本发明还涉及使用卡博替尼来制造治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(rcc)的药物。本文公开的方法和相关用途利用卡博替尼，卡博替尼是酪氨酸激酶(包括met、vegf受体和axl)的口服抑制剂。卡博替尼具有以下描述的结构。在优选的实施方案中，施用卡博替尼的(s)-苹果酸盐。卡博替尼(s)-苹果酸盐在化学上被描述为n-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，(2s)-羟基丁二酸盐。分子式为c28h24fn3o5·c4h6o5，其苹果酸盐的分子量为635.6道尔顿。卡博替尼(s)-苹果酸盐的化学结构如下文所述。卡博替尼胶囊制剂已被批准用于治疗甲状腺髓样癌。在优选的实施方案中，卡博替尼以施用，它是卡博替尼的(s)-苹果酸盐的片剂制剂。按照单次140mg剂量，与胶囊制剂相比，片剂制剂实现了cmax增加19％。观察到卡博替尼片剂和胶囊制剂之间的auc差异小于10％。重要的是，是显示出治疗已接受前期抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌(rcc)的晚期临床试验的全部三个功效终点，即无进展存活期(pfs)、客观响应率和总体存活期的改善的第一药剂，如2016年4月15日提交的ussn62/323,536所述，该专利的全部内容以引用的方式并入本文。因此，在一个方面，本发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的具有或不具有骨转移的晚期肾细胞癌的方法，包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。在此方面和其他方面的优选实施方案中，卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的已转移至骨的肾细胞癌的方法，包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。在此方面和其他方面的优选实施方案中，卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种或多种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为大约3.2至3.8小时；以及cmax为310至350ng/ml，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种或五种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：cmax为30至500ng/ml；auc0-24为500至5200ng*h/ml；auc0-t为4500至42,000ng*h/ml；auc0-∞为5000至45,000ng*h/ml；终末半衰期为90至165h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种或五种效果的20mg、40mg或60mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：cmax为30至500ng/ml；auc0-24为500至5200ng*h/ml；auc0-t为4500至42,000ng*h/ml；auc0-∞为5000至45,000ng*h/ml；终末半衰期为90至165h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中：卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的60mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中：卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。在另一个方面，本发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的需要这种治疗的患者的晚期肾细胞癌的方法，所述前期抗血管生成疗法选自舒尼替尼疗法、帕唑帕尼疗法和抗pd-1/pd-l1免疫检查点抑制剂疗法，包括施用卡博替尼或其药学上可接受的盐，其中与已接受依维莫司或另一种抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。在此方面和其他方面，卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。在另一个方面，本发明涉及使用酪氨酸激酶抑制剂(tki)来优化肾癌患者的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：通过利用公式1的模型定量患者对所述tki抑制剂的一种或多种给药方案的响应：分式1：其中：dy/dt是每单位时间的肿瘤直径变化k生长是一阶生长速率常数kdmax是非退化性药物诱导的肿瘤退化速率的最大值kdmaxt_ol是由于耐受性而引起的退化速率损失最大值ktol是决定退化速率的速率常数ec50是产生当前肿瘤退化速率的一半的卡博替尼浓度cavg是单独预测的每日平均卡博替尼浓度。在此方面和其他方面，tki是卡博替尼的s-苹果酸盐。本发明的另一个方面提供使用卡博替尼的s-苹果酸盐来治疗本文所述的人类患者的晚期肾细胞癌的用途。本发明的另一个方面提供使用卡博替尼的s-苹果酸盐来制造用于治疗本文所述的人类患者的晚期肾细胞癌的药物的用途。本发明的其他实施方案和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且将从该描述中显现，或可以通过本发明的实践来学习。本发明的实施方案和优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，上文的
发明内容和下文的具体实施方式都只是示例性和说明性的，并不是对权利要求保护的本发明进行限制。附图说明图1.1描述了研究1中的无进展存活期(前375名随机分组)。图1.2描述了研究1中的总体存活期(意向治疗，itt)。图1.3描述了截止2015年12月31日的患者处置的流程图。图1.4是截止2015年12月31日的总体存活期的卡普兰-梅尔图。分析中包括全部658名随机分组的患者。图1.5a和图1.5b描绘了总体存活期和无进展存活期的forest图。图1.6a和图1.6b描绘了肿瘤met表达亚组的总体存活期的卡普兰-梅尔图。图1.7是截止2015年5月22日的无进展存活期的卡普兰-梅尔图。图1.8描述了meteor研究设计的示意图。图1.9描述了meteor研究的统计学设计。图1.10描述了meteor研究的患者处置。图1.11描述了按mskcc风险分组的患者的总体存活期：高风险、中风险和低风险。图1.12描述了按前期vegfrtki治疗分组的患者的总体存活期：舒尼替尼作为唯一前期vegfrtki，和帕唑帕尼作为唯一前期vegfrtki。图1.13描述了按骨转移的存在分组的患者的总体存活期：骨转移以及骨和内脏转移。图1.14描述了患者处置(itt群体)。图1.15a和图1.15b绘制了随时间推移的绝对fksi评分(itt群体)。图1.16描述了基线fksi-drs对os的作用(itt群体)。ci，置信区间；drs，疾病相关症状；fksi，fact肾症状指数；hr，风险比；mo，月；os，总体存活期；qol，生活质量。图2.1描述了生活质量简表和生活质量评估计划。图2.2a和图2.2b描绘了随时间推移而变化的fksi-19总表评分。图2.3描述了整个群体中的恶化发生的时间(ttd)。图2.4a和图2.4b描绘了基线骨转移对ttd的作用。图3.1描述了基于转移性部位和肿瘤负荷的无进展存活期。图3.2描述了基于转移性部位和肿瘤负荷的总体存活期。图3.3描述了总体存活期的卡普兰-梅尔分析。图4.1描述了试验性统计学设计内的meteor试验。图4.2a和图4.2b描绘了统计学研究的样品图。实施例1描述了不能估算中位数的潜在能力。实施例2描述了掩蔽非比例风险的潜力。图4.3描述了无进展存活期的卡普兰-梅尔分析。图4.4描述了通过对数-对数图进行的无进展存活期的比例风险假设评价。图5.1按照国家/地区描述了meteor招募，作为全部招募的患者的百分比。图5.2提供了根据irc确定的按区域分组的无进展存活期的forest图。图5.3提供了根据irc确定的按区域分组的总体存活期的forest图。图8.1描述了根据独立放射委员会(irc)确定的全部658名随机分组的患者中的无进展存活期。图8.2描述了长达30个月的总体存活期。图8.3描述了研究设计。图8.4示出了具有骨转移的患者、具有骨和内脏转移的患者以及不具有骨转移的患者中的无进展存活期的卡普兰-梅尔分析。图8.5示出了具有骨转移的患者、具有骨和内脏转移的患者以及不具有骨转移的患者中的总体存活期的卡普兰-梅尔分析。图8.6描述了对于处于基线的具有骨转移的患者，卡博替尼对骨标志物的作用。图8.7描述了对于处于基线的不具有骨转移的患者，卡博替尼对骨标志物的作用。图9.1描述了基于前期疗法的亚组的无进展存活期(舒尼替尼、帕唑帕尼或抗pd-1/pd-l1)。图9.2描述了总体存活期的forest图分析。图9.3描述了基于前期疗法的亚组的总体存活期(舒尼替尼、帕唑帕尼或抗pd-1/pd-l1)。图9.4描述了无进展存活期的分析。图9.5描述了抗pd-1/pd-l1亚组中的无进展存活和响应。图10.1描述了卡博替尼poppk模型。图10.2a、图10.2b、图10.2c和图10.2d描绘了根据研究和剂量分组的poppk拟合优度。图10.3描述了协变量性别和亚洲人种对稳态卡博替尼暴露的影响。图10.4描述了选择卡博替尼平均浓度的预测无进展存活期曲线。图10.5描述了卡博替尼的选择模拟起始剂量的基线肿瘤直径的预测中位数百分比变化。具体实施方式在优选的实施方案中，已显示出用于治疗已接受前期抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌(rcc)患者。前期抗血管生成疗法包括例如选自阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗的疗法。前期抗血管生成疗法的给药信息可公开获得。例如：·阿西替尼用于在一种前期全身疗法失败后治疗晚期肾细胞癌患者。它以5mg的起始剂量每日一次口服施用，间隔大约12小时，餐后或餐前。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/2023241b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·帕唑帕尼用于治疗已接受前期疗法的晚期肾细胞癌和晚期软组织肉瘤患者。它以800mg的剂量每日一次餐前口服施用。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/1abel/2015/022465s0201bledt.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·索拉非尼用于治疗不可切除的转移性癌和晚期肾细胞癌患者。它以400mg(2片)的剂量每日两次餐前口服施用。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021923s008s0091b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·舒尼替尼用于治疗胃肠基质肿瘤、晚期肾细胞癌患者以及不可切除的局部晚期或转移性疾病患者的进展性高分化胰神经内分泌瘤。它以50mg的剂量每日一次餐后或餐前口服施用，开始治疗四周，然后停止两周。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/201i/021938s13s17s181b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌和结节性硬化症(ts)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)患者，这些患者需要治疗干预，但不是根治性手术切除的候选者。它以10mg的剂量每日一次餐后或餐前口服施用。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022334s61b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·替西罗莫司(25mg)用于治疗晚期肾细胞癌患者。它每周一次输注30至60分钟的时间。继续治疗直到进展或不可接受的毒性。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022088s002s004s005s007s010s0121b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·贝伐珠单抗用于治疗转移性直肠结肠癌患者，其中基于静脉内5-氟尿嘧啶的化疗用作一线或二线治疗；用于治疗转移性直肠结肠癌患者，其中基于氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂的化疗用作在一线含avastin方案时已进展的患者的二线治疗；用于治疗非鳞状非小细胞肺癌患者，其中卡铂和紫杉醇用作不可切除的、局部晚期复发性或转移性疾病的一线治疗；作为前期疗法之后患有进展性疾病成年患者的单次药剂，用于治疗胶质母细胞瘤患者；以及用于治疗子宫颈癌患者，与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康组合用于治疗持续性、复发性或转移性疾病。它以10mg/kg的推荐剂量每2周施用，与干扰素α组合用于治疗转移性肾细胞癌)。贝伐珠单抗以100mg/4ml或400mg/16ml的单次使用小瓶提供。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125085s3011b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；·纳武单抗作为单次药剂用于治疗brafv600野生型不可切除的或转移性黑素瘤患者；作为单次药剂用于治疗brafv600突变阳性不可切除的或转移性黑素瘤。该适应症在基于无进展存活期的加速批准下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于证实性试验中临床益处的证实和描述；不可切除的或转移性黑素瘤，与伊匹单抗组合。该适应症在基于无进展存活期的加速批准下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于证实性试验中临床益处的证实和描述。转移性非小细胞肺癌以及基于铂的化疗开始或之后的进展。egfr或alk基因组肿瘤异常患者在接受opdivo之前这些异常的fda批准的疗法时应具有疾病进展；已接受前期抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌；在自体造血干细胞移植(hsct)和移植后本妥昔单抗(brentuximabvedotin)之后复发或进展的经典霍奇金(hodgkin)淋巴瘤。该适应症在基于总响应率的加速批准下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于证实性试验中临床益处的证实和描述。它如下所述施用：(i)不可切除的或转移性黑素瘤--每2周opdivo3mg/kg；opdivo与伊匹单抗：opdivo1mg/kg，然后是伊匹单抗；在同一天，每3周4剂，然后每2周opdivo3mg/kg；(ii)转移性非小细胞肺癌--每2周opdivo3mg/kg；(iii)晚期肾细胞癌--每2周opdivo3mg/kg；(iv)经典霍奇金淋巴瘤--每2周opdivo3mg/kg。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/1255541b1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)；并且·阿特珠单抗用于治疗(i)在含铂化疗期间或之后具有疾病进展的局部晚期或转移性泌尿上皮癌；或在使用含铂化疗的新型辅助或辅助治疗的12个月内具有疾病进展的患者。该适应症在基于肿瘤响应率和响应持续时间的加速批准下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于证实性试验中临床益处的证实和描述；(ii)在含铂化疗期间或之后具有疾病进展的转移性非小细胞肺癌。egfr或alk基因组肿瘤异常患者在接受tecentriq之前这些异常的fda批准的疗法时应具有疾病进展。它以每3周静脉内输注(1200mg)60分钟来施用。它在静脉内输注之前稀释。参见www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labe1/2016/761041lb1.pdf(最近查阅日期2017年4月14日)。在优选的实施方案中，片剂不应被卡博替尼胶囊剂替代。的推荐每日剂量为60mg。不应在餐后施用。患者在服用之前至少2小时和之后至少1小时不应进食。治疗应继续直到患者不再经历临床益处或经历不可接受的毒性。片剂应整片吞服。片剂不应嚼碎。未服的剂量不应在下次剂量的12小时内服用。已知抑制细胞色素p450的食物(例如，葡萄柚、葡萄柚汁)或营养补充剂不应在治疗期间摄入。在优选的实施方案中，治疗在计划手术，包括牙齿手术之前应停止至少28天。对于ncictcae4级不良反应，以及不能通过剂量减少或支持性护理来控制的3级或不可忍受的2级不良反应，应停用。在不良反应的减缓/改善(即，返回至基线或减缓至1级)时，应如下所述降低剂量：·如果先前接受60mg的每日剂量，则以每日40mg继续治疗。·如果先前接受40mg的每日剂量，则以每日20mg继续治疗。·如果先前接受20mg的每日剂量，如果具有耐受性，则以20mg继续治疗，否则停用在优选的实施方案中，出于任何以下原因，应永久停用：·患上不可控制的瘘管或gi穿孔；·严重溢血；·动脉血栓栓塞事件(例如，心肌梗塞、脑梗塞)；·高血压危象或严重高血压，尽管进行了最佳医学管理；·肾病综合征；·可逆性后部脑白质病变综合征。在优选的实施方案中，在同时服用强cyp3a4抑制剂的患者中，每日剂量应减少20mg(例如，从每日60mg减少至40mg或从每日40mg减少至20mg)。在开始cyp3a4抑制剂之前使用的剂量应在强抑制剂停用之后继续进行2至3天。在优选的实施方案中，在同时服用强cyp3a4诱导剂的患者中，只要具有耐受性，每日剂量应增加20mg(例如，从每日60mg增加至80mg或从每日40mg增加至60mg)。在开始cyp3a4诱导剂之前使用的剂量应在强诱导剂停用之后继续进行2至3天。的每日剂量不应超过80mg。在优选的实施方案中，在轻度或中度肝损伤患者中，的起始剂量应减少至每日一次40mg。不推荐用于严重肝损伤患者。不存在禁忌症。卡博替尼片剂制剂如上文所示，本发明部分涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌(rcc)的方法，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。本发明还涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种或多种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为大约3.2至3.8小时；并且cmax为310至350ng/ml，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。本发明还涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种或五种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：cmax为30至500ng/ml；auc0-24为500至5200ng*h/ml；auc0-t为4500至42,000ng*h/ml；auc0-∞为5000至45,000ng*h/ml；终末半衰期为90至165h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。本发明还涉及治疗已接受前期依维莫司疗法的需要这种治疗的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种或五种效果的20mg、40mg或60mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐游离碱当量(fbe)施用于患者：cmax为30至500ng/ml；auc0-24为500至5200ng*h/ml；auc0-t为4500至42,000ng*h/ml；auc0-∞为5000至45,000ng*h/ml；终末半衰期为90至165h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；并且其中：与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的中位数总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。本发明还涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐fbe施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；3.9-4.1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。本发明还涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的60mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐fbe施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。卡博替尼以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁和薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。具体地讲，以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁和薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。在一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。60mg片剂是黄色薄膜包衣、椭圆形、无刻痕的，片剂的一侧凹刻“xl”，另一侧凹刻“60”，每瓶30片：ndc42388-023-26。40mg片剂是黄色薄膜包衣、三角形、无刻痕的，片剂的一侧凹刻“xl”，另一侧凹刻“40”；每瓶30片：ndc42388-025-26。20mg片剂是黄色薄膜包衣、圆形、无刻痕的，片剂的一侧凹刻“xl”，另一侧凹刻“20”；每瓶30片：ndc42388-024-26。在另一个实施方案中，应储存在20℃至25℃(68°f至77°f)下；允许偏移到15℃至30℃(59°f至86°f)[参见uspcontrolledroomtemperature]。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐每日施用一次。在另一个实施方案中，60mg的卡博替尼以本文所述的片剂制剂每日施用一次。在另一个方面，本文所述的发明涉及治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果60mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐(游离碱当量)施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄；其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2.5至4.5小时；cmax为250至450ng/ml；auc0-24为3000至4700ng*h/ml；auc0-t为23,000至37,000ng*h/ml；auc0-∞为24,000至40,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为150至550l；终末半衰期为100至125h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2l/h。在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3至4小时；cmax为300至400ng/ml；auc0-24为3500至4200ng*h/ml；auc0-t为28,000至32,000ng*h/ml；auc0-∞为29,000至35,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为200至500l；终末半衰期为110至115h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2在另一个实施方案中，卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；cmax为310至350ng/ml；auc0-24为3700至4000ng*h/ml；auc0-t为29,000至30,000ng*h/ml；auc0-∞为30,000至33,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为300至400l；终末半衰期为110至114h；并且稳态清除率(cl/f)为2至3。警告和注意事项出现严重溢血。在cabometyx治疗的患者中，等级≥3溢血事件的发生率为2.1％，在依维莫司治疗的患者中为1.6％。卡博替尼临床计划中还出现致命性溢血。不应施用于具有或处于严重溢血风险的患者。在肾细胞癌的随机研究中，据报道1.2％(包括0.6％肛瘘)的cabometyx治疗的患者和0％的依维莫司治疗的患者出现瘘管。据报道0.9％的cabometyx治疗的患者和0.6％的依维莫司治疗的患者出现胃肠(gi)穿孔。卡博替尼临床计划中出现致命性穿孔。应监测患者的瘘管和穿孔症状。经历不能适当控制的瘘管或gi穿孔的患者应停用治疗导致血栓形成事件的发生率增加。据报道7.3％的cabometyx治疗的患者和2.5％的依维莫司治疗的患者出现静脉血栓栓塞。3.9％的cabometyx治疗的患者和0.3％的依维莫司治疗的患者出现肺栓塞。据报道0.9％的cabometyx治疗的患者和0.3％的依维莫司治疗的患者出现动脉血栓栓塞事件。卡博替尼临床计划中出现致命性血栓形成事件。患上急性心肌梗塞或任何其他动脉血栓栓塞并发症的患者应停用治疗导致治疗出现的高血压的发生率增加。据报道37％(15％等级≥3)的cabometyx治疗的患者和7.1％(3.1％等级≥3)的依维莫司治疗的患者出现高血压。应在开始之前和治疗期间定期监测患者的血压。对于不能通过医学管理来适当控制的高血压，应停用当受到控制时，应以低剂量继续进行。对于不能通过抗高血压疗法来控制的严重高血压，应停用如果尽管进行了最佳医学管理，但仍存在高血压危象或严重高血压的证据，则应停用74％的治疗的患者出现腹泻，11％的患者为3级。患上在改善为1级之前不能通过标准抗腹泻治疗控制的不可忍受的2级腹泻或3-4级腹泻的患者，应停用当改善为1级时，应以低剂量继续进行。26％的患者由于出现腹泻而改变剂量。42％的治疗的患者出现手掌足底红肿综合征(ppes)，8.2％的患者为3级。患上在改善为1级之前不可忍受的2级ppes或3级ppes的患者，应停用当改善为1级时，应以低剂量继续进行。16％的患者由于出现ppes而改变剂量。卡博替尼临床计划出现可逆性后部脑白质病变综合征(rpls)，即通过mri的特征结果诊断的皮质下血管性水肿的综合征。对于任何出现癫痫发作、头疼、视觉障碍、意识模糊或心理功能改变的患者，应进行rpls评价。患有rpls的患者，应停用根据动物研究及其作用机制的数据，当施用于孕妇时，可对胎儿有害。在器官发生期间卡博替尼施用于怀孕动物导致在推荐剂量下低于临床出现的暴露时出现胚胎致死，并且大鼠的骨骼变化以及兔子的内脏变化和畸形的发生率增加。应告知孕妇胎儿的潜在风险。应告知具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后剂量之后4个月使用有效避孕措施。不良反应不良反应汇总于表a和表b中。本申请的别处讨论了以下严重不良反应：溢血；gi穿孔和瘘管；血栓形成事件；高血压和血压升高；危象腹泻；手掌足底红肿综合征；可逆性后部脑白质病变综合征。临床试验经历因为临床试验在广泛变化的条件下进行，所以在药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验的比率直接比较，并且可能不反映实践中观察到的比率。在研究1(即随机、开放标签试验)中评价的安全性，其中331名晚期肾细胞癌患者接受60mg322名患者接受每日施用10mg依维莫司，直到患者不再经历临床益处或经历不可忍受的毒性。对于接受的患者，治疗的中位数持续时间为7.6个月(范围0.3-20.5)，对于接受依维莫司的患者，为4.4个月(范围0.21-18.9)。≥25％的治疗的患者出现的不良反应按照频率从高至低的顺序包括：腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、手掌足底红肿综合征(ppes)、高血压、呕吐、体重减少和便秘。≥5％的患者出现的3-4级不良反应为疲劳、腹泻、高血压、手掌足底红肿综合征和贫血。治疗的患者(≥25％)的最常见实验室异常为：低磷血症、低镁血症、脂肪酶升高、低血钠症、ast升高和alt升高。在60％的接受的患者和24％的接受依维莫司的患者中剂量减少。百分之二十(20％)的患者接受最低剂量20mg导致治疗的患者的剂量减少的最常见不良反应为：腹泻、ppes、疲劳和高血压。不良反应导致70％的接受的患者和59％的接受依维莫司的患者的研究治疗停止。不良反应导致10％的接受的患者和10％的接受依维莫司的患者的研究治疗停止。导致治疗的患者的永久停用的最常见不良反应为食欲减退(2％)和疲劳(1％)。表a.≥10％的接受cabometyx的患者存在的不良反应据报道＜10％的治疗的患者出现的其他临床主要不良反应(所有等级)包括：伤口并发症(2％)、痉挛(＜1％)、胰腺炎(＜1％)、上颚骨坏死(＜1％)和胆汁淤积性肝炎(＜1％)。表b.≥25％的接受cabometyx的患者存在的实验室异常药物相互作用药物相互作用汇总于表c中。表c.涉及影响卡博替尼的药物的临床显著性药物相互作用a葡萄柚汁的效果在不同品牌之间广泛变化，并且是浓度、剂量和制剂依赖性的。研究显示，当使用某些制剂时(例如，高剂量、双倍强度)，它可被归类为“强cyp3a抑制剂”，或当使用另一种制剂时(例如，低剂量、单倍强度)，可归类为“中cyp3a抑制剂”。b圣约翰草的效果广泛变化，并且是制剂依赖性的特定群体的使用怀孕根据动物研究及其作用机制的结果，当施用于孕妇时，可对胎儿有害。孕妇的数据无法告知药物相关风险。在动物发育和生殖毒理学研究中，在器官发生期间卡博替尼施用于怀孕大鼠和兔子，在推荐剂量下低于临床出现的暴露时，会导致胚胎致死和结构异常。应告知孕妇或具有分娩潜力的妇女胎儿的潜在风险。指定群体的主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国一般群体中，临床认可的怀孕中的主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。在怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，与0.03mg/kg的剂量对照(推荐剂量下人auc的大约0.12倍)相比，在整个器官发生期间卡博替尼的每日口服施用导致胚胎-胎儿致死性增加。结果包括在0.1mg/kg/天的剂量(推荐剂量下人auc的大约0.04倍)下成骨推迟和骨骼变化。在怀孕兔子中，在整个器官发生期间卡博替尼的每日口服施用产生内脏畸形和变化的结果，包括在3mg/kg(推荐剂量下人auc的大约1.1倍)下脾脏大小减小和肺叶缺失。在大鼠的产前和产后研究中，从妊娠第10天至产后第20天口服施用卡博替尼。卡博替尼不产生不良母体毒性或影响雌性大鼠的怀孕、分娩或哺乳，并且在高达0.3mg/kg/天(最大推荐临床剂量的0.05倍)的剂量下不影响后代的存活、生长或产后发育。哺乳不存在关于卡博替尼或其代谢物存在于人乳中，或它们对母乳喂养婴儿或产乳的影响的信息。由于cabometyx的母乳喂养婴儿可能产生严重不良反应，因此应告知哺乳妇女在治疗期间和最终剂量之后4个月不要哺乳。具有生殖潜力的女性和男性当施用于孕妇时，可对胎儿有害。应告知具有生殖潜力的女性在治疗期间和最终剂量之后4个月使用有效避孕措施。不育性根据动物的结果，可能会损害具有生殖潜力的女性和男性的可育性。小儿使用尚未研究对小儿患者的安全性和有效性。幼年动物数据从产后第12天(相当于小于2岁的人类)至产后第35天或第70天每日以1或2mg/kg/天的剂量将卡博替尼施用于幼年大鼠。等于和大于1mg/kg/天(基于体表面积60mg/天的临床剂量的大约0.16倍)的剂量出现死亡。在产后第22天两个测试剂量下观察到活动减退。目标通常类似于两种剂量下出现的成体动物中观察到的那些，包括肾(肾病、肾小球肾炎)、生殖器官、胃肠道(布隆纳氏腺中的囊性扩张和增生和十二指肠炎症；以及结肠和盲肠的上皮增生)、骨髓(细胞过少和淋巴组织缺失)和肝。在所有剂量水平下还出现牙齿异常和增白以及对骨的作用，包括降低骨矿物质含量和密度、骨骺肥大和皮质骨减少。由于致死性的高水平，未评估2mg/kg剂量水平(基于体表面积60mg的临床剂量的大约0.32倍)下的恢复。在低剂量水平下，对骨参数的影响得到部分缓解，但对肾和附睾/睾丸的影响在治疗停止后仍然存在。老年人使用在3期研究中，41％的治疗的患者为65岁及以上，8％为75岁及以上。未观察到老年和年轻患者之间的安全性或功效的差异。肝损伤在轻度至中度肝损伤患者中观察到卡博替尼的暴露增加。在轻度(child-pugh评分(c-p)a)或中度(c-pb)肝损伤患者中应减少剂量。不推荐用于严重肝损伤患者。肾损伤轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整。严重肾损伤患者不经历剂量过度卡博替尼临床计划中报道了一例剂量过度；患者不慎服用预期剂量(每日200mg)的另一种卡博替尼产品制剂两次九天。患者经受3级记忆损伤、3级精神状态变化、3级认知干扰、2级体重下降和1级bun升高。未记录恢复程度。描述包含激酶抑制剂，即卡博替尼的(s)-苹果酸盐。卡博替尼(s)-苹果酸盐在化学上被描述为n-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，(2s)-羟基丁二酸盐。分子式为c28h24fn3o5·c4h6o5，其苹果酸盐的分子量为635.6道尔顿。卡博替尼(s)-苹果酸盐的化学结构为：卡博替尼(s)-苹果酸盐是实际上不溶于水性介质的白色至灰白色固体。(卡博替尼)片剂以含有20mg、40mg或60mg的卡博替尼的薄膜包衣片剂提供，分别相当于25mg、51mg或76mg的卡博替尼(s)-苹果酸盐。还含有以下非活性成分：微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。临床药理学作用机制体外生物化学和/或细胞测定显示，卡博替尼抑制met、vegfr-1、vegfr-2和vegfr-3、axl、ret、ros1、tyro3、mer、kit、trkb、flt-3和tie-2的酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶涉及正常细胞功能和病理过程(诸如肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成、耐药性以及肿瘤微环境的维持)。药效动力学卡博替尼的暴露-响应或安全性的关系未知。心脏电生理学在施用140mg剂量的甲状腺髓样癌患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中评价口服施用的卡博替尼对qtc间期的作用。在开始卡博替尼之后4周观察到qtcf平均增加10-15ms。浓度-qtc关系无法最终确定。未观察到心波形态或新节律的变化。在该研究中未确认卡博替尼治疗的患者的qtcf＞500ms，在rcc研究中也未确认任何卡博替尼治疗的患者的qtcf＞500ms(剂量为60mg)。药代动力学与单次剂量施用相比，以140mg重复每日给予卡博替尼19天产生4至5倍平均卡博替尼累积(基于auc)；在第15天实现稳态。吸收在口服施用卡博替尼后，给药后达到峰值卡博替尼血浆浓度(tmax)的中位数时间在2至3小时的范围内。在单次140mg剂量后观察到，与胶囊制剂相比，片剂制剂(cabometyx)的cmax增加19％。观察到卡博替尼片剂(cabometyx)和胶囊(cometriq)制剂之间的auc差异小于10％。在施用单次140mg口服剂量的研究性卡博替尼胶囊制剂的健康受试者中，相对于禁食条件，在高脂肪饮食后，卡博替尼cmax和auc值分别增加41％和57％。分布卡博替尼的分布口腔体积(vz/f)为大约319l。在人血浆中，卡博替尼是高度蛋白质结合的(≥99.7％)。消除预测终末半衰期为大约99小时，估算稳态清除率(cl/f)为2.2l/h。代谢卡博替尼是cyp3a4的体外底物。分泌在健康受试者中施用单次140mg剂量的研究性14c-卡博替尼制剂后，大约81％的总施用放射性在48天收集期内恢复。粪便中大约54％恢复，在尿液中27％恢复。在72小时收集后，粪便中未变化的卡博替尼占43％的总放射性，并且在尿液中无法检测。特定群体以下患者特征不引起卡博替尼的药代动力学的临床相关差异：年龄(32-86岁)、性别、人种(白种人和非白种人)或轻度至中度肾损伤(通过mdrd(肾病饮食改进公式)估算egfr大于或等于30ml/min/1.73m2)。如通过mdrd公式或需要透析的肾损伤所估算，在比中度肾损伤更严重的患者中，卡博替尼的药代动力学未知(egfr小于29ml/min/1.73m2)。肝损伤在轻度(c-pa)和中度(c-pb)肝损伤患者中，卡博替尼暴露(auc0-inf)分别增加81％和63％。未研究严重肝损伤患者。小儿群体未研究小儿群体中卡博替尼的药代动力学。药物相互作用cyp3a4对卡博替尼的抑制：强cyp3a4抑制剂，即酮康唑(每日400mg，27天)施用于健康受试者使单次剂量血浆卡博替尼暴露(auc0-inf)增加38％。cyp3a4对卡博替尼的诱导：强cyp3a4诱导剂，即利福平(每日600mg，31天)施用于健康受试者，使单次剂量血浆卡博替尼暴露(auc0-inf)减少77％。卡博替尼对cyp2c8底物的作用：当以稳态血浆浓度(每日≥100mg/天，最少21天)与卡博替尼一起共施用于实体肿瘤患者时，未观察到对单次剂量罗格列酮(cyp2c8底物)血浆暴露(cmax和auc)的临床显著影响。胃ph调节剂对卡博替尼的作用：在质子泵抑制剂(ppi)埃索美拉唑(每日40mg，6天)与单次剂量的100mg卡博替尼一起共施用于健康志愿者之后，未观察到对血浆卡博替尼暴露(auc)的临床显著影响。体外研究代谢途径cyp3a4的抑制使氧化代谢物的形成减少＞80％。cyp2c9的抑制对卡博替尼代谢物形成的影响最小(即，减少＜20％)。cyp1a2、cyp2a6、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c19、cyp2d6和cyp2e1的抑制对卡博替尼代谢物形成无影响。虽然卡博替尼是cyp2c8的体外抑制剂，这种潜在相互作用的临床研究的结论是，同时使用不对cyp2c8底物暴露产生临床相关影响。鉴于此结果，在临床研究中未评价卡博替尼体外影响的其他灵敏性较小的途径底物(即，cyp2c9、cyp2c19和cyp3a4)，因为虽然不能排除临床相关的暴露作用，但这是不可能的。卡博替尼在体外不抑制cyp1a2和cyp2d6同工酶。卡博替尼是cyplalmrna的诱导剂；然而，此结果的临床关联性未知。卡博替尼不诱导cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19或cyp3a4。药物转运体系统卡博替尼是抑制剂，但不是底物，具有p-gp转运活性，并且具有提高p-gp的共施用底物的血浆浓度的潜力。此结果的临床关联性未知。卡博替尼在体外是mrp2的底物，并且mrp2抑制剂具有提高卡博替尼的血浆浓度的潜力。此结果的临床关联性未知。非临床毒理学致癌、诱变、可育性损伤在rash2转基因小鼠的26周致癌性研究中，卡博替尼不是致癌物。在细菌回复突变(ames)测定中，卡博替尼不是体外诱变物，并且在使用人淋巴细胞的体外细胞发生测定或体内小鼠微核测定中不是染色体致畸物。根据非临床结果，治疗可能伤害雄性和雌性可育性。在其中卡博替尼以1、2.5和5mg/kg/天的剂量施用于雄性和雌性大鼠的可育性研究中，在等于或大于2.5mg/kg/天的剂量(推荐剂量下人auc的大约13倍)下，雄性可育性明显受损，精子计数和生殖器官重量减少。在雌性中，在等于或大于1mg/kg/天(推荐剂量下人auc的5倍)的剂量下，可育性显著降低，活胚胎数显著增加，移植前和移植后损失显著增加。在一般毒理学研究中，对生殖道组织的观察作用是专门可育性研究中记录的支持性作用，包括在6个月重复剂量研究中，在推荐剂量下人类预期的大约0.5倍(雄性)和＜0.1倍(雌性)的血浆暴露(auc)下，雄性和雌性狗的精液减少和黄体丧失。此外，施用5mg/kg/天14天(推荐剂量下人auc的大约9倍)的雌性大鼠表现出卵巢坏死。实施方案本发明包括以下实施方案。实施方案1.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的具有或不具有骨转移的晚期肾细胞癌的方法，包括将一定量的卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于所述患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)以及总体存活期(os)和客观响应率(orr)中的一者或二者延长，其中所述前期抗血管生成疗法选自阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案3.根据实施方案1至实施方案2中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐足以实现给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为大约2至5小时；并且cmax为200至500ng/ml的量施用。实施方案4.根据实施方案1至实施方案3中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法选自阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。实施方案5.根据实施方案1至实施方案4中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司。实施方案6.根据实施方案1至实施方案5中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案7.根据实施方案1至实施方案6中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案8.根据实施方案1至实施方案7中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案9.根据实施方案1至实施方案8中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼(fbe)。实施方案10.根据实施方案1至实施方案9中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案11.根据实施方案1至实施方案10中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐每日施用一次。实施方案12.根据实施方案1至实施方案11中任一项所述的方法，其中每日施用一次的卡博替尼的量为60mgfbe。实施方案13.根据实施方案1至实施方案12中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐的量足以实现给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；并且平均cmax为310至350ng/ml。实施方案14.根据实施方案1至实施方案13中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的总体存活期延长。实施方案15.根据实施方案1至实施方案14中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的客观响应率延长。实施方案16.根据实施方案1至实施方案15中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的总体存活期和客观响应率延长。实施方案17.根据实施方案1至实施方案15中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐的量足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案18.根据实施方案17所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。实施方案19.根据实施方案17至实施方案18中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案20.根据实施方案1至实施方案19中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h实施方案21.根据实施方案1至实施方案20中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2.5至4.5小时；cmax为250至450ng/ml；auc0-24为3000至4700ng*h/ml；auc0-t为23,000至37,000ng*h/ml；auc0-∞为24,000至40,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为150至550l；终末半衰期为100至125h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2l/h。实施方案22.根据实施方案1至实施方案21中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3至4小时；cmax为300至400ng/ml；auc0-24为3500至4200ng*h/ml；auc0-t为28,000至32,000ng*h/ml；auc0-∞为29,000至35,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为200至500l；终末半衰期为110至115h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2实施方案23.根据实施方案1至实施方案19中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；cmax为310至350ng/ml；auc0-24为3700至4000ng*h/ml；auc0-t为29,000至30,000ng*h/ml；auc0-∞为30,000至33,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为300至400l；终末半衰期为110至114h；并且稳态清除率(cl/f)为2至3。实施方案24.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的晚期肾细胞癌的方法，包括将卡博替尼或其药学上可接受的盐施用于患者，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长，其中所述前期抗血管生成疗法选自阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。实施方案25.根据实施方案24所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案26.根据实施方案24至实施方案25中任一项所述的方法，其中与已接受阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗作为所述前期抗血管生成疗法的患者相比，服用卡博替尼(s)-苹果酸盐的患者的总体存活期延长。实施方案27.根据实施方案24至实施方案26中任一项所述的方法，其中与已接受纳武单抗疗法的患者相比，服用卡博替尼(s)-苹果酸盐的患者的总体存活期延长。实施方案28.根据实施方案24至实施方案27中任一项所述的方法，其中所述患者选自在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorialsloanketteringcancercenter，mskcc)风险组具有高、中和低预后的患者、具有骨转移的患者、具有内脏转移的患者以及具有内脏和骨转移的患者。实施方案29.根据实施方案24至实施方案28中任一项所述的方法，其中与已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。实施方案30.根据实施方案24至实施方案29中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；并且平均cmax为200至500ng/ml的量施用；其中：与已接受前期抗血管生成疗法的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用已接受前期抗血管生成疗法的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率中的一者或二者也延长。实施方案31.根据实施方案24至实施方案30中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法选自阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和依维莫司。实施方案32.根据实施方案24至实施方案31中任一项所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司。实施方案33.根据实施方案24至实施方案32中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案34.根据实施方案24至实施方案33中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案35.根据实施方案24至实施方案34中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案36.根据实施方案24至实施方案35中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼。实施方案37.根据实施方案24至实施方案36中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案38.根据实施方案24至实施方案37中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐每日施用一次。实施方案39.根据实施方案24至实施方案38中任一项所述的方法，其中每日施用一次的卡博替尼的量为60mgfbe。实施方案40.根据实施方案24至实施方案39中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐的量足以实现给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为大约2至5小时；并且cmax为200至500ng/ml。实施方案41.根据实施方案24至实施方案40中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的无进展存活期延长。实施方案42.根据实施方案24至实施方案41中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，客观响应率延长。实施方案43.根据实施方案24至实施方案42中任一项所述的方法，其中与依维莫司相比，患者的总体存活期延长，并且与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率也延长。实施方案44.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的人类患者的肾细胞癌的方法，包括将足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量的卡博替尼(s)-苹果酸盐施用于患者：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h；其中：卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂含有20、40或60mg的卡博替尼fbe。实施方案46.根据实施方案44至实施方案45中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案47.根据实施方案44至实施方案46中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2至5小时；cmax为200至500ng/ml；auc0-24为2500至5200ng*h/ml；auc0-t为18,000至42,000ng*h/ml；auc0-∞为19,000至45,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为100至600l；终末半衰期为90至135h；并且稳态清除率(cl/f)为0.7至3.9l/h实施方案48.根据中实施方案44至实施方案47任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为2.5至4.5小时；cmax为250至450ng/ml；auc0-24为3000至4700ng*h/ml；auc0-t为23,000至37,000ng*h/ml；auc0-∞为24,000至40,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为150至550l；终末半衰期为100至125h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2l/h。实施方案49.根据实施方案44至实施方案48中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3至4小时；cmax为300至400ng/ml；auc0-24为3500至4200ng*h/ml；auc0-t为28,000至32,000ng*h/ml；auc0-∞为29,000至35,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为200至500l；终末半衰期为110至115h；并且稳态清除率(cl/f)为1.2至3.2实施方案50.根据实施方案44至实施方案49中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以足以实现选自以下的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种效果的量施用：给药后达到峰值血浆浓度(tmax)的中位数时间为3.2至3.8小时；cmax为310至350ng/ml；auc0-24为3700至4000ng*h/ml；auc0-t为29,000至30,000ng*h/ml；auc0-∞为30,000至33,000ng*h/ml；口腔体积分布(vz/f)为300至400l；终末半衰期为110至114h；并且稳态清除率(cl/f)为2至3。实施方案51.根据实施方案44至实施方案50中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，所述患者的无进展存活期延长。实施方案52.根据实施方案44至实施方案51中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，客观响应率延长。实施方案53.根据实施方案44至实施方案52中任一项所述的方法，其中与服用依维莫司的患者的中位数总体存活期相比，所述患者的总体存活期延长；并且其中与服用依维莫司的患者相比，无进展存活期(pfs)和客观响应率也延长。实施方案54.一种治疗已接受前期抗血管生成疗法的需要这种治疗的患者的晚期肾细胞癌的方法，所述前期抗血管生成疗法选自舒尼替尼疗法、帕唑帕尼疗法和抗pd-1/pd-l1免疫检查点抑制剂疗法，包括施用卡博替尼或其药学上可接受的盐。实施方案55.根据实施方案55所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案56.根据实施方案54所述的方法，其中当所述前期抗血管生成疗法是唯一舒尼替尼疗法时，中位数无进展存活期为至少9.1个月，并且当所述前期抗血管生成疗法是唯一帕唑帕尼时，为至少7.4个月。实施方案57.根据实施方案54至实施方案56中任一项所述的方法，其中当所述前期抗血管生成疗法是唯一舒尼替尼时，中位数总体存活期为至少21.4个月，并且当所述前期抗血管生成疗法是唯一帕唑帕尼时，为至少22.0个月。实施方案58.根据实施方案54至实施方案57中任一项所述的方法，其中当所述前期抗血管生成疗法是唯一舒尼替尼疗法时，中位数无进展存活期为至少9.1个月，并且当所述前期抗血管生成疗法是唯一帕唑帕尼时，为至少7.4个月，并且当所述前期抗血管生成疗法是唯一舒尼替尼时，中位数总体存活期为至少21.4个月，并且当所述前期抗血管生成疗法是唯一帕唑帕尼时，为至少22.0个月。实施方案59.一种使用酪氨酸激酶抑制剂(tki)来优化肾癌患者的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：通过利用公式1的模型定量患者对所述tki抑制剂的一种或多种给药方案的响应：公式1：其中：dy/dt是每单位时间的肿瘤直径变化k生长是一阶生长速率常数kdmax是非退化性药物诱导的肿瘤退化速率的最大值kdmax_tol是由于耐受性而引起的退化速率损失最大值ktol是决定退化速率的速率常数ec50是产生当前肿瘤退化速率的一半的卡博替尼浓度cavg是单独预测的每日平均卡博替尼浓度。实施方案60.根据实施方案59所述的方法，其中所述tki的靶标选自vegf受体、met和axl。实施方案61.根据实施方案59至实施方案60中任一项所述的方法，其中所述tki抑制剂是卡博替尼。实施方案62.一种调整包含施用于患者的酪氨酸激酶(tki)抑制剂的组合物的给药水平的方法，所述方法包括：测定患者的血浆清除率(cl/f)和中央隔室的表观分布体积(vc/f)；利用所测定的血浆清除率(cl/f)和中央隔室的表观分布体积(vc/f)来计算患者对所施用的包含所述tki抑制剂的组合物的响应性；以及将计算响应性与对包含所述tki抑制剂的组合物的预定响应性相比较。实施方案63.根据实施方案62所述的方法，其中所述tki抑制剂是卡博替尼。实施方案64.一种治疗肾细胞癌的方法，包括以起始剂量60mg的卡博替尼游离碱当量施用于需要这种治疗的患者，其中与40mg或20mg起始剂量或卡博替尼游离碱当量相比，无进展存活期延长，肿瘤生长减少，并且总响应率延长。实施方案65.根据权利要求64所述的方法，其中卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案66.一种治疗人类患者的肾细胞癌的方法，其中所述方法包括每日施用60mg的卡博替尼游离碱当量的量的卡博替尼或其药学上可接受的盐。实施方案67.根据权利要求66所述的方法，其中所述肾细胞癌是晚期肾细胞癌。实施方案68.根据权利要求66至权利要求67中任一项所述的方法，其中所述患者是成年患者。实施方案69.根据实施方案66至实施方案68中任一项所述的方法，其中所述量每日一次施用于所述患者。实施方案70.根据实施方案66至实施方案69中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案71.根据实施方案66至实施方案70中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案72.根据实施方案66至实施方案71中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案73.根据实施方案66至实施方案72中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案74.根据实施方案66至实施方案73中任一项所述的方法，其中60mg卡博替尼游离碱当量的起始剂量可减少至40或20mg卡博替尼游离碱当量，以使不良副作用最小化。实施方案75.根据实施方案66至实施方案74中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案76.根据实施方案66至实施方案75中任一项所述的方法，其中所述患者已接受前期抗血管生成疗法。实施方案77.根据实施方案66至实施方案76所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是选择的阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。实施方案78.根据实施方案66至实施方案77所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司疗法。实施方案79.一种治疗人类患者的肾细胞癌的方法，其中所述方法包括每日施用40mg的卡博替尼游离碱当量的量的卡博替尼或其药学上可接受的盐。实施方案80.根据实施方案79所述的方法，其中所述肾细胞癌是晚期肾细胞癌。实施方案81.根据实施方案79至实施方案80中任一项所述的方法，其中所述患者是成年患者。实施方案82.根据实施方案79至实施方案81中任一项所述的方法，其中所述量每日施用于所述患者一次。实施方案83.根据实施方案79至实施方案82中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案84.根据实施方案79至实施方案83中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案85.根据实施方案79至实施方案84中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案86.根据实施方案79至实施方案85中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案87.根据实施方案79至实施方案86中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案88.根据实施方案79至实施方案87中任一项所述的方法，其中所述患者已接受前期抗血管生成疗法。实施方案89.根据实施方案79至实施方案88所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是选择的阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。实施方案90.根据实施方案79至实施方案89所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司疗法。实施方案91.一种治疗人类患者的肾细胞癌的方法，其中所述方法包括每日施用20mg的卡博替尼游离碱当量的量的卡博替尼或其药学上可接受的盐。实施方案92.根据实施方案91所述的方法，其中所述肾细胞癌是晚期肾细胞癌。实施方案93.根据实施方案91至实施方案92中任一项所述的方法，其中所述患者是成年患者。实施方案94.根据实施方案91至实施方案93中任一项所述的方法，其中所述量每日施用于所述患者一次。实施方案95.根据实施方案91至实施方案94中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼以卡博替尼(s)-苹果酸盐施用。实施方案96.根据实施方案91至实施方案95中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂施用，所述片剂包含卡博替尼(s)-苹果酸盐、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅硬脂酸镁以及薄膜包衣，所述薄膜包衣包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案97.根据实施方案91至实施方案96中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约：30-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；38-40重量％的微晶纤维素；18-22重量％的乳糖；2-4重量％的羟丙基纤维素；4-8重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；0.5-1重量％的硬脂酸镁；并且还包含：薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案98.根据实施方案91至实施方案97中任一项所述的方法，其中所述卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂包含大约(％w/w)：31-32重量％的卡博替尼，(s)-苹果酸盐；39-40重量％的微晶纤维素；19-20重量％的乳糖；2.5-3.5重量％的羟丙基纤维素；5.5-6.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.25-0.35重量％的胶态二氧化硅；0.7-0.8重量％的硬脂酸镁；并且还包含：3.9-4.1重量％的薄膜包衣材料，所述薄膜包衣材料包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、三乙酸甘油酯和氧化铁黄。实施方案99.根据实施方案91至实施方案98中任一项所述的方法，其中卡博替尼(s)-苹果酸盐以片剂制剂施用，所述片剂制剂选自：*游离碱当量(fbe)实施方案100.根据实施方案91至实施方案99中任一项所述的方法，其中所述患者已接受前期抗血管生成疗法。实施方案101.根据实施方案91至实施方案100所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是选择的阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗、白介素、干扰素-α、聚乙二醇干扰素、纳武单抗、amp-514和阿特珠单抗。102.根据实施方案91至实施方案101所述的方法，其中所述前期抗血管生成疗法是依维莫司疗法。本发明现将由以下非限制性实施例加以说明。实施例1在晚期肾细胞癌中比较卡博替尼和依维莫司的随机分组3期试验的总体存活期结果本研究是在已接受至少1种前期抗血管生成疗法的晚期rcc患者中进行的相对于依维莫司的随机分组(1∶1)、开放标签、多中心研究。患者必须具有≥70％的卡诺夫斯基行为评分(kamofskyperformancescore，kps)。患者根据前期vegfr酪氨酸激酶抑制剂和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(memorialsloanketteringcancercenter，mskcc)风险组的数量分层。将患者(n＝658)随机分组为接受每日口服施用60mg(n＝330)或每日口服施用10mg依维莫司(n＝328)。大多数患者为男性(75％)，中位数年龄为62岁。百分之六十九(69％)接受唯一一种前期抗血管生成疗法。按mskcc风险组计的患者分布为46％高(风险因子0)、42％中(风险因子1)和13％低(风险因子2或3)。百分之五十四(54％)的患者的3个或更多个器官具有转移性疾病，包括肺(63％)、淋巴结(62％)、肝(29％)和骨(22％)。主要功效结果量度为由设盲独立放射审查委员会在前375名随机分组的受试者中评估的无进展存活期(pfs)。其他功效终点为意向治疗(itt)群体中的客观响应率(orr)和总体存活期(os)。前12个月每8周，其后每12周进行肿瘤评估。患者接受治疗直到疾病进展或经历不可接受的毒性。两个臂具有疾病进展的患者可根据研究者的判断继续治疗。已证实，与依维莫司相比，的pfs、os和orr具有统计学上显著的改善(图1.1、图1.2和表1.1和1.2)。表1.1.研究1的无进展存活期(前375名随机分组)1分层对数秩检验，其中针对先前治疗的rcc患者的前期vegfr靶向性tki疗法(1相对于2或更多)和mskcc预后标准(0相对于1相对于2或3)作为分层因子(根据ivrs数据)表1.2.研究1的总体存活期和客观响应率(itt)1分层对数秩检验，其中针对先前治疗的rcc患者的前期vegfr靶向性tki疗法(1相对于2或更多)和mskcc预后标准(0相对于1相对于2或3)作为分层因子(根据ivrs数据)2卡方检验对肾细胞癌(rcc)的分子病理学的理解的进展已导致开发出靶向血管内皮生长受体(vegfr)和mtor信号传导途径的药剂。晚期rcc患者的常用一线疗法是vegfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)舒尼替尼和帕唑帕尼。二线疗法包括vegfrtki阿西替尼和索拉非尼、mtor抑制剂依维莫司和程序性细胞死亡受体1(pd-1)检查点抑制剂纳武单抗。motzerrj，jonasche，agarwaln等人，kidneycancer，第3版.2015.jnatlcomprcancnetw2015；13：151-9；powlest，staehlerm，ljungbergb等人，updatedeauguidelinesforclearcellrenalcancerpatientswhofailvegftargetedtherapy.eururol2016；69：4-6；motzerrj，escudierb，mcdermottdf等人，nivolumabversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1803-13。尽管有很多可用疗法，但是很少疗法显示出存活益处，并且在随机分组3期试验中，与先前治疗的rcc患者的标准疗法相比，所有药剂均未展示出全部三个功效终点，即无进展存活期(pfs)、客观响应率和总体存活期的改善。卡博替尼是酪氨酸激酶(包括met、vegf受体和axl)的口服抑制剂。yakesfm，chenj，tanj等人，cabozantinib(xl184)，anovelmetandvegfr2inhibitor，simultaneouslysuppressesmetastasis，angiogenesis，andtumorgrowth.molcancerther2011；10：2298-308。透明细胞rcc中met和axl的上调作为冯希佩尔-林道(vonhippel-lindau)蛋白功能障碍的结果发生，在临床前研究中与肿瘤进展和vegfr-tki耐受性有关，并且与rcc患者的低预后相关。gibneygt，azizsa，camprl等人，c-metisaprognosticmarkerandpotentialtherapeutictargetinclearcellrenalcellcareinoma.annoncol2013；24：343-9；gustafssona，martuszewskad，johanssonm等人，differentialexpressionofaxlandgas6inrenalcellcarcinomareflectingtumoradvancementandsurvival.clincancerres2009；15：4742-9；rankineb，fuhkc，castellinil等人，directregulationofgas6/axlsignalingbyhifpromotesrenalmetastasisthroughsrcandmet.procnatlacadsciusa2014；111：13373-8；zhoul，liuxd，sunm等人，targetingmetandaxlovercomesresistancetosunitinibtherapyinrenalcellcarcinoma.oncogene2015年9月14日.doi：10.1038/onc.2015.343；harshmanlc，choueiritk.targetingthehepatocytegrowthfactor/c-metsignalingpathwayinrenalcellcarcinoma.cancerj2013；19：316-23；pinatodj，chowdhurys，stebbingj.tamingresistancetomulti-targetedkinaseinhibitorsthroughaxlandmetinhibition.oncogene2015年10月5日：doi：10.1038/one.2015.374。随机分组3期meteor试验比较在前期vegfr-tki疗法之后有进展的晚期rcc患者中卡博替尼与mtor抑制剂依维莫司的功效和安全性。与依维莫司治疗相比，卡博替尼的主要终点无进展存活期(pfs)显著改善，其中如独立放射审查委员会所评估，中位数pfs为7.4个月相对于3.8个月(hr0.58，95％ci0.45-0.75；p＜0.001)。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。主要终点分析预先指定为在前375名随机分组的患者中进行，以在更小的群体中为事件驱动的分析提供更久的随访。在主要pfs分析时在全部658名随机分组的患者中进行总体存活期的次要终点的计划期中分析，并证实了存活的改善趋势(49％信息分数：hr0.67，95％ci0.51-0.89；p＝0..005)，当在该信息分数处未达到显著性的边界(p≤0.0019)。在本文中，我们报道了根据第二期中分析的meteor研究的最终总体存活期结果。报道了全部随机分组的患者中的pfs和客观响应率的分析以及亚组分析，以评估人口统计学和基线特征对总体存活期和无进展存活期的影响。还提供了安全性数据更新。方法.将658名具有透明细胞rcc、可预测的疾病和≥1种vegfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)前期疗法的患者通过交互式语音和网页应答系统1∶1随机分组为接受卡博替尼每日60mg或依维莫司每日10mg。分层因子为mskcc风险组和前期vegfrtki的数量。如独立放射审查委员会在前375名随机分组的患者中所评估，主要终点是pfs。在全部随机分组的患者中，次要终点是总体存活期和客观响应率。该研究未接受招募，但患者的治疗和随访正在进行中，以进行长期安全性评价。该试验在clinicaltrials.gov，nct01865747注册。结果.卡博替尼的中位数总体存活期为21.4个月(95％置信区间[ci]18.7至不可估计)，并且依维莫司为16.5个月(95％ci14.7-18.8)。死亡的风险比(hr)为0·66(95％ci0.53-0.83；p＝0.0003)。根据独立放射审查，在全部随机分组的患者中，卡博替尼治疗也引起pfs(hr0.51，95％ci0.41-0.62；p＜0.0001)和客观响应率的改善(卡博替尼17％[95％ci13-2]相对于依维莫司3％[95％ci2-6]；p＜0.0001)。卡博替尼的最常见不良事件(所有等级)为腹泻249(75％)、疲劳195(59％)和恶心173(52％)，而依维莫司为疲劳154(48％)、贫血126(39％)和食欲减退114(35％)。130名(40％)卡博替尼治疗的患者和129名(40％)依维莫司治疗的患者出现严重不良事件≥3级。解释.在先前治疗的rcc患者的大型3期试验中，与护理标准依维莫司相比，卡博替尼延长了总体存活期、延缓了疾病进展并且提高了响应率。应监测患者的可能需要剂量改变的不良事件。研究设计和参与者.meteor是一项在26个国家/地区的173个中心招募患者的随机分组的开放标签3期国际研究。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。图1.8描述了meteor研究设计，并且图1.10示出了基于922名筛选患者的患者处置。18岁或以上的具有晚期或转移性rcc和透明细胞组织学的患者符合招募条件，前提条件是他们具有根据recist1.1版的可预测的疾病(参见eisenhauerea，therassep，bogaertsj等人，newresponseevaluationcriteriainsolidtumors：revisedrecistguideline(1.1版).eurjcancer2009；45：228-47)，已接受至少一种前期vegfrtki(前期疗法的数量无限制)，并且在最近前期vegfr-tki治疗的6个月期间或之内和在随机分组之前6个月内已经历疾病进展。根据标准实验室测试(包括血液学、血清化学、脂质、凝结、甲状腺功能和尿液分析)，患者必须具有至少70％的卡诺夫斯基行为状态评分和足够的器官功能。具有脑转移的患者被允许参与，前提条件是这些是稳定的和无症状的。经历前期mtor抑制剂疗法(包括依维莫司)的患者不符合研究条件，不受控制的高血压或临床显著的心血管、胃肠、伤口愈合或传染性合并症的患者也不符合研究条件。研究遵守“良好临床实践”指导和《赫尔辛基宣言(declarationofhelsinki)》。研究方案得到参与中心的机构审查委员会或伦理委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。随机分组和遮蔽.将患者1∶1随机分组为接受卡博替尼或依维莫司。随机分组根据先前治疗的患者的前期vegfr-tki疗法(1或≥2)和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(mskcc)风险组(高、中或低)的数量分层(表1.3)。motzerrj，bacikj，schwartzlh等人，prognosticfactorsforsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma.jclinoncol2004；22：454-63。表1.3.先前治疗的肾细胞癌患者的纪念斯隆-凯特琳癌症中心(mskcc)预后标准风险因子的数量＊预期结果0高1中2或3低参见motzerrj，bacikj，schwartzlh等人，prognosticfactorsforsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma.jclinoncol2004；22：454-63。*三个风险因子为：卡诺夫斯基行为状态评分＜80％；男性的血红蛋白＜13g/dl或女性的血红蛋白＜11.5g/dl；修正钙＞正常值的上限。研究利用分层排列区组作为随机分组模式。使用交互式语音和网页应答系统集中分配研究治疗。研究人员无法访问区组的主列表或区组大小。患者和研究者对研究治疗不是遮蔽的，以允许适当管理不良事件。在主要pfs分析时进行按治疗臂计的功效数据的集合汇总。程序.每日口服卡博替尼一次60mg，并且每日口服依维莫司一次10mg。允许进行治疗改变(包括中断和剂量减少)以管理不良事件。卡博替尼的剂量可减少至40mg，然后减少至20mg，并且依维莫司的剂量可减少至5mg，然后减少至2.5mg。根据研究者的判断，允许除放射成像进展之外的患者继续研究治疗。不允许治疗组之间的研究中交叉。前8周每2周并且其后每4周进行安全性评价(包括身体检查、关键体征和实验室评估)。前8周每4周并且其后每12周进行ecg评估。计划在治疗停止后30天进行安全性随访访视。由研究者评估不良事件并根据ctcae4.0版分级。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(ctcae)v.4公布于evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/about.html(2015年1月28日访问；最近查阅日期2017年4月14日)。在筛选时和前12个月每8周以及其后每12周进行ct或mri放射成像评估。由遮蔽集中独立放射审查委员会根据实体肿瘤响应评价标准(recist)1.1版评估肿瘤响应和进展(eisenhauerea，therassep，bogaertsj等人，newresponseevaluationcriteriainsolidtumors：revisedrecistguideline(1.1版).eurjcancer2009；45：228-47)。允许每八周评估患者的总体存活期。在招募时获取可用于met的免疫组织化学(ihc)分析的肿瘤组织(存档或最近活检的)。由labcorp使用sp44抗体(springbiosciences，pleasanton，california)分析福尔马林固定石蜡包埋(ffpe)肿瘤块或新切的ffpe切片。根据公开的程序，基于≥50％的染色肿瘤组织(通过ihc确定强度为2+或3+)的截断值定义met表达的高与低。spigeldr，ervintj，ramlaura等人，randomizedphaseiitrialofonartuzumabincombinationwitherlotinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.jclinoncol2013；31：4105-14；santoroa，rimassal，borbathi等人，tivantinibforsecond-linetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinoma：arandomized，placebo-controlledphase2study.lancetoncol2013；14：55-63。结果.主要终点是由独立放射审查在前375名随机分组的患者中确定的pfs。pfs定义为根据recist1.1版从随机分组至放射成像进展或死亡的时间。在全部随机分组的患者中进行总体存活期和客观响应率的次要终点分析(由独立放射审查确定)。总体存活期定义为从随机分组至由于任何原因而死亡的时间，并且客观响应率定义为根据recist1.1经历确定的完全或部分响应的患者的比例。还评估了安全性和耐受性。统计学分析.研究被设计为提供足够的pfs和总体存活期的能力。图1.9描绘了研究的统计学设计。对于pfs的主要终点，事件驱动的分析(2侧5％α水平)需要259个pfs事件。在全部随机分组的患者(意向治疗(itt)群体)中测试总体存活期(2侧4％α水平)和客观响应率(2侧1％α水平)的次要终点，只要主要pfs终点实现统计学显著性即可。对于总体存活期，假设在主要终点分析和后续最终分析时进行单次期中分析，需要408例死亡来提供80％能力，以检测对应于15个月(motzerrj，escudierb，oudards等人，phase3trialofeverolimusformetastaticrenalcellcarcinoma：finalresultsandanalysisofprognosticfactors.cancer2010；116：4256-65)至20个月的中位数存活期改善的假设hr(0.75)。通过每月32名患者的计划平均增加率和使用1∶1治疗分配比例，需要总共650名患者来观察36个月的计划研究持续时间内的408例死亡。由于评价总体存活期需要的总样品大小650远大于评估pfs的主要终点所需，可能在计划的259个pfs事件中，具有早期进展间隔患者将是过度代表的(和较长进展间隔未被充分代表的那些患者)。为了降低该潜力，pfs的主要分析预先指定为在前375名随机分组的患者中观察到所需的259个事件时出现，研究的大小将没有总体存活期终点。还计划对全部随机分组的患者进行pfs的支持性分析。总体存活期的计划期中分析(在2015年5月22日数据截取的主要pfs分析时进行；最小随访时间6个月)证实了在不满足显著性的边界(49％信息分数：p≤0.0019)时存活期延长的趋势，该显著性的边界由lan-demetso’brien-flemingα消耗函数确定。总体存活期的计划期中分析的结果在2015年7月公开，并且在2015年9月公布。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。由赞助商与监管机构协商决定进行未计划的第二期中分析。因此，在2015年10月将分析计划修改为包括期望限定截取日期2015年12月31日的总体存活期的未计划的第二期中分析，以提供最后招募患者的最少13个月随访。利用与随机分组相同的分层因子使用分层对数秩检验进行总体存活期和pfs的持续时间的假设检验。通过卡普兰-梅尔方法估算pfs和总体存活期的中位数持续时间、对应的95％置信区间和界标比例。通过cox回归模型估算风险比。使用2侧卡方检验进行客观响应率的假设检验，并使用精确法计算比例的置信区间。除接受前期舒尼替尼和前期帕唑帕尼作为唯一前期vegfrtki的亚组之外，所有亚组分析都是预先指定的。亚组分析的p值和置信区间被认为是描述性的。安全性分析仅限于接受任何量的研究治疗的患者。所有分析均使用软件9.1版或更高版本(sasinstitute，inc.，cary，northcarolina)进行。该试验在clinicaltrials.gov，nct01865747注册。结果在2013年8月8日和2014年11月24日之间，将658名患者随机分组为接受卡博替尼(n＝330)或依维莫司(n＝328)(图1.3)。截止2015年12月31日，总体存活期的第二期中分析的截取处，卡博替尼组中330名患者的74名(22％)和依维莫司组中328名患者的25名(8％)仍然进行研究治疗。人口统计学和基线特征是晚期rcc患者的典型并且在治疗组之间平衡(表1.4)。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。表1.4.人口统计学和基线特征总共464名患者(71％)仅接受一种前期vegfrtki，并且最常见前期vegfrtki为舒尼替尼(415[63％])和帕唑帕尼(280[43％])。三十二名(5％)接受pd-1检查点抑制剂前期免疫疗法，主要是纳武单抗。两个组的治疗停止的最常见原因是疾病进展。总体存活期和安全性的随访的中位数持续时间为18.7个月(iqr16.1-21.1)(卡博替尼组)和18.8个月(iqr16.0-21.2)(依维莫司组)。所有招募的患者中pfs和客观响应率分析的数据截取与主要pfs终点分析相同(2015年5月22日)，其中随访的中位数持续时间为11.4个月(iqr8.8-13.7)(卡博替尼组)和11.5个月(iqr8.6-13.9)(依维莫司组)。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。总体存活期的第二期中分析包括320例死亡，代表预先指定的总体存活期最终分析计划的408例死亡的78％。卡博替尼组的330名患者中有140名死亡(42％)，并且依维莫司组的328名患者中的180名死亡(55％)。确定658名随机分组的患者中的大多数(98％)截止截取日期的存活状态。与第二期中分析中的依维莫司相比，卡博替尼治疗显著改善总体存活期。图1.4是截止2015年12月31日的总体存活期的卡普兰-梅尔图。分析中包括全部658名随机分组的患者。根据间隔汇总截尾的患者数。ci表示置信区间，并且ne意指不可估计。卡博替尼组的中位数总体存活期为21.4个月(95％ci18.7-不可估计[ne])，相较之下依维莫司组为16.5个月(95％ci14.7-18.8)。风险比为0.66(95％ci0.53-0.83；p＝0.0003)，满足预先指定的α消耗函数的显著性标准(p＜0.0163)。长达24个月的卡普兰-梅尔界标估算显示，在每个时间点，与依维莫司组的患者相比，卡博替尼组的患者中的估计存活的患者的比例更大(表1.5)。表1.5.在选定界标处存活患者的百分比的卡普兰-梅尔估算图1.5a和图1.5b描绘了总体存活期和无进展存活期的forest图。全部658名随机分组的患者包括在总体存活期和无进展存活期分析中，该分析分别使用2015年12月31日和2015年5月22日的数据截取进行。由独立放射审查委员会评估疾病进展。风险比是cox比例-风险模型的估算值，并且是未分层的，但除了使用随机分组的分层因子的整个群体的那些之外。pfs分析包括分别处于高、低和未知met状态的卡博替尼组的48名、138名和144名患者，以及分别依维莫司组的48名、151名和129名患者，这是截止2015年5月22日数据截取的已知met状态的患者。ci，置信区间；hr，风险比；imdc，国际转移性肾细胞癌数据库联盟；mskcc，纪念斯隆-凯特琳癌症中心；pd-1，程序性细胞死亡蛋白-1；pd-l1，程序性细胞死亡配体-1；sod，病变直径总和；tki，酪氨酸激酶抑制剂；vegfr，血管内皮生长因子受体。在12个月，卡博替尼组中存活的估算值为73％(95％ci68％，78％)，相较而言依维莫司组中为63％(58％，78％)。在18个月，卡博替尼组中的估算值为58％(53％，64％)，相较而言依维莫司组中为47％(41％，52％)。总体存活期的亚组分析与整个群体的结果一致，所有亚组分析的风险比＜1(图1.3)。高、中和低mskcc风险组限定的亚组具有类似的在0.65至0.67范围内的总体存活期风险比。这些结果描绘于图1.11中。接受舒尼替尼或帕唑帕尼作为唯一前期vegfr-tki疗法的患者也具有类似的卡博替尼治疗的总体存活期益处(两个亚组的风险比为0.66)。这些结果描绘于图1.12中。在具有骨转移的患者中观察到显著益处；具有骨转移的患者的风险比为0.54(95％ci0.34-0.84)，并且具有骨转移、也具有内脏转移的患者的风险比为0·45(95％ci0.28-0.72)。这些结果描绘于图1.13中。图1.14描绘了患者处置(itt群体)。fksi，fact肾症状指数；eq-5d，euroqol5d效用评分。基线fksi-19(eq-5d-5l)数据可用于卡博替尼臂中的324(323)名患者和依维莫司臂中的313(314)名患者，其中分别319(317)名和303(304)名具有至少一次基线后评估。(a)五名随机分组至依维莫司臂的患者不接受研究治疗。此外，一名随机分组为接受依维莫司的患者接受卡博替尼研究治疗。(b)包括撤回、方案偏差、缺乏功效、研究者决定。图1.15a和图1.5b绘制了随时间推移的绝对fksi评分(itt群体)。a.fksi-19总表。b.9项fksi-drs。drs，疾病相关症状；fksi，fact肾症状指数；pd，进展性疾病；rpd，放射成像进展性疾病；trt，治疗；qol，生活质量；w，周。更高的评分表明qol状态改善。最后剂量周围(perilastdose)是最后剂量前2周至后4周的最近qol评估。由研究者确定的rpd周围(perirpdperinv)是由研究者确定的第一pd日期前2周至后4周的最近qol评估。图1.16描绘了基线fksi-drs对os的作用(itt群体)。ci，置信区间；drs，疾病相关症状；fksi，fact肾症状指数；hr，风险比；mo，月；os，总体存活期；qol，生活质量。具有高和低肿瘤met状态的患者的总体存活期的卡普兰-梅尔图示于图1.6a和图1.6b中。对于具有高met肿瘤表达的患者，风险比为0.55(95％ci0.31至0.99)，并且卡博替尼的中位数总体存活期为22.0个月(95％ci15.4-ne)且依维莫司为15.2个月(95％ci8.7-ne)。对于具有低met肿瘤表达的患者，风险比为0.72(95％ci，0.52-1.00)，并且卡博替尼的中位数总体存活期为20.8个月(95％ci18.1-ne)且依维莫司为18.4个月(95％ci15.9-19.6)。在放射成像进展后继续研究治疗至少两周的患者的比例在组间是类似的(卡博替尼为74[38％]，并且依维莫司为71[31％])。另外，依维莫司组和卡博替尼组中患者的类似比例被报道为在研究治疗停止后接受后续全身抗癌疗法(181[55％]相对于165[50％)(表1.6)。表1.6：后续抗癌疗法注：患者可能已接受多于一种类型的抗癌疗法。a参见商业用途。b14名患者接受纳武单抗并且一名患者接受帕姆单抗。在依维莫司臂中，16名患者接受纳武单抗，两名接受amp-514，并且一名接受mpdl3280a(阿特珠单抗)。pd-1，程序性细胞死亡蛋白-1；pd-l1，程序性细胞死亡配体-1；tki，酪氨酸激酶抑制剂；vegfr，血管内皮生长因子受体依维莫司组的患者更频繁地接受后续vegfr-tki疗法(155[47％]相对于79[24％])，最常见的是阿西替尼(90[27％]相对于57[17％])，而卡博替尼组的患者更频繁地接受依维莫司(卡博替尼组96[29％]相对于依维莫司组15[5％])。患者接受后续靶向pd-1/pd-l1疗法的比例较低(约5％)，并且在两个治疗组中平衡。图1.7是截止2015年5月22日的无进展存活期的卡普兰-梅尔图。由独立放射审查委员会评估全部658名随机分组的患者的疾病进展。根据间隔汇总截尾的患者数。ci，置信区间；no，数量；pfs，无进展存活期。由独立放射审查在全部658名随机分组的患者中进行的pfs的分析证实，卡博替尼改善了pfs：风险比为0.51(95％ci，0.41-62；p＜0.0001)。卡博替尼组的pfs的中位数持续时间的卡普兰-梅尔估算值为7.4个月(95％ci6.6-9.1)，相对而言依维莫司组为3.9个月(95％ci3.7-5.1)。由研究者评估的pfs结果(hr0.54，95％ci0.45-0.66)类似于由独立放射审查委员会确定的那些(表1.7)。表1.7.截止2015年5月22日截取日期的无进展存活期中位数基于卡普兰-梅尔存活估算值。分层因子是用于随机分组的那些。使用为分层因子而调整的cox比例风险模型估算风险比。风险比＜1表明无进展存活期(pfs)有利于卡博替尼。irc，独立放射审查委员会由独立放射审查进行的评估人口统计学和基线特征的影响的pfs的亚组分析与全部风险比＜1的整个群体的结果一致(图1.5a和图1.5b)，表明对于分析的全部亚组，卡博替尼治疗改善了pfs。由独立放射审查在全部658名随机分组的患者中确定的卡博替尼组的客观响应率为17％(95％ci13-22)(57名部分响应)，并且依维莫司组为3％(95％ci2-6)(11名部分响应)(p＜0.0001)(表1.8)。表1.8.截止2015年5月22日截取日期的肿瘤响应a根据recist1.1版实现确认完全响应或部分响应的总响应的患者的比例。b对于irc和研究者确定的响应，与依维莫司相比，使用用于随机分组的分层因子进行的cochran-mantel-haenszel检验的p值为＜0.0001。c无合格的总响应的基线后评估。irc，独立放射审查委员会观察到卡博替尼组的稳定疾病的最佳响应为216名患者(65％)，并且依维莫司组为203名(62％)。与依维莫司相比(88/328[27％])，卡博替尼的最佳响应的进展性疾病的发生率较低(41/330[12％])。根据研究者获得的肿瘤响应的结果类似于由独立放射审查委员会确定的那些(表1.8)；根据研究者获得的卡博替尼组和依维莫司组患者的客观响应率分别为24％(95％ci19-29)和4％(95％ci2-7)。截止2015年12月31日，总体存活期分析的截断值，卡博替尼治疗的患者的暴露的中位数持续时间为8.3个月(iqr4.2-14.6)(n＝331)，并且依维莫司治疗的患者为4.2个月(iqr1.9-8.6)(n＝322)。206名卡博替尼治疗的患者(62％)和80名依维莫司治疗的患者(25％)出现剂量减少。中位数每日剂量为43mg卡博替尼(iqr36-56)和9mg依维莫司(iqr7-10)。由于与疾病进展无关的不良事件而出现的治疗停止在卡博替尼组中为12％(41/330)，并且在依维莫司组为10％(34/328)。卡博替尼组的与因果关系无关的不良事件的总体发生率为100％(331/331)，并且依维莫司组＞99％(321/322)。分别地，235名(71％)和193名(60％)卡博替尼和依维莫司治疗的患者经历3级或4级不良事件(表1.9)。表1.9.不良事件卡博替尼的最常见3级或4级不良事件为高血压(49[15％])、腹泻(43[13％])和疲劳(36[11％])，依维莫司为贫血(53[17％])、疲劳(24[7％])和高血糖症(16[5％])。在这些不良事件中，未报道任一治疗组中的4级不良事件。130名(40％)卡博替尼治疗的患者和129名(40％)依维莫司治疗的患者出现严重不良事件≥3级。报道了卡博替尼组中26名患者(7.9％)以及依维莫司组中25名(7.8％)的与因果关系无关的5级不良事件；大多数这些不良事件与疾病进展有关。在卡博替尼组中一个5级不良事件(死亡；如无特别说明)并且在依维莫司组中两个(曲霉感染、吸入性肺炎)被评估为治疗相关的。讨论该随机分组的3期研究证实，与具有先前治疗的晚期rcc的患者中的依维莫司相比，卡博替尼治疗具有高度显著的总体存活期益处。卡博替尼的中位数总体存活期为21.4个月，相较而言依维莫司为16.5个月(hr0.66；p＝0.0003)。pfs显著改善，并且观察到与依维莫司相比，卡博替尼的客观响应率更高。在所有随机分组的患者中，卡博替尼组的中位数pfs为7.4个月，相对而言依维莫司组为3，9个月，这与先前报道的前375名随机分组的患者的结果(研究的主要终点)一致。choueiritk，escudierb，powlest等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1814-23。观察到17％接受卡博替尼的患者和3％接受依维莫司的患者具有根据独立放射审查委员会获得的客观肿瘤响应，这也与前375名随机分组的患者的先前报道结果一致。卡博替尼的更新安全性特征类似于该研究的早期数据截取的先前报道。最常见不良事件的典型为在rcc患者中使用其他vegfrtki所观察的那些，并且包括腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、手掌足底红肿综合征和高血压。eisent，sternbergcn，robertc等人，targetedtherapiesforrenalcellcarcinoma：reviewofadverseeventmanagementstrategies.jnatlcancerinst2012；104：93-113。依维莫司的不良事件特征类似于在其他临床研究中所观察的不良事件特征。motzerrj，escudierb，oudards等人，phase3trialofeverolimusformetastaticrenalcellcarcinoma：finalresultsandanalysisofprognosticfactors.cancer2010；116：4256-65。两个治疗组中的不良事件通过剂量改变和支持性护理来管理。虽然在卡博替尼治疗组中剂量减少的频率更高，由于不良事件而造成的治疗停止的比率在两个组中是类似的(12％卡博替尼组相对于10％依维莫司组)，表明剂量改变对最小化或防止治疗相关的停用有效。总体存活期和pfs益处两者均与跨所有亚组分析中所观察的一致，包括预先指定的分层因子所定义的那些(mskcc风险组和前期vegfrtki的数量)、国际转移性肾细胞癌数据库联盟(internationalmetastaticrenalcellcarcinomadatabaseconsortium，imdc)风险组(kojj，xiew，kroegern等人，theinternationalmetastaticrenalcellcarcinomadatabaseconsortiummodelasaprognostictoolinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinomapreviouslytreatedwithfirst-linetargetedtherapy：apopulation-basedstudy.lancetoncol2015；16：293-300)、前期vegfr-tki疗法和使用靶向pd-1/pd-l1的药剂的前期治疗的持续时间、肿瘤转移的位置和程度。最常见前期疗法是舒尼替尼和帕唑帕尼，与标准临床实践一致。motzerrj，jonasche，agarwaln等人，kidneycancer，第3版.2015.jnatlcomprcancnetw2015；13：151-9。接受舒尼替尼或帕唑帕尼作为唯一前期vegfrtki的患者具有类似于整个群体的卡博替尼治疗的总体存活期益处。与低预后有关的具有骨转移的患者的显著总体存活期益处(mckayrr，kroegern，xiew等人，impactofboneandlivermetastasesonpatientswithrenalcellcarcinomatreatedwithtargetedtherapy.eururol2014；65：577-84)与所报道的临床和临床前研究中卡博替尼对骨转移的作用一致(choueiritk，palsk，mcdermottdf等人，aphaseistudyofcabozantinib(xll84)inpatientswithrenalcellcancer.annoncol2014；25：1603-8；grahamtj，boxg，tunariun等人，preclinicalevaluationofimagingbiomarkersforprostatecancerbonemetastasisandresponsetocabozantinib.jnatlcancerinst2014；106：dju033)，并且保证进一步研究卡博替尼在骨骼中的活性的潜在机制。在放射成像进展后继续研究治疗至少两周的患者的比例在组间是类似的。在研究治疗停止后，后续抗癌疗法也在治疗组之间平衡。所以，这些因素被认为不可能使结果总体存活期偏向一个治疗组。此外，在确定能够对总体存活期进行稳健评估的pfs的主要终点之后不允许治疗交叉。虽然研究使用开放标签设计，但由遮蔽集中独立放射审查委员会通过评价放射成像评估来使pfs的主要终点和客观响应率的次要终点的偏向最小化。此外，除研究者确定的进展之外，继续进行放射成像评估，以减少由研究者和独立放射审查委员会之间的进展日期不一致而产生的缺失数据。开放标签设计的优点是适当管理两个研究组中的不良作用。晚期rcc患者中的高met表达与低预后和vegfrtki的前期暴露相关，并且在临床前模型中与对vegfrtki治疗的耐受性相关。gibneygt，azizsa，camprl等人，c-metisaprognosticmarkerandpotentialtherapeutictargetinclearcellrenalcellcarcinoma.annoncol2013；24：343-9；zhoul，liuxd，sunm等人，targetingmetandaxlovercomesresistancetosunitinibtherapyinrenalcellcarcinoma.oncogene2015年9月14日.doi：10.1038/onc.2015.343；harshmanlc，choueiritk.targetingthehepatocytegrowthfactor/c-metsighalingpathwayinrenalcellcarcinoma.cancerj2013；19：316-23；ciamporceroe，mileskm，adelaiyer等人，combinationstrategytargetingvegfandhgf/c-metinhumanrenalcellcarcinomamodels.molcancerther2015；14：101-10。所以，因为卡博替尼靶向受体酪氨酸激酶(包括met)，ihc表达的met作为该研究群体中卡博替尼的潜在预测性生物标志物来研究。然而，pfs的风险比和总体存活期表明，患者经历卡博替尼治疗临床益处，无论met表达水平如何，这可反映卡博替尼的更宽泛的靶向特征。该分析的限制在于，大部分情况使用存档肿瘤组织，而不是研究治疗开始前获得的新鲜活检组织，这可能产生与研究治疗期间的疾病状态不同时的met表达值。此外，由于存档肿瘤组织不可用，大约三分之一的随机分组的患者具有未知的met状态。研究结果支持以下假设：卡博替尼的靶向特征还抑制除vegf之外的met和axl，可有助于克服对vegfr抑制的耐受性。gibneygt，azizsa，camprl等人，c-metisaproghosticmarkerandpotentialtherapeutictargetinclearcellrenalcellcarcinoma.annoncol2013；24：343-9；gustafssona，martuszewskad，johanssonm等人，differentialexpressionofaxlandgas6inrenalcellcarcinomareflectingtumoradvancementandsurvival.clincancerres2009；15：4742-9；rankineb，fuhkc，castellinil等人，directregulationofgas6/axlsighalingbyhifpromotesrenalmetastasisthroughsrcandmet.procnatlacadsciusa2014；111：13373-8；zhoul，liuxd，sunm等人，targetingmetandaxlovercomesresistancetosunitinibtherapyinrenalcellcarcinoma.oncogene2015年9月14日.doi：10.1038/one.2015.343；harshmanlc，choueiritk.targetingthehepatocytegrowthfactor/c-metsignalingpathwayinrenalcellcarcinoma.cancerj2013；19：316-23；pinatodj，chowdhurys，stebbingj.tamingresistancetomulti-targetedkinaseinhibitorsthroughaxlandmetinhibition.oncogene2015年10月5日：doi：10.1038/onc.2015.374。这得到所观察的难治性疾病的低发生率的支持，并且作为卡博替尼治疗的最佳响应，仅12％的患者经历进展性疾病。此外，卡博替尼治疗的患者受益，与第一前期vegfr-tki疗法的持续时间无关。结果还表明，顺序vegfr抑制对于晚期rcc的治疗可为有益的，乐伐替尼的2期研究的报道也表明了这一点。motzerrj，hutsonte，glenh等人，lenvatinib，everolimus，andthecombinationinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma：arandomized，phase2，open-label，multicentretrial.lancetoncol2015；16：1473-82。必需另外的研究来明确定义除vegfr之外，met、axl和其他靶标在使用卡博替尼在晚期rcc患者中观察的临床活性中的作用。另外的研究还可包括在进展时对一线疗法和肿瘤活检的响应进行更详细评价，以更好地定义耐受性的机制和顺序vegfr抑制的益处。几种vegfrtki先前已被批准用于治疗转移性rcc，并且这些包括当前治疗的支柱。这些(舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼和阿西替尼)中的每个的监管批准基于随机分组的3期试验中pfs相对于细胞因子(干扰素)、安慰剂或另一种tki(索拉非尼)的对照臂的改善。motzerrj，hutsonte，tomczakp等人，sunitinibversusinterferonalfainmetastaticrenal-cellcarcinoma.nengljmed2007；356：115-24；escudierb，eisent，stadlerwm等人，sorafenibfortreatmentofrenalcellcarcinoma：finalefficacyandsafetyresultsofthephaseiiitreatmentapproachesinrenalcancerglobalevaluationtrial.jclinoncol2009；27：3312-8；sternbergcn，davisid，mardiakj等人，pazopanibinlocallyadvancedormetastaticrenalcellcarcinoma：resultsofarandomizedphaseiiitrial.jclinoncol2010；28：1061-8；rinibi，escudierb，tomczakp等人，comparativeeffectivenessofaxitinibversussorafenibinadvancedrenalcellcarcinoma(axis)：arandomizedphase3trial.lancet2011；378：1931-9。mtor抑制剂依维莫司，在该研究中用作比较臂，基于pfs与安慰剂相比的改善，也获得批准。motzerrj，escudierb，oudards等人，efficacyofeverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma：adouble-blind，randomized，placebo-controlledphaseiiitrial.lancet2008；372：449-56。这些先前批准的药剂的关键3期试验均未显示出总体存活期的统计学上显著的益处。总体存活期改善仍然是在患者中实现临床益处的终点的黄金标准。所以，非常值得注意的是，在该研究中，在这些标准vegfr-tki疗法取得进展的患者中，与依维莫司相比，除pfs和客观响应率改善之外，卡博替尼治疗还产生总体存活期益处。与依维莫司相比，总体存活期益处的程度展示了，在晚期rcc中卡博替尼具有高水平的临床活性。最近，免疫检查点抑制剂纳武单抗证实了，在前期抗血管生成疗法之后与依维莫司相比总体存活期益处且响应率得到改善，但未观察到pfs益处。motzerrj，escudierb，mcdermottdf等人，nivolumabversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed2015；373：1803-13。纳武单抗研究中死亡的风险比(hr0.73)相当于该研究中卡博替尼的风险比(hr0.66)；然而，比较臂依维莫司的中位数总体存活期不同(纳武单抗研究19.6个月并且本研究16.5个月)，反映了交叉试验比较的挑战。在当前研究中，依维莫司的观察中位数总体存活期与关键record-1研究中的报道一致。motzerrj，escudierb，oudards等人，phase3trialofeverolimusformetastaticrenalcellcarcinoma：finalresultsandanalysisofprognosticfactors.cancer2010；116：4256-65。各自对照臂的中位数pfs在两个试验中相似(纳武单抗研究4.4个月，并且本研究3.9个月)。公开获取数据的限制使其难以鉴别解释两个研究的对照臂中总体存活期的差异的任何因素。在该随机3期研究中，与二线晚期rcc的护理标准依维莫司相比，使用酪氨酸激酶(包括met、vegf受体和axl)的抑制剂，即卡博替尼治疗与总体存活期、pfs和客观响应率的临床显著改善相关。所观察的卡博替尼高临床活性适用于所有风险类别的患者，并且与前期疗法和肿瘤负荷程度无关。根据这些结果，卡博替尼应视为先前治疗的晚期rcc患者的主要治疗选择。联合研究本研究之前的证据.在随机分组的3期meteor试验中，与依维莫司相比，酪氨酸激酶(包括met、vegf受体和axl)的抑制剂，即卡博替尼，显著改善了先前治疗的晚期rcc患者的无进展存活期。在截止2016年3月10日的文献综述中，目前批准疗法均未证实对先前治疗的晚期rcc患者的关键3期试验中的全部三个功效终点，即总体存活期、无进展存活期和客观响应率具有显著益处。研究表明，met和axl的表达增加与rcc患者的低预后有关，并且这些靶标的抑制可有助于克服对vegf途径抑制的耐受性。本研究的附加值.在meteor3期试验中，与二线晚期rcc的护理标准依维莫司相比，除改善无进展存活期和客观响应率之外，卡博替尼治疗还与死亡风险显著减少有关。在前期vegfr-tki疗法期间或之后，所有患者均记录到放射成像进展。观察的临床益处在各亚组之间一致，包括mskcc风险组、前期vegfr-tki疗法的数量、前期免疫检查点抑制剂疗法、肿瘤转移的位置和程度以及肿瘤met表达水平。卡博替尼的安全性特征与先前报道一致。所有可用证据的意义.所观察的无进展存活期、总体存活期和客观响应率改善表明，卡博替尼应视为先前治疗的晚期rcc患者的主要新型疗法。最近，在该群体中，与依维莫司相比，免疫检查点抑制剂纳武单抗也改善了总体存活期，但未改善无进展存活期。卡博替尼和其他可用疗法的最佳用途的未来研究也有助于为晚期rcc患者提供最大益处。实施例2转移性肾细胞癌患者中卡博替尼相对于依维莫司的生活质量结果：meteoriii期随机分组试验目的：在3期meteor试验中，将658名先前治疗的晚期肾细胞癌(rcc)患者1∶1随机分配为接受卡博替尼或依维莫司。与依维莫司相比，卡博替尼臂的无进展存活期(pfs)、总体存活期(os)和客观响应率(orr)改善。此处报道了另外的终点，即生活质量(qol)结果。患者和方法：患者在基线和整个研究中完成19项癌症疗法-肾症状指数功能评估(fksi-19)和5级euroqol-5维度(eq-5d-5l)调查问卷。9项fksi-疾病相关症状(fksi-drs)是fksi-19的子集。数据通过描述性和混合效果重复测量分析汇总(临床相关差异为效应量≥0.3)。恶化发生的时间(ttd)定义为早期死亡、放射成像进展性疾病或fksi-drs相对于基线减少≥4分。结果：对于两个简表，在每个臂中直到第48周调查问卷完成率仍≥75％。fksi-19总表、fksi-drs或eq数据随着时间推移无治疗差异。在单独的fksi-19项目中，唯一差异为腹泻、恶心的卡博替尼评分低；呼吸急促的依维莫司评分低。这些差异反映了每种药物的ae特征。卡博替尼总体上改善了ttd，在基线处具有骨转移的患者具有显著改善。结论：卡博替尼维持qol(fksi-19总表、fksi-drs和eq-5d)随时间推移在晚期rcc患者中达到类似于依维莫司的程度。与依维莫司相比，卡博替尼总体上提高了ttd，具有骨转移的患者的改善显著。引言在世界范围内有大约330,000名个体被诊断为肾细胞癌(rcc)(北美洲64,000名；欧洲115,000名)(ferlayj，soerjomatarami，dikshitr，esers，mathersc，rebelom等人，cancerincidenceandmortalityworldwide：sources，methodsandmajorpatternsinglobocan2012.intjcancer.2015；136(5)：e359-86)，且近几年总体上增加。参见znaora，lortet-tieulentj，laversannem，jemala，brayf.internationalvariationsandtrendsinrenalcellcarcinomaincidenceandmortality.eururol.2015；67(3)：519-530.；cellad.qualityoflifeinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma：theimportanceofpatient-reportedoutcomes.cancertreatrev.2009；35(8)：733-7。他对男性的影响超过女性；峰值发生率在60-70岁之间出现。很多患者在初诊时出现晚期或不可切除的疾病。晚期rcc患者的qol受到常见疾病相关症状(诸如疲劳、虚弱、骨痛、血尿症、体重下降和呼吸急促)和治疗相关副作用的影响(cellad.qualityoflifeinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma：theimportanceofpatient-reportedoutcomes.cancertreatrev.2009；35(8)：733-7；palapattugs，kristob，rajferj.paraneoplasticsyndromesinurologicmalignancy：themanyfacesofrenalcellcarcinoma.revurol.2002；4(4)：163-70)。晚期透明细胞rcc患者的一线全身护理标准治疗为vegf受体酪氨酸激酶抑制剂(vegfr-tki)舒尼替尼和帕唑帕尼。二线护理标准疗法包括vegfr-tki卡博替尼、阿西替尼和索拉非尼；mtor抑制剂依维莫司；以及pd-1检查点抑制剂纳武单抗(nccn.nationalcomprehensivecancernetworkguidelinesinoncology.kidneycancer.第2版，20162015年11月24日；ljungbergb，bensalahk，canfields，dabestanis，hofmannf，horam等人，eauguidelinesonrenalcellcarcinoma：2014更新.eururol.2015；67(5)：913-24；powlest，staehlerm，ljungbergb，bensalahk，canfieldse，dabestanis等人，updatedeauguidelinesforclearcellrenalcancerpatientswhofailvegftargetedtherapy.eururol.2016；69(1)：4-6；signorovitchje，vogelzangnj，palsk，linpl，georgedj，wongmk等人，comparativeeffectivenessofsecond-linetargetedtherapiesformetastaticrenalcellcarcinoma：synthesisoffindingsfromtwomulti-practicechartreviewsintheunitedstates.currmedresopin.2014；30(11)：2343-53)。卡博替尼是酪氨酸激酶(包括met、vegfr和axl)的口服抑制剂(yakesfm，chenj，tanj，yamaguchik，shiy，yup等人，cabozantinib(xll84)，anovelmetandvegfr2inhibitor，simultaneouslysuppressesmetastasis，angiogenesis，andtumorgrowth.molcancerther.2011；10：2298-308)。透明细胞rcc中met和axl的上调是冯·希佩尔-林道蛋白功能障碍的结果，并且涉及在临床前研究中的肿瘤进展和vegfr-tki耐受性，并且与晚期rcc患者的低预后相关(gibneygt，azizsa，camprl，conradp，schwartzbe，chencr等人，c-metisaprognosticmarkerandpotentialtherapeutictargetinclearcellrenalcellcareinoma.annoncol.2013；24(2)：343-9；gustafssona，martuszewskad，johanssonm，ekmanc，hafizis，ljungbergb等人，differentialexpressionofaxlandgas6inrenalcellcarcinomareflectingtumoradvancementandsurvival.clincancerres.2009；15(14)：4742-9；rankineb，fuhkc，castellinil，viswanathank，fingerec，diepan等人，directregulationofgas6/axlsighalingbyhifpromotesrenalmetastasisthroughsrcandmet.procnatlacadsciusa.2014；111(37)：13373-8；zhoul，liuxd，sunm，zhangx，germanp，bais等人，targetingmetandaxlovercomesresistancetosunitinibtherapyinrenalcellcarcinoma.oncogene.2016；35(21)：2687-97；harshmanlc，choueiritk.targetingthehepatocytegrowthfactor/c-metsignalingpathwayinrenalcellcarcinoma.cancerj.2013；19(4)：316-23；pinatodj，chowdhurys，stebbingj.tamingresistancetomulti-targetedkinaseinhibitorsthroughaxlandmetinhibition.oncogene.2016；35(21)：2684-6)。在抗血管生成药物的前期疗法之后，卡博替尼作为晚期rcc患者的二线治疗在美国和欧洲获得监管批准，其基于随机分组的3期meteor试验中，与依维莫司相比，无进展存活期(pfs；主要终点)以及两个次要终点总体存活期(os)和客观响应率(orr)的改善(choueiritk，escudierb，powlest，mainwaringpn，rinibi，donskovf等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2015；373(19)：1814-23；choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：917-27)。卡博替尼臂的中位数pfs为7.4个月，相较而言依维莫司臂为3.8个月(风险比[hr]0.58[95％置信区间{ci}：0.45，0.74]；p＜0.0001)，并且根据独立放射审查两个终点的orr为17％与3％(p＜0.0001)。中位数os为21.4个月(95％ci：18.7，不可估计)与16.5个月(95％ci：14.7，18.8)(hr0.66[95％ci：0.53，0.83]；p＝0.0003)。在该研究中，生活质量是另外的终点，这些结果在下文有所报道。患者和方法合格和研究治疗.meteor是一项患者在26个国家/地区的173个医院和门诊诊所招募的随机分组的开放标签3期研究。具有晚期或转移性rcc和透明细胞组织学的18岁或以上的患者，如果根据实体肿瘤的响应评价标准(recist1.1版)患有可测量的疾病(eisenhauer等人2011)，已接受至少一种前期vegfr-tki(前期治疗的数量不限)，并且最近vegfr-tki治疗的6个月期间或之内和随机分组前6个月内具有疾病进展，则符合招募条件。根据标准实验室测试(包括血液学、血清化学、脂质、凝结、甲状腺功能和尿液分析)，患者必须具有≥70％的卡诺夫斯基行为状态评分和足够的器官功能。具有稳定大脑转移的无症状的患者符合条件。经历前期mtor抑制剂疗法(包括依维莫司)的患者不符合研究条件，不受控制的高血压或临床显著的心血管、胃肠、伤口愈合或传染性合并症的患者也不符合研究条件。研究遵守“良好临床实践”指导和《赫尔辛基宣言》。研究方案得到参与中心的机构审查委员会或伦理委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。将患者1∶1随机分组为接受卡博替尼或依维莫司。随机分组根据先前治疗的rcc的前期vegfr-tki治疗(1或≥2)和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(mskcc)风险组(高、中或低)的数量分层(motzerrj，bacikj，schwartzlh，reuterv，russop，marions等人，prognosticfactorsforsurvivalinpreviouslytreatedpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma.jclinoncol.2004；22：454-463)。使用交互式语音和网页应答系统集中分配研究治疗。患者和研究者对研究治疗不是遮蔽的，以允许适当管理不良事件(ae)。每日一次(qd)口服给予卡博替尼60mg，并且口服给予依维莫司10mgqd。允许治疗中断和减少来管理ae。卡博替尼的剂量可减少至40mg，然后减少至20mg；依维莫司的剂量可减少至5mg，然后减少至2.5mg。根据研究者的判断，除放射成像进展之外的具有临床益处的患者可继续研究治疗。不允许治疗臂之间的研究中交叉。在整个研究中每8-12周定期进行放射成像肿瘤成像评估。在整个研究中进行ae的评估。对患者进行30天治疗后访视，每8周进行后续存活随访。在该研究中，功效和安全性评价先前已有所描述(choueiritk，escudierb，powlest，mainwaringpn，rinibi，donskovf等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2015；373(19)：1814-23；choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；l7(7)：917-27)。qol评估.通过使用两个有效患者自报告简表测量qol：癌症疗法-肾症状指数功能评估-19项(fksi-19)和euroqol组的eq-5d-5l调查问卷。患者在第一剂量之前、每4周直到第25周、其后第一年每8周、其后每12周，每次临床访问的任何评估之前需要完成qol调查问卷。在患者了解下一次肿瘤评估结果之前根据方案进行qol评估。这些评估的进行与直到最后肿瘤成像评估日期前是否给予、减少、中断或停止研究治疗无关。调查问卷用患者自己的语言以书面形式提供。fksi-19.fksi-19简表是具有总评分和四个子量表的19项自报告调查问卷，用于评估疾病相关症状(drs)、治疗副作用以及晚期肾癌相关的功能/幸福感。它询问症状严重性和活动性妨碍以及一般健康询问(raod，buttz，rosenblooms，robinsondjr，vonroennj，kuzeltm，cellad.acomparisonoftherenalcellcarcinoma-symptomindex(rcc-si)andthefunctionalassessmentofcancertherapy-kidneysymptomindex(fksi).jpainsymptommanage.2009；38(2)：291-8；rothrockne，jensense，beaumontjl，abernethyap，jacobsenpb，syrjalak，cellad.developmentandinitialvalidationofthenccn/factsymptomindexforadvancedkidneycancer.valuehealth.2013；16(5)：789-96)。fksi-19包括四个子量表(drs-身体、drs-情感、治疗副作用和机能/幸福感；表2.1)。每个项目以0(一点也不)至4(非常严重)的5分量表评分。高fksi-19评分表示改善。fksi-19确保内容有效性符合fda指南(fda.guidanceforindustry.patient-reportedoutcomemeasures：useinmedicalproductdevelopmenttosupportlabelingclaims.2009年12月)。并且从先前9项drs版开发(fksi-drs；无精打采、疼痛、体重下降、疲劳、呼吸急促、发热、骨痛、咳嗽、血尿)。fksi-19包括对患者和内科医生重要的选择治疗副作用。图2.1描绘了生活质量简表和生活质量评估计划。早期fksi-drs(9项)版的各项包括在fact肾症状指数(fksi-19)内。fksi-19评价肾癌特定生活质量。总共19个项分成四个子类，并且每个项根据0(一点也不)至4(非常严重)的四分量表评分。更高的评分更佳的表明生活质量。生活质量评估计划是患者在评估之前完成的调查问卷。已计算一般美国群体的fksi-19标准(buttz，peipertj，websterk，chenc，cellad.generalpopulationnormsforthefunctionalassessmentofcancertherapy-kidneysymptomindex(fksi).cancer.2013；119(2)：429-37)。fksi简表已用于rcc的其他关键研究(cellad，grünwaldv，nathanp，doanj，dastanih，taylorf等人，qualityoflifeinpatientswithadvancedrenalcellcarcinomagivennivolumabversuseverolimusincheckmate025：arandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：994-1003；motzerrj，hutsonte，cellad，reevesj，hawkinsr，guoj等人，pazopanibversussunitinibinmetastaticrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2013；369(8)：722-31；motzerrj，escudierb，tomczakp，hutsonte，michaelsonmd，negriers等人，axitinibversussorafenibassecond-linetreatmentforadvancedrenalcellcarcinoma：overallsurvivalabalysisandupdatedresultsfromarandomizedphase3trial.lancetoncol2013；14：552-562；motzerrj，escudierb，oudards，hutsonte，portac，bracardas等人，efficacyofeverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma：adouble-blind，randomized，placebo-controlledphaseiiitrial.lancet.2008；372(9637)：449-56；cellad，michaelsonmd，bushmakinag，cappellerijc，charbonneauc，kimst等人，health-relatedqualityoflifeinpatientswithmetastaticrenalcellcareinomatreatedwithsunitinibvsinterferon-alphainaphaseiiitrial：finalresultsandgeographicalanalysis.brjcancer.2010；102(4)：658-64)。eq-5d-5l.通过euroqol开发的健康状态eq-5d-5l的标准化度量也用于该研究，以测量一般健康状态(herdmanm，gudexc，llovda，janssenm，kindp，parkind等人，developmentandpreliminarytestingofthenewfive-levelversionofeq-5d(eq-5d-5l).qualliferes.2011；20(10)：1727-36)。它包括五个功能和症状维度：行动性、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。级别表示从1级(无问题)至2级至5级(轻度问题至严重问题)严重性逐渐增加。将5个维度的数字转换为在研究中的九个国家/地区中归一化的单个群体基指数值，其中指数值集合是可获取的(vanhoutb，janssenmf，fengys，kohlmannt，busschbachj，golickid等人，interimscoringfortheeq-5d-5l：mappingtheeq-5d-5ltoeq-5d-3lvaluesets.valuehealth.2012；15(5)：708-15)。指数值在0至1的范围内，并且更高的指数分表示更佳的健康。患者还完成评分从0(“可以想象的最差健康状态”)至100(“可以想象的最佳健康状态”)的20-cm垂直视觉评估量表(vas)。还在帕唑帕尼相对于安慰剂的研究(cellad，pickardas，duhms，guerina，mishaginan，antràsl等人，health-relatedqualityoflifeinpatientswithadvancedrenalcellcarcinomareceivingpazopaniborplaceboinarandomizedphaseiiitrial.eurjcancer.2012；48(3)：311-23)和舒尼替尼相对于干扰素的nct83889研究中评价了eq-5d简表的前期(3级)版本(cellad.qualityoflifeinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma：theimportanceofpatient-reportedoutcomes.cancertreatrev.2009；35(8)：733-7)。统计学分析.以相同的数据截取日期(2015年5月22日)作为主要pfs终点，对意向治疗(itt)群体进行qol分析(choueiritk，escudierb，powlest，mainwaringpn，rinibi，donskovf等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2015；373(19)：1814-23；choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：917-27)。os分析使用2015年12月31日截取日期。所有可用数据均包括于分析中，没有填补数据。根据该时间点的完成数/预期数计算调查问卷完成率。描述性统计用于汇总每个治疗臂的随时间推移的qol评分。此外，预先指定的重复测量混合效果模型用于比较两个治疗臂之间的相对于基线的变化。该模型包括相对于基线的qol评分变化的结果变量。预测因子(固定效果)为基线评分、治疗臂和访视。嵌套在计划治疗臂内的单个受试者是随机效应。未对多重性进行调整。在0.2至＜0.5范围内的效应量通常被认为是小的，对于该研究，治疗臂比较≥0.3的效应量被认为可能具有临床相关性(sloanja，cellad，haysrd.clinicalsignificanceofpatient-reportedquestionnairedata：anothersteptowardconsensus.jclinepidemiol.2005；58(12)：1217-9；yostkj，etondt.combiningdistribution-andanchor-basedapproachestodetermineminimallyimportantdifferences：thefacitexperience.evalhealthprof.2005；28(2)：172-91)。为了评估患者退出的效应，使用混合效应回归模型进行事后分段线性生长曲线灵敏度分析。固定效应包括基线评分、随机分组分层因子、治疗臂、时间(连续变量)以及治疗臂和时间之间的相互作用。随机效果包括截距和斜率。基于早期(第25周之前)、中期(第25-33周)和晚期(第41周及之后)退出三分位估算每个臂的平均轨迹。退出定义为最后可用的可分析评分。恶化发生的时间(ttd；早期死亡、放射成像疾病进展(rpd)或9项fksi-drs中相对于基线减少≥4分)为事后分析。使用≥3分的减少重复ttd作为灵敏度分析。最后，在两组患者中进行fksi-drs评分对os的效应的事后分析(≥、<基线的中位数fksi-drs)。使用与前期os分析中相同的卡普兰-梅尔方法(choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：917-27)。结果基线特征.随机指定总共658名患者，并且包括于意向治疗(itt)分析中(图1.14)。在qol分析的截取日期，卡博替尼臂中40％的患者和依维莫司臂中21％的患者仍然进行研究治疗。由于ae的主要原因(排除疾病进展)，每个臂中的停用发生率相似(10％)。每个臂中的基线特征相似(表2.2)。卡博替尼臂的平均年龄为62岁，并且依维莫司臂为61岁；大约75％的患者为男性。每个臂中fksi-19和fksi-drs(9项)平均评分类似于分别为59.8和29.5的美国成人群体值(buttz，peipertj，websterk，chenc，cellad.generalpopulationnormsforthefunctionalassessmentofcancertherapy-kidneysymptomindex(fksi).cancer.2013；119(2)：429-37)。表2.2.患者人口统计学和基线特征(itt群体)缩写：drs，疾病相关症状；eq-vas，euroqol视觉模拟量表；fksi-19，癌症疗法-肾症状指数功能评估-19项；irc，独立审查委员会；mskcc，纪念斯隆-凯特琳癌症中心；sd，标准偏差；vegfr，血管内皮生长因子受体；tki，酪氨酸激酶抑制剂a一名患者的性别和人种缺失。患者可报道多于一种人种。研究的功效结果描绘于表2.3中。表2.3ci，置信区间；irc，独立放射委员会；itt，意向治疗；mo，月；na，不适用；ne，不可估计；orr，客观响应率；os，总体存活期；pfs，无进展存活期a使用为分层因子调整的cox比例风险模型进行估算；b使用分层对数秩检验(pfs和os)和卡方检验(orr)确定p值；c2015年5月22日截取日期；d2015年12月31日截取日期。调查问卷完成率.对于两个简表，每个治疗臂的调查问卷完成率(每个时间点的完成数/预期数)较高且相似。在基线处，卡博替尼臂和依维莫司臂中的fksi-19(eq-5d)的比率分别为98％(96％)和95％(95％)，并且对于两个简表，每个臂中直至第49周仍然≥75％。fksi评估.随时间推移的fksi-19总表评分描绘于图2.2a和图2.2b中。基于fksi-19总表的描述性汇总或eq简表的9项fksi-drs，两个治疗臂之间随着时间的推移无显著差异(数据未示出)。基于来自fksi-19总表或9项fksi-drs的基线分析的的重复测量混合效果模型变化，也无治疗差异(即，效应量＜0.3)(表2.3)。在19个单独项中，基于效应量的唯一差异，在卡博替尼臂中，对于腹泻和恶心为低评分，并且在依维莫司臂中，对于呼吸急促为低评分。eq-5d-5l评估.基于来自eq-指数或eq-vas的基线分析的重复测量变化，随时间推移两个治疗臂之间无显著差异(即，效应量＜0.3)(表2.3)。基于eq-指数或eq-vas的随时间推移的描述性汇总，无显著治疗差异(数据未示出)。灵敏度分析.表2.4中的事后生长曲线灵敏度分析显示，主要对于三个三分位(早期、中期和晚期退出)的截距(其代表第4周的初始治疗差异)，存在不一致的效应。计划另外的分析以进一步探讨此观察结果。表2.4.生长曲线分析：通过退出三分位相对于基线变化的估算治疗差异(itt群体)cabo，卡博替尼；evero，依维莫司。阳性治疗差异偏好卡博替尼。a第4周的变化(第一个基线后时间点)。对于依维莫司截距数据，正值表示生活质量更好，负值表示生活质量更差。表2.5汇总了通过重复测定分析获得的qol结果中相对于基线的变化。表2.5.qol结果中相对于基线的变化，重复测量分析恶化发生的时间(ttd).在由研究者确定的rpd时，与基线相比，qol评分显著减小。进展性疾病是研究治疗停止的最常见原因。与依维莫司相比，卡博替尼治疗改善ttd(早期死亡，rpd，fksi-drs的相对于基线的减少≥4分)：中位数ttd5.5相对于3.7个月(p＜0.0001；图2.3(和表2.6)。在亚组分析中，在具有骨转移的患者中，卡博替尼治疗具有显著的ttd改善：中位数ttd5.6相对于1.9个月(p＝0.0003；图2.4和表2.6)。qol是os的预后因子.在两个治疗臂中，大于中位数群体值的基线fksi-drs(9项)评分与改善的os相关，如图1.16中所描绘)。os的hr偏好卡博替尼臂，无论基线qol如何。讨论如上文所报道(choueiritk，escudierb，powlest，mainwaringpn，rinibi，donskovf等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2015；373(19)：1814-23；choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：917-27)，meteor3期试验证实，在已接受前期vegfr-tki的晚期rcc患者中，与依维莫司相比，酪氨酸激酶(包括met、vegfr和axl)的口服抑制剂，即卡博替尼改善了pfs、os和orr的关键临床终点。在全部预先指定的亚组中证实了卡博替尼的改善功效。我们现在报道了该试验中的另外终点qol，qol使用标准化简表(fksi-19和eq-5d-5l)来评估。这是符合二线治疗条件的晚期rcc患者的3期环境中，针对mtor抑制剂比较物的首次头对头qol评估。开发fksi-19简表，以允许评估特定治疗相关副作用的影响。在fksi-19总表评分中治疗臂之间无临床意义差异。在19个单独项中，观察的治疗差异(对于卡博替尼，腹泻和恶心恶化，并且对于依维莫司，呼吸急促恶化)反映了每个药剂的不同安全性特征。在该研究中，治疗相关ae的管理可视为实际条件的反映，因为这是开放标签试验。医生应致力于主动管理副作用，例如在腹泻的首次体征时施用抗腹泻剂。根据由于ae而停用研究治疗的患者的低比例(每个臂～10％的患者)，对于每项研究治疗，研究治疗的耐受性相似，并且支持ae的早期管理的作用。值得注意的是，由于腹泻而停止研究治疗的比率较低(每个臂0.9％的患者)。早期开发的(9项)fksi-drs简表旨在检查研究治疗对疾病相关症状而不是治疗相关不良作用的作用。与依维莫司相比，在qol中未观察到卡博替尼的临床意义治疗差异，这与19项量表一致。值得注意的是，对于依维莫司，先前安慰剂对照研究随时间推移未显示出fksi-drs的差异(beaumontjl，buttz，baladij，motzerrj，haast，hollaendern等人，patient-reportedoutcomesinaphaseiiistudyofeverolimusversusplaceboinpatientswithmetastaticcarcinomaofthekidneythathasprogressedonvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortherapy.oncologist.2011；16(5)：632-40)。在研究者确定的rpd时，两个治疗臂中的qol显著减少，从而突出了疾病进展对qol的负面影响，以及延长pfs的益处。除改善pfs、orr和os之外，ttd的延长还支持卡博替尼治疗的总体临床益处。卡博替尼臂中的大多数患者(75％，相较而言依维莫司臂48％)经历了可测定的肿瘤病变大小减小，这可在卡博替尼治疗的ttd改善中反映。一般eq-5d(健康指数和患者基vas)简表的结果支持两个研究臂之间无临床相关治疗差异的总体fksi-19和fksi-drs量表的结果。最后，基线qol对os的效应已在该研究中证实：更高的基线qol与两个治疗臂中的os改善相关。在另一个rcc研究中观察到类似的相关性(cellad，grünwaldv，nathanp，doanj，dastanih，taylorf等人，qualityoflifeinpatientswithadvancedrenalcellcarcinomagivennivolumabversuseverolimusincheckmate025：arandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：994-1003)。研究使用开放标签设计，所以患者和护工了解可潜在导致对qol评价的影响的研究治疗分配。然而，对于不等随机分组，这更受到关注，而该试验具有相等随机分组至积极治疗。此外，在患者了解最近放射成像肿瘤评估的结果之前根据方案计划qol评估。这也是多国家/地区试验，不存在因国家/地区差异而进行的调整。然而，在随机试验中，这不可能是重要的，并且根据区域划分关键功效结果(pfs、os)已显示出相似性(choueiritk，escudierb，powlest，mainwaringpn，rinibi，donskovf等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenal-cellcarcinoma.nengljmed.2015；373(19)：1814-23；choueiritk，escudierb，powlest，tannirnm，mainwaringpn，rinibi等人，cabozantinibversuseverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma(meteor)：finalresultsfromarandomized，open-label，phase3trial.lancetoncol.2016；17(7)：917-27)。混合效应重复测量模型的使用减小了退出产生偏向的潜力，即使用所有可用数据：如果评分缺失，对来自相同患者的其他评分没有效应。就研究结果的有效性而言，治疗差异缺乏在未调整的和预先指定的混合效应重复测量建模数据中均被证实。然而，事后生长曲线灵敏度分析表明早期、中期和晚期效应三分位之间存在治疗差异的异质性(主要在截距中，其代表第4周的初始治疗差异)。值得注意的是，由于这些基于时间的差异，使用技术(诸如模式混合建模，其识别退出组之间的加权平均效应)为非随机退出而调整的结果可以是难以解释的。基于这些结果，计划另外的分析以进一步探讨此观察结果。最后，meteor试验显示，在卡博替尼和依维莫司臂中qol随时间推移维持在相似的程度。pfs、os和orr的结果总和显示，与依维莫司相比，卡博替尼具有有利的临床益处，并且被视为先前治疗的晚期rcc患者的新护理标准。实施例3在3期meteor试验中通过晚期肾细胞癌(rcc)患者(pts)中转移性部位和肿瘤负荷来确定卡博替尼(cabo)相对于依维莫司(eve)的功效背景：rcc患者的高肿瘤负荷(tb)与低预后相关(iacovellibjuint2012)。在前期血管内皮生长因子受体(vegfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)疗法之后晚期rcc的3期meteor试验(nct01865747)中(choueirinejm2015/asco2016abstr4506)，与依维莫司相比，卡博替尼显著改善无进展存活期(pfs；hr0.58，95％ci0.45-0.74；p＜0.0001)、总体存活期(os；hr0.66，95％ci0.53-0.83，p＝0.0003)和客观响应率(orr；17％与3％；p＜0.0001)。方法：将658名患者1∶1随机分组至卡博替尼(60mgqd)或依维莫司(10mgqd)。分层因子为mskcc风险组和前期vegfrtki的数量。终点包括pfs、os和orr。提供了根据转移性部位以及低和高tb(在基线处<中位数并且≥靶标病变直径[sod]的中位数总和)进行的亚组分析。结果：基线特征汇总于表3.1中。在表3.1代表的整个群体中，在卡博替尼臂中基线处的中位数靶标病变sod为65mm(范围0-291)，并且在依维莫司臂中为65mm(范围0-258)。表3.1前期疗法汇总于表3.2中表3.2图3.1描述了基于转移性部位和肿瘤负荷的无进展存活期。图3.2描述了基于转移性部位和肿瘤负荷的总体存活期。图3.3描述了总体存活期的卡普兰-梅尔分析。表3.3汇总了后续抗癌疗法。表3.3表3.4汇总了根据recist1.1版的最佳总体肿瘤响应。表3.4表3.5汇总了所有因果关系3级或4级不良事件。表3.5在基线处，74％的患者具有内脏(肺或肝)转移(mets；63％具有肺转移，并且29％具有肝转移。在卡博替尼臂中，基线处的中位数sod为65mm(范围0-291)，并且在依维莫司臂中为65mm(0-258)。按转移性部位和tb计的亚组在两个臂上通常具有类似的基线特征。根据mskcc标准，与低tb相比，高tb与高风险(34％与57％)患者较少以及中风险(47％与36％)和低风险(19％与7％)患者较多有关。对于具有内脏转移的患者，hr偏好卡博替尼(pfshr0.48，95％ci0.38-0.60；oshr0.66，95％ci0.52-0.85)。卡博替尼的这些益处跨分析的转移性部位(肝和肺)中是一致的。对于低tb患者，卡博替尼相对于依维莫司的hr，对于pfs为0.63(95％ci0.47-0.84)并且对于os为0.76(95％ci0.54-1.08)，相较而言，对于高tb患者，对于pfs为0.41(95％ci0.31-0.54)并且对于os为0.60(95％ci0.45-0.80)。卡博替尼的中位数os，对于低tb患者为22.0个月并且对于高tb患者为18.1个月，相较而言，对于依维莫司分别为19.3个月和12.2个月，这些亚组中的最常见3级或4级不良事件与整个研究群体中的安全性特征一致。结论：与依维莫司相比，卡博替尼治疗与患者的pfs和os改善相关，无论肿瘤负荷或转移性部位如何。对于os和pfs二者，与依维莫司相比，卡博替尼似乎对具有高肿瘤负荷的患者具有更强的相对益处。实施例4在晚期肾细胞癌(rcc)患者(pts)中卡博替尼相对于依维莫司的随机分组的3期试验，meteor的新型“试验内试验”设计评价背景：事件发生的时间终点的比较研究应设计为得到准确表征风险函数(hf)关系和确保有效风险比(hr)估算的很多事件发生时间。总样品大小(n)理论上小于所需的事件数量。在meteor(nct01865747)中，无进展存活期(pfs)的主要终点需要259个事件；次要总体存活期(os)终点需要408个事件。因此，计划的总数n(650)远大于评价pfs所需的数量。如果事件驱动的分析在全部650名患者中进行，较短的pfs时间将是过度代表的，从而潜在破坏了评估比例风险假设的能力。为了解决此问题，meteor利用新型“试验内试验”设计：在前375名随机分组的患者(pfspop)中分析pfs；在全部658名随机分组的患者(ittpop)中分析os。两个群体均遵循意向治疗原则。方法：为了评估设计的影响，在ittpop(最小随访[minf/up]2天)中的第247个事件的日期再次分析pfs，并且与pfspop(minf/up11个月)中247个事件的主要终点结果和ittpop(minf/up6个月)中394个事件的支持性结果进行比较。结果：图4.1-4.4汇总了实施例4的发现结果。图4.1描述了试验性统计学设计内的meteor试验。图4.2描述了统计学研究的样品图。图4.2a是总共660名患者中260个事件的模拟研究，其展示了不能估算中位数的潜在能力。该实施例展示了当总样品大小大于终点所需的事件数量时，传统统计学设计不能估算中位数的风险。将主要终点分析限制到前375名患者的试验内试验统计学设计减少了此风险。图4.2b展示了掩蔽非比例风险的潜力。当相对治疗效应随时间推移不一致时产生非比例风险。在该条件下，单个hr不能适当代表治疗效应。通过对数-对数图中的非平行线检测非比例风险。总共660名患者中260个事件的模拟研究的该实施例展示了以下风险：当总样品大小大于终点所需的事件数量时，可以使用传统统计学设计掩蔽非比例风险的条件。将主要终点分析限制到前375名患者的试验内试验统计学设计减少了此风险。主要无进展存活期分析的结果，即试验内试验设计对实际metor数据的影响相当于两个替代分析的结果。结果汇总于表4.1中。表4.1·对于所有分析：-使用对数-对数图评价比例风险假设-使用卡普兰-梅尔(km)方法估算中位数-使用cox比例风险模型估算hr表4.2汇总了主要和替代无进展存活期分析中的风险比和中位数估算值。表4.2图4.3描述了无进展存活期的卡普兰-梅尔分析。图4.4描绘了通过对数-对数图进行的无进展存活期的比例风险假设评价。如果满足比例风险假设，则线条是平行。对于metoer，ph假设一般在第一计划肿瘤评估后在x轴上保持大约0.68，肿瘤评估的周期性质产生“分段图案”。在全部分析中，在平行部分中早期与晚期的分离稍大，表明在早期进展的患者中臂间差异稍大。这与第一肿瘤评估中依维莫司臂的km曲线的相对下降最大一致。在全部分析中，hf在臂间成适当比例。pfspop(0.58，7.4个月)中247个事件的主要分析中卡博替尼臂的hr和中位数估算值接近于使用相同截取日期的ittpop(0.52，7.4个月)中394个事件的较大分析的估算值。尽管hf之间存在类似的关系，使用基于ittpop中的247个事件的早期截取的分析存在偏差，高估了hr代表的治疗益处并且低估了卡博替尼臂的中位数pfs(0.49，6个月)。传统设计在高估hr代表的治疗益处和低估卡博替尼臂的中位数pfs(hr＝0.48，中位数6个月)方面存在偏差。结论：“试验内试验”设计提供了表征meteor中的hf关系和展示稳健结果所需的关键数据。当hf关系未知并且n的总数大于事件发生的时间终点所需的事件数时，应考虑该设计。实施例5晚期肾细胞癌(rcc)中卡博替尼(cabo)相对于依维莫司(eve)的3期meteor研究中的区域差异分析背景：在meteor研究(nct01865747)中，将晚期rcc和接受抗血管生成疗法的前期治疗的患者(pts)随机分组为接受卡博替尼或依维莫司。在卡博替尼臂相对于依维莫司臂中证实无进展存活期(pfs)、总体存活期(os)和客观响应率(orr)得到改善(choueiri2016jcosupplabstr4506)。评价三个区域的招募患者的基线特征和临床结果：欧洲(eu；19个国家/地区)、北美洲(na；美国、加拿大)和亚太地区(ap；澳大利亚、韩国、台湾)。方法：将658名患者1∶1随机分组为接受卡博替尼(60mgqd)或依维莫司(10mgqd)。分层因子为mskcc风险组和前期血管内皮生长因子受体(vegfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)的数量。结果：表5.1汇总了招募患者的基线特征。表5.1图5.1按照国家/地区描绘了meteor招募，作为全部招募患者的百分比。表5.2汇总了前期疗法。表5.2图5.2提供了根据irc确定的按区域分组的无进展存活期的forest图。图5.3提供了根据irc确定的按区域分的总体存活期的forest图。表5.3汇总了按区域分的根据recist1.1版的最佳总体肿瘤响应。表5.3表5.4汇总了后续抗癌疗法。表5.4表5.5汇总了研究治疗暴露和剂量减少。表5.5表5.6汇总了所有因果关系3级或4级不良事件。表5.6在招募在meteor中的患者中，320名、240名和86名分别来自eu、na和ap。除人种之外，区域之间的基线人口统计学特征也相似。具有2种或更多种前期tki的患者在eu和na(31％和33％)比在ap(17％)更常见。阿西替尼的前期使用在ap(1％)比在eu和na(17％和22％)更罕见。在所有区域中，与依维莫司相比，卡博替尼臂中的pfs和os延长，其中eu、na和ap的pfs风险比(hr)分别为0.54、0.50和0.43并且oshr分别为0.67、0.79和0.49。eu、na和ap区域的卡博替尼臂orr(％[95％ci])为15％(10-21)、16％(10-24)和28％(15-45)。不良事件(ae)比率在整个区域中一般相似。vegfr-tki和抗pd-1/l1药剂的后续治疗在na最常见，并且在ap最少见，并且相对于卡博替尼臂，依维莫司臂的频率更高。在卡博替尼臂中，依维莫司的试验后使用在整个区域中相似。结论：尽管后续治疗存在差异，但在meteor试验中，全部区域均测量了卡博替尼相对于依维莫司的pfs、os和orr的改善。未报道安全性差异。实施例6晚期肾细胞癌(rcc)中卡博替尼(cabo)相对于依维莫司(eve)的3期meteor研究中加拿大患者的临床结果背景：在meteor研究(nct01865747)中，将晚期rcc和接受血管内皮生长因子受体(vegfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)疗法的前期治疗的患者(pts)随机分组为接受卡博替尼或依维莫司。与依维莫司相比，卡博替尼展示出无进展存活期(pfs)(中位数7.4相对于3.8个月；hr0.58，95％ci0.45-0.74；p＜.0001)、总体存活期(os)(中位数21.4相对于16.5个月；hr0.66，95％ci0.53-0.83，p＝.0003)和客观响应率(orr)(17％相对于3％；p＜.0001)得到改善(choueirinejm2015，lancetoncol2016)。此处我们评价了加拿大招募患者的临床结果。方法：将658名患者1∶1随机分组为接受卡博替尼(60mgqd)或依维莫司(10mgqd)，根据mskcc风险组和前期vegfrtki疗法的数量分层。结果：四十名患者在加拿大的11个地点招募，23名患者在卡博替尼臂并且17名患者在依维莫司臂。卡博替尼的中位数pfs为7.4个月(95％ci，4.3-ne)，并且依维莫司(hr0.40；95％ci，0.17-0.89)为3.7个月(95％ci，1.7-4.7)。卡博替尼的中位数os为20.8个月(95％ci，13.1-ne)，并且依维莫司(hr0.33；95％ci，0.14-0.75)为12.8个月(95％ci，5.5-15.9)。卡博替尼臂的orr为17％(95％ci，0.14-0.75)，相对而言，依维莫司臂为0％。卡博替尼暴露的中位数持续时间为9.2个月，并且依维莫司为3.7个月。卡博替尼臂中接受后续全身抗癌疗法的患者的比例为39％，相对而言，依维莫司臂中为59％。结论：meteor招募的加拿大晚期rcc患者的这些结果与整个研究群体一致，与依维莫司相比，观察到卡博替尼在3个关键功效终点，即pfs、os和orr得到改善。实施例7alliancea031203试验的总体存活期(os)和亚组分析结果：卡博替尼相对于舒尼替尼(cabosun)作为转移性肾细胞癌(mrcc)患者(pts)的初始靶向疗法。背景：卡博替尼(cabo)是met、axl和vegfr2的口服强效抑制剂，与作为低或中风险的mrcc患者(pts)的前线靶向疗法舒尼替尼(sun)相比，提高了无进展存活期(pfs)和总响应率(orr)(choueiri等人，jco2016)。提供了总体存活期(os)结果。方法：根据国际mrcc数据库联盟标准(imdc，hengjco2009)，符合条件的患者具有未经治疗的透明细胞mrcc、ecog行为状态为0-2并且具有中或低风险疾病。将患者1∶1随机分组为接受卡博替尼(60mgqd)或舒尼替尼(50mgqd，4周开始/2周停止)。根据imdc风险组(中相对于低风险)和骨转移(是、否)对患者分层。主要终点是pfs。假设单侧i型误差为0.12，在123个事件中，对数秩统计具有85％能力来检测pfs的风险比为0.67。次要终点包括os、研究者评估的总响应率(orr)和毒性。卡普兰-梅尔乘积极限估算器用于估算治疗臂之间的os。结果：参见上述实施例，包括实施例1、实施例3和实施例5以及实施例9。与舒尼替尼相比，卡博替尼治疗显著提高中位数pfs(8.2相对于5.6个月)，并且与进展或死亡速率减少34％相关(调整的风险比，0.66；95％ci，0.46至0.95；单侧p＝.012)。卡博替尼的orr为46％(95％ci，34至57)，相对而言，舒尼替尼为18％(95％ci，10至28)。卡博替尼的全部因果关系3级或4级不良事件为67％，并且舒尼替尼为68％，且包括腹泻(卡博替尼10％相对于舒尼替尼11％)、疲劳(6％相对于15％)、高血压(28％相对于22％)、手掌足底红肿(8％相对于4％)和血液不良事件(3％相对于22％)。卡博替尼的中位数os为30.3个月(95％ci，14.6至35.0个月)，相对而言，舒尼替尼(调整的hr，0.80；95％ci，0.50至1.26)为21.8个月(95％ci，16.3至27.0个月)。实施例83期meteor研究的晚期肾细胞癌(rcc)骨转移患者中卡博替尼(c)相对于依维莫司(e)的功效。在转移性rcc患者中，骨转移的结果预后低，并且代表未满足的医疗需求。3期meteor试验(nct01865747)评估rcc和≥1前期vegfrtki患者中卡博替尼相对于依维莫司的功效和安全性。该试验满足改善无进展存活期的主要终点(pfs；hr0.58，95％ci0.45-0.75；p＜0.001)(choueirinejm2015)。由于卡博替尼在前列腺癌患者的骨转移中显示出临床活性(smithjco332015abs139)，我们在meteor中评价了具有骨转移的rcc患者的临床结果。在meteor3期研究中，与依维莫司相比，卡博替尼治疗在晚期rcc患者中使无进展存活期(pfs)、总体存活期(os)和客观响应率(orr)产生统计学上显著的改善。图8.1描述了根据独立放射委员会(irc)确定的全部658名随机分组的患者中的无进展存活期。图8.2描述了长达30个月的总体存活期。方法：将658名患者1∶1随机分组(根据mskcc风险组和前期vegfrtki的数量分层)为接受卡博替尼(60mgqd)或依维莫司(10mgqd)。研究设计描绘于图8.3中。临床结果度量包括pfs、orr、总体存活期(os)和安全性。探索性终点包括基线处具有骨骼扫描病变的患者的骨骼扫描响应(bsr)(brownnuclmedcommun201233：384)、骨骼相关事件(sre)的发生率以及骨转换标志物的变化。表8.1描绘了了患者的基线特征。具有骨转移的患者的亚组(n＝142)根据irc通过ct或mri确定的基线处骨转移的存在来限定。评价通过锝骨骼扫描在基线处检测到具有骨病变的患者(n＝178)的骨骼扫描响应(bsr)。表8.1：基线特征1.通过ct或mri确定22％(142/658)的随机分组的患者在基线处具有骨转移。2.motzerr.等人，jclinoncol，2004具有骨转移和不具有骨转移的患者的前期疗法如表8.2所示。在基线处具有骨转移的患者中骨靶向疗法的伴随使用如表8.3所示。表8.3包括在随机分组之前开始骨靶向疗法的患者。表8.2：前期疗法表8.3.在基线处具有骨转移的患者中骨靶向疗法的伴随使用评估：在随机分组后前12个月每8周并且其后每12周，经由ct或mri筛选参与者。在随机分组后前12个月每16周(仅在基线处具有骨病变的患者中)并且接着其后每23周，在筛选(所有患者)时进行锝骨骼扫描。评估骨骼相关事件(sre)，并且这些事件由以下组成：病理性骨折、脊髓压迫、骨骼手术以及骨骼外部放射疗法。血清骨标志物分析对1型胶原的n-末端前肽(p1np)和骨再吸收标志物1型胶原的c-末端交联端肽(ctx)进行，它们在第1周、第5周和第9周的第一剂量之前收集。结果：142名患者在基线处具有骨转移；在这些患者中，112名还具有内脏转移。具有骨转移的患者中的mskcc风险组与整个研究群体一致。卡博替尼相对于依维莫司的pfshr为0.33(骨；95％ci0.21-0.51)和0.26(骨+内脏；95％ci0.16-0.43)。在具有骨转移的患者中，卡博替尼的中位数pfs为7.4个月，并且具有骨和内脏转移的患者为5.6个月，相较而言依维莫司分别为2.7个月和1.9个月。卡博替尼的orr分别为17％和20％。通过irc确定的bsr为18％(卡博替尼)相对于10％(依维莫司)。12％(卡博替尼)和14％(依维莫司)的随机分组的患者具有至少一例sre，包括4例(卡博替尼)和8例(依维莫司)脊髓压迫。对于随机分组前具有sre的患者，随机分组后sre的发生率为16％(卡博替尼)和34％(依维莫司)，并且包括0例(卡博替尼)和5例(依维莫司)脊髓压迫(表8.4和8.6)。相对于依维莫司，卡博替尼的骨标志物的减少更多(表8.9)。具有骨转移的患者的最常见不良事件(ae)与整个研究群体的安全性特征一致(表8.6)。表8.4.随机分组后骨骼相关事件(sre)表8.5.在具有前期sre病史的患者中随机分组后骨骼相关事件(sre)表8.6.所有因果关系3级或4级不良事件*汇总了整个安全性群体中的任一个治疗臂中以≥5％的频率出现的事件和3级或4级高钙血症的发生率。具有和不具有骨转移的患者中最常见的ae与整个群体中的安全性特征一致。具有骨转移的患者中的5级(相关)ae：依维莫司(n＝1；吸入性肺炎)。不具有骨转移的患者中的5级(相关)ae：卡博替尼(n＝1；死亡，如无特别说明)：依维莫司(n＝1；曲霉感染)。表8.7概述了客观响应率。表8.7.根据recist1.1版的客观响应率1.内脏转移被定位为肺或肝转移。3.所有响应示部分响应。图8.4示出了具有骨转移的患者、具有骨和内脏转移的患者以及不具有骨转移的患者中的无进展存活期的卡普兰-梅尔分析。图8.5示出了具有骨转移的患者、具有骨和内脏转移的患者以及不具有骨转移的患者中的总体存活期的卡普兰-梅尔分析。在具有骨扫描病变的患者中使用骨扫描病变的计算机辅助检测进行根据irc确定的骨骼扫描响应。使用irc来使用计算机辅助检测(cad)定量骨骼扫描肿瘤负荷量，以测量病变和限定的响应标准。还计算骨骼扫描病变面积(bsla)，其代表大于正常骨骼阈值的放射性示踪物摄取的像素数。bsr定义为大于或等于30％的bsla减少。骨骼扫描响应如表8.8所示。表8.8.具有骨骼扫描病变的患者的根据irc确定的骨骼扫描响应图8.6和表8.9描绘了对于处于基线的具有骨转移的患者，卡博替尼对骨标志物的效应。图8.7描绘了对于处于基线的不具有骨转移的患者，卡博替尼对骨标志物的效应。表8.9结论：与依维莫司相比，卡博替尼治疗与具有或不具有骨转移的患者的pfs、os和orr改善有关。该临床益处得到骨转移相关终点的结果的支持。实施例9在晚期肾细胞癌的卡博替尼相对于依维莫司的随机分组的3期试验，即meteor中基于前期vegftki和pd-1检查点抑制剂疗法的结果。背景.优化改善晚期肾细胞癌(rcc)患者的结果的全身疗法的顺序仍然是临床问题。最近在3期meteor试验(nct01865747)中的rcc和≥1前期血管内皮生长因子受体(vegfr)tki疗法患者中评价了酪氨酸激酶抑制剂(tki)，即卡博替尼(图4)。将658名患者1∶1随机分组为接受卡博替尼(60mg每日一次[qd])或依维莫司(10mgqd)。通过纪念斯隆-凯特琳癌症中心(mskcc)风险组(高、中、低)和前期vegfrtki的数量分层(1，≥2)合格标准包括：允许具有透明细胞组分的rcc；使用至少1种vegfrtki进行前期治疗；在治疗期间或最近tki方案后6个月内放射成像进展；使用抗pd-1/pd-l1剂进行前期治疗。与依维莫司相比，由独立放射委员会(irc)确定的无进展存活期(pfs)、总体存活期(os)以及由irc确定的客观响应率(orr)显著改善(图3和4)，得到的中位数pfs为7.4相对于3.9个月，hr＝0.51，95％ci：0.41-0.62；p＜0.0001；中位数os为21.4相对于16.5个月，hr＝0.66，95％ci：0.53-0.83；p＝0.0003；并且卡博替尼的orr为17％，相对于依维莫司为3％(p＜0.0001)本研究的目的是更好地理解前期vegfrtki的功效结果。方法.在前期抗癌疗法定义的亚组中评价人口统计学、功效和安全性终点。·舒尼替尼：舒尼替尼作为唯一前期vegfrtki疗法的患者·帕唑帕尼：帕唑帕尼作为唯一前期vegfrtki疗法的患者·pd-1/pd-l1：前期暴露至靶向pd-1或pd-l1的免疫检查点抑制剂的患者临床结果度量包括pfs(主要终点)、os、orr和安全性。通过irc并利用实体肿瘤响应评价标准(recist)v1.1进行肿瘤评估。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v4.0报道不良事件数据截取：除os分析截止2015年12月31日之外，所有数据均截止2015年5月22日。前期疗法亚组和基线特征汇总于表9.1和9.2中。表9.1-前期疗法亚组表9.2-基线特征结果.结果汇总于图9.1-9.5和表9.3和9.4中。图9.1描绘了基于前期疗法的亚组的无进展存活期(舒尼替尼、帕唑帕尼或抗pd-1/pd-l1)。图9.2描绘了总体存活期的forest图分析。图9.3描绘了基于前期疗法的亚组的总体存活期(舒尼替尼、帕唑帕尼或抗pd-1/pd-l1)。图9.4描绘了无进展存活期的分析。表9.3汇总了前期疗法亚组中的客观响应率。表9.3图9.5描绘了抗pd-1/pd-l1亚组中的无进展存活和响应。表9.4汇总了根据前期疗法确定的3级和4级不良事件。表9.4结论.前期vegfrtki疗法的功效结果一直偏好卡博替尼而非依维莫司。对于仅舒尼替尼，卡博替尼臂中的中位数pfs为9.1个月，并且对于仅帕唑帕尼为7.4个月。对于仅舒尼替尼，卡博替尼臂中的中位数os为21.4个月，并且对于仅帕唑帕尼为22.0个月。前期抗pd-1/pd-l1亚组较小。然而，初步数据表明，卡博替尼的临床益处也在这些患者中得到维持。亚组中的不良事件类似于整个研究群体。所以，我们得出结论，卡博替尼是前期抗血管生成疗法后晚期rcc患者的新护理标准。实施例10在3期meteor研究中的肾细胞癌(rcc)患者(pts)中卡博替尼(c)的群体药代动力学(poppk)和暴露响应(er)建模在3期meteor研究中的肾细胞癌(rcc)患者(pts)中卡博替尼(c)的群体药代动力学(poppk)和暴露响应(er)建模概要.开发poppk和er模型以表征rcc患者中c浓度-时间特征和c暴露与功效终点之间的关系。背景.卡博替尼是靶向vegf受体、met和axl的酪氨酸激酶抑制剂(tki)。在3期meteor试验中，在已接受前期vegfr抑制剂疗法的晚期肾细胞癌(rcc)患者中，与依维莫司相比，卡博替尼治疗显著改善无进展存活期(pfs)、总响应率(orr)和总体存活期(os)。尽管以相同的剂量治疗，但是由于tki(诸如卡博替尼)的药代动力学(pk)的变化，药物浓度/暴露可以因患者而异。在meteor研究中，所有患者以每日60mg的卡博替尼片剂剂量开始，但剂量可减少至40mg或20mg，以实现方案中指定的耐受暴露。剂量减少/改变通常与tki一起使用，以管理不良事件(ae)和个性化治疗。为了更好地理解影响rcc患者中卡博替尼pk变化的因素，开发群体药代动力学(poppk)模型以表征卡博替尼浓度-时间特征，并鉴定统计学上显著的卡博替尼清除的协变量。为了更好地理解rcc患者中卡博替尼暴露对功效的影响，开发暴露-响应(er)模型以表征在meteor研究中患者接受的卡博替尼剂量(60mg、40mg、20mgqd)相关的血浆浓度下，卡博替尼暴露和功效终点(pfs，肿瘤回归)之间的关系。方法.使用掺入345名受试者的1650个可测定pk浓度的非线性混合效应建模方法(nonmemv7.3；)来开发poppk模型(表10.1)。二百八十二(282)名rcc患者接受60mg卡博替尼qd(在第29天和第57天单次稳态样品)。六十三(63)名健康志愿者接受单次20、40或60mg卡博替尼剂量(给药后21天的21个样品)。评价协变量对表观血浆清除率(cl/f)和中央隔室的表观分布体积(vc/f)的效应(表10.2)。表10.2开发er模型(事件发生的时间cox比例风险)以使用至少一个可测量的卡博替尼浓度，基于meteor研究的315名rcc患者的172个事件，表征多种预测卡博替尼暴露度量和无进展存活期(pfs)的相对风险之间的关系。将pfs对375、750和1125ng/ml的卡博替尼浓度建模，这些浓度分别对应于20mg、40mg和60mg的剂量水平下的预测稳态平均浓度。开发肿瘤生长模型以在20mg、40mg和60mg模拟起始剂量治疗相关的血浆浓度下模拟相对于基线肿瘤直径的中位数纵向百分比变化。结果.如图10.1所提供，具有一阶消除和两个平行(快和慢)滞后一阶吸收过程的2隔室模型充分描述了卡博替尼浓度数据。在图10.1中：f1＝第一贮库中的剂量分数；f2＝第二贮库中的剂量分数；ka＝贮库1吸收速率常数ka2＝贮库2吸收速率常数；alag1＝贮库1吸收时延；alag2＝贮库2吸收时延vc/f＝表观分布体积(中央隔室)；vp/f＝表观分布体积(外周隔室)；q/f＝血浆(中央)和外周隔室之间的表观流动；cl/f＝表观血浆清除率图10.2a、图10.2b、图10.2c和图10.2d描绘了根据研究和剂量计的卡博替尼poppk拟合优度图。该模型预测了暴露数据的良好拟合。最终模型参数估算值汇总于表10.3中。估算白种人男性的cl/f、vc/f和终末半衰期值分别为2.23l/hr、81.5l和99小时。估算cl/f的个体间变化(％cv)＝46％。表10.3参数估算值(90％ci)ka(hr-1)0.568(0.471，0.684)ka2(hr-1)0.102(0.068，0.154)cl/f(l/hr)2.23(2.12，2.34)vc/f(l)81.5(66.0，101)q/f(l/hr)14.2(12.4，16.2)vp/f(l)213(200，226)alag1(hr)0.459(0.443，0.476)alag2(hr)16.8(15.3，18.4)评价表10.3中列出的协变量对表观血浆清除率(cl/f)和中央隔室的表观分布体积(vc/f、)的作用，并且结果描绘于图10.3中。在图10.3中，女性和亚洲人种在cl/f上是具有统计学显著性的协变量。女性受试者的cl/f比男性受试者低21％。亚洲受试者的cl/f比白种人受试者低27％。其他估计协变量均不对卡博替尼cl/f具有显著性影响(表10.3)。使用至少一个可测量的卡博替尼浓度，基于meteor研究的315名rcc患者的172个事件进行无进展存活期的暴露-响应分析。将pfs对375、750和1125ng/ml的卡博替尼浓度建模，这些浓度分别对应于20mg、40mg和60mg的剂量水平下的预测稳态平均浓度。结果描绘于图10.4中。在图10.4中，用于计算pfs的暴露值是在前3周随时间变化的平均浓度(每日更新)。实线代表在每个无pd或死亡的建模剂量水平下受试者的随时间推移的分数。虚线代表95％置信区间。鉴定pfs的比率(pd或死亡)和随时间变化的平均每日卡博替尼浓度之间的统计学显著性关系。预计卡博替尼浓度增加以非线性方式降低pd或死亡的速率。最佳emax(最大功效)模型与ec50(半最大有效浓度)等于100ng/ml呈非线性关系(p＜0.001)。建模的20mg、40mg和60mg剂量水平的预测稳态平均卡博替尼浓度均大于ec50。虽然观察到剂量相关性趋势，但是在全部三个剂量水平下预测稳态浓度的置信区间重叠。开发肿瘤生长模型以在模拟20mg、40mg和60mg起始剂量治疗相关的血浆浓度下模拟相对于基线肿瘤直径的中位数纵向百分比变化。在基线处和1年的每8周，使用肿瘤直径预测的纵向总和计算1000名模拟受试者的客观响应率(根据recist1.1版)。在测试肿瘤直径随时间推移的变化的那些中的最佳拟合模型如等式1所定义。该系统的初始条件是基线肿瘤直径的估算参数。模拟假设无患者退出研究。等式1：其中：dy/dt＝每单位时间的肿瘤直径变化k生长＝一阶生长速率常数kdmax＝非退化性药物诱导的肿瘤退化速率的最大值kdmax_tol＝由于耐受性而引起的退化速率降低最大值ktol＝决定退化速率的速率常数ec50＝产生当前肿瘤退化速率的一半的卡博替尼浓度cavg＝单独预测的每日平均卡博替尼浓度图10.4描绘了选定平均卡博替尼浓度的预测无进展存活期曲线。图10.5描绘了卡博替尼的选定模拟起始剂量相对于基线肿瘤直径的中位数百分比变化。肿瘤大小的最大中位数减小随着模拟起始剂量的逐渐增加20mg(-4.45％)、40mg(-9.1％)和60mg(-11.9％)而增加。表10.4汇总了卡博替尼的选定模拟剂量的最佳总响应率。在基线处和1年的每8周，使用肿瘤直径预测的纵向总和计算1000名模拟受试者的响应(根据recist1.1版)。较高的受试者百分比实现了客观响应率，并且相对于模拟40mg和20mg剂量组，在模拟的60mg剂量组中，较低的受试者百分比具有进展性疾病。表10.4结论.对于白种人男性受试者，估算口服清除率、末期分布体积和终末半衰期分别为2.23l/hr、319l和99小时。估算cl/f的个体间变化为46％cv。鉴定进展性疾病(pd)或死亡的比率和随时间变化的平均每日c浓度之间的统计学显著性关系。预计c浓度增加以非线性方式降低pd或死亡的速率。使用ecs0＝100ng/ml(该值小于典型个体预测稳态平均浓度60(1125ng/ml)或20(375ng/ml)mg/天)实现最佳emax模型(p＜0.001)。此外，女性和亚洲人种是针对cl/f的统计学显著性协变量，但效应很少不视为具有临床显著性。在er模型中，与40mg或20mg模拟起始剂量相比，60mg模拟起始剂量使pfs改善、肿瘤生长减少和orr增加。er分析表明，在meteor中评价的60mg起始剂量下以及剂量减少得到的40mg和20mg剂量水平下，卡博替尼将是有效的。因此，基于er分析，c在meteor中评价的所有剂量，包括剂量减少得到的那些剂量下有效，预测更高的暴露与pfs改善有关。实施例11在3期meteor研究中的肾细胞癌(rcc)患者(pts)中安全性终点的卡博替尼(c)暴露-响应(er)建模背景：此前开发了er模型以表征在3期meteor研究中rcc患者中c暴露和功效终点之间的关系(jclinoncol34，2016[suppl；abstr2565])。更高的c暴露与减小的肿瘤大小和改善的无进展存活期和客观响应率有关。基于模型的预测显示，在meteor中评价的60mg起始剂量下以及剂量减少得到的40和20mg剂量水平下，c将是有效的。在目前的研究中，开发er模型以表征rcc患者中c暴露和安全性终点之间的关系。方法：er分析包括318名接受至少一次c剂量和至少一种可测定的c浓度的rcc患者。开发事件发生的时间cox比例风险er模型以表征多个个体预测的c暴露度量之间的关系以及剂量改变和以下6个特定不良事件(ae)之间的可能性：疲劳/无力、手掌足底红肿(ppe)、恶心/呕吐、腹泻、高血压和口腔炎。结果：鉴定个体预测的c清除率(cl/f)和剂量改变比率之间的统计学显著性关系(p＜0.0001)，剂量改变的风险随着cl/f的增加而减少。平均c浓度的增加与疲劳/无力(≥3级)、ppe(≥1级)、高血压(收缩压[bp]＞160mmhg或舒张压bp＞100mmhg)和腹泻(≥3级)的风险增加有关。相对于20mg剂量，基于60mg剂量的预测稳定期平均c浓度，这些ae的预测风险比分别为2.01、2.21、1.85和1.78。未鉴定恶心/呕吐(≥3级)或口腔炎(≥3级)的统计学显著性er关系。结论：根据er分析，预计由于更低的ccl/f而产生的更高的c暴露使剂量改变速率增加。预测由剂量减少产生的c暴露减少使疲劳/无力、ppe、高血压和腹泻的风险增加，同时维持了临床益处。其他实施方案出于清晰和理解的目的，通过说明和实施例详细描述了上述公开内容。本发明已结合多个特定和优选的实施方案和技术进行了描述。然而，应当理解可在保持处于本发明的精神和范围内的同时作出很多变化和修改。对本领域的技术人员显而易见的是，变化和修改可在所附权利要求的范围内实施。所以，应当理解，以上描述旨在作为说明性而非限制性的。所以，不应结合以上描述来确定本发明的范围，相反应结合以下所附权利要求，以及这些权利要求所赋予权利的等同物的全部范围来确定本发明的范围。当前第1页12