内耳塞的制作方法

本申请要求于2016年5月26日提交的、美国非临时专利申请号15/165,165的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

本发明总体上涉及内耳药物递送。

背景技术：

例如，可能由于许多不同原因的听力损失通常有两种类型，传导性和/或感觉神经性。当外耳和/或中耳的正常机械通路被阻碍(例如，被听骨链或耳道的损伤所阻碍)时，发生传导性听力损失。当存在内耳的损伤或从内耳到大脑的神经通路的损伤时，发生感觉神经性听力损失。在某些情况下，听力损失，特别是感觉神经性听力损失与内耳疾病相关联(例如，由内耳疾病引起)。

技术实现要素：

在本发明的一个方面中，提供了一种可固定的内耳药物递送塞。该可固定的药物递送塞包括：本体，用于插入到接受者的内耳中的开口中；至少一个被动药物递送机构，被配置为将一种或多种药物直接递送到内耳中；以及一个或多个锚固特征，被配置为将本体固定在内耳开口中。

在本发明的另一方面中，提供了一种方法。该方法包括：将药物递送塞插入到接受者的内耳中的开口中，其中该药物递送塞延伸穿过开口；利用在药物递送塞中形成的一个或多个锚固特征，将药物递送塞固定在开口中；以及将药物从药物递送塞被动地直接释放到内耳中。

附图说明

本文中结合附图对本发明的实施例进行了描述，其中：

图1a是图示了根据本文中所呈现的实施例的可固定的内耳药物递送塞可以被植入的位置处的接受者的解剖结构的示意图；

图1b和图1c是根据本文中所呈现的实施例的可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图2是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图3是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图4是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图5a和图5b是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图6a和图6b是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图7a和图7b是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图8a和8b是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；

图9a和图9b是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图；以及

图10是根据本文中所呈现的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞的剖视图。

具体实施方式

内耳疾病包括影响个体的听觉系统和/或前庭系统的病症。这些内耳疾病经常造成或导致各种医学问题，诸如听力损失、眩晕、耳鸣、梅尼埃病等。可能期望利用局部/靶向递送被设计为治疗/解决潜在的内耳疾病的物质(例如，生物物质或生物活性物质)、化学药品、药剂、纳米粒子、离子、dna/rna分子、蛋白质、肽、rnai等(在本文中总体统称为“治疗物质”或简称“药物”)来解决这些医学问题。还可以递送药物以预防感染、促进愈合、保留听力、防止纤维化等。因此，如本文中所使用的，“药物”或“治疗物质”包括但不限于生物活性物质、化学药品、或用于治疗、预防、诊断或其他目的的其他可递送物质，这些可递送物质包括活性药物成分(apis)(例如，抗生素、消炎药、抗微生物剂等)。

尽管潜在的耳蜗疗法的途径迅速扩展，但是对于以安全且有效的方式来靶向递送药物而言，内耳仍然是具有挑战性器官。例如，传统的药物递送技术通常仅仅使得有限量的药物实际到达内耳，因此需要增加所施用的药物剂量，这进而增加了相应药物的副作用。经由一个或多个内耳开口(例如，圆窗、椭圆形窗、耳蜗造口术等)向内耳局部地递送药物改善了这些问题。因此，本发明的实施例涉及一种可固定的内部药物递送塞或栓，被配置为被插入到并且被固定(保持)在个体的内耳的开口中，并且被配置为将药物直接递送到内耳中。其中植入可固定的内部药物递送塞的个体在本文中被称为可固定的内部药物递送塞的“接受者”。

根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞可以被单独使用或与任何可部分地或完全地植入的听力假体(诸如骨传导设备、机械刺激器、听觉脑植入物、耳蜗植入物等)组合使用。然而，仅为了便于说明，主要对可固定的内耳药物递送塞进行了描述，并且与任何可部分地或完全地植入的听力假体分开示出。

在描述可固定的内部药物递送塞的说明性实施例之前，首先参考图1a提供对接受者的耳朵的人体解剖结构的简要描述。

如图1a所示，接受者的耳朵包括外耳101、中耳105和内耳107。在功能完全的耳朵中，外耳101包括耳廓110和耳道102。声压或声波103被耳廓110收集，并且被引导进入并且通过耳道102。经过耳道102的远端设置的是响应于声波103而振动的鼓膜104。该振动通过中耳105的骨骼而被耦合到椭圆形窗或者卵圆窗112，椭圆形窗或者卵圆窗112与圆窗121相邻。中耳105的骨骼包括锤骨108、砧骨109和镫骨111，统称为听小骨106。听小骨106位于中耳腔113中并且用来滤波和放大声波103，从而使得椭圆形窗112响应于鼓膜104的振动而枢转(振动)。椭圆形窗112的振动建立耳蜗140内的外淋巴的流体运动的波，耳蜗140形成内耳107的一部分。进而，这样的流体运动激活耳蜗140内部的微小毛细胞(未示出)。激活毛细胞使得生成适当的神经脉冲，并且神经脉冲通过螺旋神经节细胞(未示出)和听觉神经114而被传递到大脑(也未示出)，在此神经脉冲被感知为声音。

人体头骨由若干个不同骨骼形成，这些骨骼支撑各种解剖学特征。图1a中所图示的是颞骨115，颞骨115位于接受者的头骨124的侧面和底部处。为了便于参考，颞骨115在本文中被称为具有上部118和乳突部120。上部118包括颞骨115的延伸到耳廓110的上方的部分。也就是说，上部118是颞骨115的形成颅骨侧表面的部分。本文中简称为乳突120的乳突部120位于上部118下方。乳突120是颞骨115的环绕中耳105的部分。

如图1a所示，半规管125是邻近耳蜗140而定位的三个半圆形互连管。半规管125也形成内耳107的一部分并且经由前庭129与耳蜗140流体连通。三个半规管包括水平半规管126、后半规管127、以及上半规管128。管126、127和128大致彼此正交地对齐。具体地，当个体处于直立位置时，水平管126在头部中大致水平地对齐，而上管128和后管127与通过个体头部中心的垂直方向大致成45度角对齐。

每个半规管充满被称为内淋巴的流体并且包含具有微小毛发(未示出)的运动传感器，这些微小毛发的端部嵌入被称为壶腹帽(也未示出)的凝胶状结构中。随着头骨方位的改变，内淋巴被迫进入管的不同部分。毛发检测到内淋巴何时通过，然后信号被发送到大脑。使用这些毛细胞，水平管126检测水平头部运动，而上管128和后管127检测垂直头部运动。

如所指出的，本发明的实施例涉及一种用于插入到接受者内耳中的开口中的药物递送塞。药物递送塞进入的内耳开口可以包括，例如，自然开口(诸如每个都由膜密封的椭圆形窗112或圆形窗121)，或者手术产生的开口(例如，耳蜗造口术或在多个半规管之一中手术产生的开口)。如下文进一步所描述的，除了包括至少一个被动药物递送机构之外，药物递送塞还包括一个或多个锚固特征，被配置为将药物递送塞固定(保持持)在内耳开口中。如下文进一步所描述的，一个或多个锚固特征被配置为在没有手术介入(例如，手术移除塞)的情况下，基本上防止塞的退出或移除。因此，根据本发明的实施例的药物递送塞被称为可固定的内耳药物递送塞，表明该塞：(1)被配置为将一种或多种药物直接递送到(即，直达)接受者的内耳；以及(2)被配置为被锚固在或者以其他方式基本上永久地被固定在内耳开口中。本文中所提出的药物递送机构是“被动的”，因为该机构没有利用任何主动部件(诸如泵)来将药物递送到接受者。

图1b和图1c是可固定的内耳药物递送塞150的剖视图，内耳药物递送塞150可以被插入并固定在例如内耳中的椭圆形窗112、圆形窗121、耳蜗造口术或其他手术产生的开口等中。为了便于描述并且除非另有说明，椭圆形窗112、圆形窗121、耳蜗造口术或其他手术产生的开口、或者可固定的内耳药物递送塞可以被插入和固定在其中的任何其他开口在本文中被总体上统称为“内耳开口”。

图1b图示了与内耳开口分开的可固定的内耳药物递送塞150，而图1c图示了位于内耳开口160中的可固定的内耳药物递送塞150。如所示出的，可固定的内耳药物递送塞150包括外部本体152，环绕/限定其中设置有一种或多种药物的内部区域154。在图1b和图1c的示例中，内部区域154是一种或多种液体药物的储存器。也就是说，外部本体152是基本上不可渗透的元件，形成容纳一种或多种液体药物的容器。

在图1a和图1b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞150具有近端148和远端146。远端146被配置为通过接受者内耳(即，耳蜗或半规管)164的结构162中的开口160而被插入，而近端148被配置为留在内耳外侧(外部)。也就是说，当完全被植入/插入时，可固定的内耳药物递送塞150的第一部分166被设置/定位在内耳164外侧，而可固定的内耳药物递送塞250的第二部分168被设置在内耳164内侧(内)(即，可固定的内耳药物递送塞250被配置为被部分地插入到内耳164中)。如本文中所使用的，当塞的远端146位于内耳164中时，可固定的内耳药物递送塞，诸如塞150，完全被插入/植入，并且外部本体152基本上填充开口160。

如所指出的，根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞(诸如塞150)包括被动药物递送机构，将一种或多种药物直接递送到内耳中。在图1a和图1b的实施例中，被动药物递送机构174设置有储存器154和一个或多个药物递送管/导管138。如图1c所示，当可固定的内耳药物递送塞150被定位在开口160中时，药物递送管138各自从储存器154通过外部本体152而延伸到内耳164中。因此，储存器154中的药物可以经由药物递送管138离开储存器并进入内耳(即，药物递送管为一种或多种药物提供离开储存器并进入内耳的通路)。药物递送机构174被认为是“被动的”，因为它没有利用任何主动部件(诸如泵)来将药物递送到接受者。

应当领会，由于各种动作和/或力，被设置在储存器154中的液体药物可以经由递送管138离开储存器并进入内耳。例如，在一个实施例中，药物由于毛细管力而离开递送管138。在某些这样的实施例中，为了控制液体药物的释放，递送管138可以包括内涂层或表面活性剂，改变内表面对液体药物流动的阻力。例如，递送管138的内表面可以包括内涂层或表面活性剂，改变表面疏水性以改变药物释放速率。在备选实施例中，通过利用一种或多种添加剂来调整液体药物的粘度可以获得类似结果。

在另一实施例中，被设置在储存器154中的液体药物可以至少部分地由于压缩力而经由递送管138离开储存器并进入内耳。例如，在一个实施例中，外部本体152是弹性柔性的，以便例如在通过开口160插入期间至少部分地可压缩。外部本体152的可压缩性可以便于塞150通过开口160插入(即，在插入期间暂时减小塞150的外部尺寸)，但是这样的压缩还可以便于经由药物递送管138递送药物。更具体地，在远端146已经通过开口160之后，压缩外部本体152可以进而压缩储存器154，以便迫使储存器中的一部分药物通过递送管138。在初始压缩之后，外部本体152可以恢复为其初始形状，并且保留在储存器154中的任何药物都可以经由例如如上文所描述的毛细管力而离开储存器154。在这些实施例中，外部本体152可以各自由聚合材料形成，诸如例如，聚二甲基硅氧烷(pdms)或其他类型的硅树脂。

在某些示例中，递送管138中的一个或多个递送管138的远端可以利用可渗透膜或可生物吸收的膜来密封，从而可以控制药物递送的时间范围。

还应当领会，在备选实施例中，可固定的内耳药物递送塞可以具有不同数目的药物递送管。还应当领会，药物递送管138可以具有各种不同的布置。例如，在一个实施例中，递送管138可以含有或被涂有防止纤维化生长的化合物，和/或被涂有各种类型的药物。递送管138可以由与外部本体152相同或不同的材料形成。

应当领会，储存器154可以包括多种不同类型的药物。也就是说，根据本发明的实施例，多种不同的药物可以被设置在储存器154中以递送给接受者。还应当领会，内部区域154可以包括多于一个的储存器，每个储存器与药物递送管138中的一个或多个药物递送管138相关联。

如所指出的，可固定的内耳药物递送塞150可以被插入到开口160中，开口160可以是任何自然开口(例如，椭圆形窗112或圆形窗121)或在内耳中手术产生的(人造)开口。然而，图1a和图1b的布置当与椭圆形窗112或圆形窗121一起使用时，可能特别有利。特别地，椭圆形窗112和圆形窗121各自由膜自然地密封。因此，如果塞要插入到椭圆形窗112或圆形窗121中，则必须首先打开膜。在图1b和图1c的实施例中，药物递送管138具有足够的纵向刚度和/或合适的远侧配置，以便刺穿/穿透膜，使得可固定的内耳药物递送塞150可以被直接插入通过(即，被推动通过)膜。也就是说，可固定的内耳药物递送塞150是自穿孔的，使得塞可以被插入到接受者中，而无需利用手术器械来预刺穿膜。

如所指出的，根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞(诸如塞150)包括一个或多个锚固特征，被配置为将塞锚固或以其他方式基本上永久地固定在内耳开口中(即，在没有手术介入的情况下，防止塞的退出或移除)。在图1a和图1b的实施例中，一个或多个锚固特征包括环形凹陷或凹槽136，围绕外部本体152的一部分设置。凹槽136由止挡表面137和远侧凸缘139形成，并且被配置为与环绕开口160的内耳结构配合。

更具体地，远侧凸缘139被设置在可固定的内耳药物递送塞150的远端146处，并且被这样配置，使得远端146的外部尺寸(例如，直径)172大于开口160的内部尺寸(例如，直径)173。远侧凸缘139由弹性柔性材料形成，使得当可固定的内耳药物递送塞150被插入到开口160中时，远侧凸缘139被配置为被压缩以便通过开口。然而，由于远侧凸缘139的弹性/弹力属性，远侧凸缘139被配置为在通过开口160之后恢复到插入之前(非压缩)的配置。也就是说，一旦远侧凸缘139通过开口160，远侧凸缘139就向外或远离外部本体152而“弹开”以恢复到插入之前的配置。

如图1c所示，在远侧凸缘139通过开口160之后，止挡表面137将接触内耳结构162的外表面，以防止可固定的内耳药物递送塞150的额外的向前(远侧)移动。当止挡表面137接触内耳的外表面时，环绕开口160的内耳结构被锁定在凹槽136中，在此处止挡表面137防止了额外的向前移动，并且远侧凸缘139防止向后(近侧)移动。结果是，可固定的内耳药物递送塞150被固定在开口160中。

在某些实施例中，凹槽136可以包括一个或多个特征，操作以进一步固定可固定的内耳药物递送塞150。例如，凹槽136可以被织构化，以增加环绕开口160的内耳结构和凹槽的表面之间的摩擦力。附加地或备选地，一种或多种生物相容性粘合剂可以被设置在凹槽136中。

已经参考外部本体152对图1b和图1c进行了描述，该外部本体152由生物相容性聚合物材料形成。应当领会，外部本体152还可以由例如生物相容性金属(例如，钛)、陶瓷和/或这些材料或其他材料的组合形成。

图1b和图1c还图示了外部本体152具有大致截头圆锥形形状或锥形形状，其中外部本体152的外部尺寸(例如，宽度、直径等)通常从远端146到近端148而增加(即，近端248的外部尺寸170大于远端146的外部尺寸172)。截头圆锥形形状或锥形形状还可以通过在与开口160相邻的内耳结构上施加向外的力来便于开口260的密封。尽管图1a和图1b图示了外部本体252具有截头圆锥形形状，应当领会，根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞可以具有其他形状。

在图1b和图1c的实施例中，可固定的内耳药物递送塞150被配置为填充和密封开口160，以防止内耳液体通过开口(即，围绕塞)流出。然而，应当领会，塞150或本文中所描述的其他塞可以部分地密封开口160。在这样的实施例中，可固定的内耳药物递送塞可以与一个或多个附加密封元件和/或控制组织生长的药物一起使用以密封开口。在一个示例中，可固定的内耳药物递送塞150的一个或多个部分可以被预先装入(掺杂)有促进塞周围的组织生长的药物。在植入之后，药物然后可以从可固定的内耳药物递送塞150的一个或多个部分洗脱下来。

在某些实施例中，根据本文中所提出的实施例的可固定的内耳药物递送塞(诸如塞150)可以在植入之后被重新填充。在一个示例中，根据本文中所提出的实施例的可固定的内耳药物递送塞可以经由通过外部本体或通过注射器端口的注射器注射而被重新填充。

图2是根据本发明的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞250的剖视图。该可固定的内耳药物递送塞250包括外部本体252，限定内部区域254。在该实施例中，药物洗脱构件276被设置在内部区域254中。图2中还示出的是可渗透膜256和一个或多个单向(单向(one-way))固定片258。在图2的实施例中，可固定的内耳药物递送塞250具有近端248和远端244。远端246被配置为通过接受者内耳(即，耳蜗或半规管)164的结构162中的开口160而被插入，而近端246被配置为留在内耳外侧(外部)。也就是说，当完全被植入时，可固定的内耳药物递送塞250的第一部分266被设置/定位在内耳164外侧，而可固定的内耳药物递送塞250的第二部分268被设置在内耳164内侧(内)(即，可固定的内耳药物递送塞250被配置为被部分地插入到内耳164中)。

在某些示例中，外部本体252的尺寸和形状被设计成控制/限制可固定的内耳药物递送塞250插入到内耳164中的深度。例如，外部本体252可以具有大致截头圆锥形形状或者锥形形状，其中外部本体252的外部尺寸(例如，宽度、直径等)通常从远端246到近端248而增加(即，近端248的外部尺寸270大于远端246的外部尺寸272)。外部本体252在远端和近端之间的外部尺寸的增加使得可固定的内耳药物递送塞250的第一部分266能够通过开口160而被插入，同时防止第二部分268通过开口160(即，外部本体252的截头圆锥形形状或锥形形状限制了塞的插入深度)。除了限制插入深度之外，截头圆锥形形状或锥形形状还可以通过在与开口160相邻的内耳结构上施加向外的力来便于开口160的密封。尽管图2图示了外部本体252具有截头圆锥形形状，应当领会，根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞可以具有其他形状以控制/限制塞的插入深度。

如所指出的，根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞(诸如塞250)包括：(1)被动药物递送机构，将药物直接递送到内耳中；以及(2)一个或多个锚固特征，被配置为将塞锚固或以其他方式基本上永久地固定在内耳开口中。在图2的实施例中，被动药物递送机构274设置有可渗透膜256和被设置在内部区域254中的药物洗脱构件276。一个或多个锚固特征由单向固定片258形成。

首先参考被动药物递送机构274，药物洗脱构件276是预先装入(掺杂)有一种或多种药物的聚合物元件(即，药物递送药物洗脱构件276可释放地携带一种或多种药物)。在操作中，药物洗脱构件276中的药物从药物洗脱构件276洗脱下来并经由(通过)可渗透膜256进入内耳164。特别地，外部本体252对药物基本上是不可渗透的，并且基本上环绕药物洗脱构件276不与可渗透膜256相邻的各部分。因此，药物洗脱构件276的药物被引导通过可渗透膜256。在某些实施例中，药物洗脱构件276中的药物洗脱可以通过例如与内耳液体接触、温度升高到接受者的体温等引起或激活。外部本体252和药物洗脱构件276可以各自由相同或不同的聚合物材料，诸如例如，聚二甲基硅氧烷(pdms)形成。

如所指出的，图2图示了设置在内部区域254中的药物洗脱构件276的用途。然而，应当领会，在其他实施例中，内部区域254可以限定储存器，直接被填充有液体药物或固体药物，该液体药物或固体药物被配置为当被放置为(经由可渗透膜)与内耳液体接触时，改变形式。在这样的实施例中，药物经由可渗透膜256离开储存器并进入内耳164。也就是说，可渗透膜256在塞插入期间密封储存器，但是允许在塞插入之后释放药物。例如，可渗透膜156可以被配置为在植入之后改变形式以便释放药物。由于与流体(例如，内耳液体)接触或响应于接受者身体引起的温度改变，可渗透膜156可以从闭合/密封形式改变为可渗透形式。在一个示例中，可渗透膜256是“半渗透”膜，不是在与液体接触时改变形式，而是依赖于扩散和梯度效应。在另外的实施例中，可以在可渗透膜256上设置保护膜，并恰好在植入之前或期间将其移除(优选与具有高粘度的载药流体一起)。

应当领会，药物洗脱构件276(或储存器)可以包括多种不同类型的药物。也就是说，根据本发明的实施例，可以在内部区域254中设置多种不同的药物以递送到接受者。

接下来，参考一个或多个锚固特征，单向固定片258是这样的元件，该元件允许插入塞(即，允许沿箭头275所图示的远侧方向移动)，但是抵抗或防止塞的退出(即，抵抗沿箭头277所图示的近侧方向的移动)。特别地，单向固定片258从外部本体252的表面向外延伸并且具有初始形状和/或方位。然而，如图2b所示，单向固定片258被配置为在单向固定片258通过开口160时被压缩。因此，环绕开口160的一个或多个内耳结构迫使单向固定片258朝向近端248向后(即，沿近侧方向277)弯曲。然而，由于单向固定片258的弹性/弹力属性，单向固定片被配置为在通过开口160之后恢复到插入之前的配置。也就是说，一旦单向固定片258通过开口160，单向固定片258就“向外”或远离外部本体252“弹开”，以恢复到插入之前的配置。

当单向固定片258通过开口160并恢复到它们插入之前的配置时，外科医生可以沿近侧方向277在可固定的内耳药物递送塞250上施以张力(即，拉力)。施加张力使单向固定片258被迫靠在与开口160相邻的内耳的表面上。进而，这些表面沿远侧方向275在单向固定片258上施以力。尽管单向固定片258被配置为向后(即，沿近侧方向)弯曲，单向固定片258被配置为使得它们并非沿向前(远侧)方向弯曲(例如，沿远侧方向具有刚性)。换句话说，单向固定片258接合内耳的内表面。因此，单向固定片258与开口160周围的表面的接合防止可固定的内耳药物递送塞250移出内耳164的开口160(即，将可固定的内耳药物递送塞250固定在开口160中)。根据本发明的实施例的单向固定片258可以由例如硅树脂、聚酰亚胺或peek、或弹性或弹力金属形成。

在图2的实施例中，外部本体252是弹性柔性的，以便在通过开口160插入期间至少部分地可压缩。外部本体252的可压缩性可以便于固定片258通过开口160插入(即，在插入期间暂时减小塞250的外部尺寸)。然而，外部本体252的可压缩性还可以便于将内部区域254中的药物直接递送到内耳164中。更具体地，在远端246已经通过开口160之后压缩外部本体252可以压缩药物洗脱构件276以便迫使药物通过可渗透膜256。

已经参考外部本体252对图2进行了描述，该外部本体252由生物相容性聚合物材料形成。应当领会，外部本体252还可以由例如生物相容性金属(例如，钛)、陶瓷和/或这些材料或其他材料的组合形成。

图2图示了一个示例，其中单向固定片258是被设置在围绕外部本体252的不同位置处的多个离散(分离)的元件。在备选实施例中，可固定的药物递送塞250可以包括单个单向固定片。单个单向固定片可以包括围绕外部本体252延伸的连续凸缘/轴环。

图3是图示了本发明的另一实施例的剖视图。在图3中，可固定的内耳药物递送塞350具有与图2中所示类似的布置，包括外部本体252、药物洗脱构件276和可渗透膜256。然而，在图3的实施例中，外部本体252包括多套或多组359(1)、359(2)和359(3)纵向间隔的单向固定片258。一般而言，三套359(1)、359(2)和359(3)单向固定片258各自包括一个或多个单向固定片258，并且共同为外科医生提供选择可固定的内耳药物递送塞350的几个不同插入深度之一的能力。也就是说，各套359(1)、359(2)和359(3)中的任一套能够被用来将可固定的内耳药物递送塞350固定在开口160中，从而适应不同接受者的解剖结构的变化。

图4是根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞450的剖视图。该可固定的内耳药物递送塞450包括外部本体452，限定内部区域454，一种或多种药物被设置在该内部区域454中。在图4的示例中，内部区域454是一种或多种药物的储存器。然而，应当领会，在备选的布置中，内部区域454可以包括药物洗脱构件。被设置在可固定的内耳药物递送塞450的远端446处的是可渗透膜456，可渗透膜456在插入塞期间密封储存器454，但是允许在塞插入之后释放药物。

在图4的实施例中，可固定的内耳药物递送塞450被配置为被部分地插入到内耳164中。也就是说，远端446被配置为通过开口160而被插入，而近端448被配置为留在内耳外侧(即，可固定的内耳药物递送塞250的第一部分466位于内耳164外侧，而可固定的内耳药物递送塞450的第二部分468被设置在内耳164内侧)。

如所示出的，外部本体452的尺寸和形状被设计成限制可固定的内耳药物递送塞450的插入深度。也就是说，外部本体452具有大致截头圆锥形或锥形形状，其中外部本体452的外部尺寸通常从远端446到近端448而增加。尽管图4图示了外部本体452具有截头圆锥形形状，应当领会，可固定的内耳药物递送塞450可以具有其他形状。

在图4的实施例中，可固定的内耳药物递送塞450包括被动药物递送机构474，由可渗透膜456和储存器454形成。在操作中，储存器454中的药物经由(通过)可渗透膜456离开储存器并进入内耳164。特别地，外部本体452对药物基本上是不可渗透的，使得药物被引导通过可渗透膜456。

可固定的内耳药物递送塞450包括被设置为围绕外部本体452的螺纹480形式的一个或多个锚固特征。因此，外部本体452包括螺纹本体(柄)，被配置为被插入(例如，拧入)到开口160中。螺纹480与环绕开口160的壁相互作用(接合)，以将可固定的内耳药物递送塞450保持在开口中。

在图4的示例中，外部本体452和螺纹480由弹性柔性材料(例如，硅树脂)形成，使得当被放置与环绕开口160的壁接触时(即，当被拧入到开口中时)，本体和螺纹被部分地压缩。压缩螺纹进一步将可固定的内耳药物递送塞450固定在开口160中，而且还操作以密封开口160，以防止内耳液体越过塞而泄漏。

尽管图4图示了其中外部本体452和螺纹480由弹性柔性材料形成的实施例，应当领会，在其他实施例中，外部本体452和螺纹480可以由不同材料形成。例如，外部本体452和螺纹480可以由基本上刚性的材料(例如，钛)形成，该材料被配置为与环绕开口160的壁结合。在这样的实施例中，螺纹与环绕开口160的壁整合将可固定的内耳药物递送塞固定在开口中，而且还密封开口，以防止内耳液体越过塞而泄漏。

图5a和图5b是根据本发明的实施例的可固定的内耳药物递送塞550的剖视图。图5a图示了刚刚插入到内耳开口160中之后的可固定的内耳药物递送塞550，而图5b图示了随后时间(即，初始插入后的某个时间)的可固定的内耳药物递送塞550。

可固定的内耳药物递送塞550包括外部本体552，限定内部区域554，一种或多种药物被设置在该内部区域554中。在图5a和图5b的示例中，内部区域554是一种或多种药物的储存器。然而，应当领会，在备选布置中，内部区域554可以包括药物洗脱构件。

在图5a和图5b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞550被配置为被部分地插入到内耳164中。也就是说，远端546被配置为被通过开口160插入，而近端548被配置为留在内耳外侧。如所示出的，外部本体552的尺寸和形状被设计成限制可固定的内耳药物递送塞550的插入深度。也就是说，外部本体552具有大致截头圆锥形形状或锥形形状，其中外部本体552的外部尺寸通常为从远端546到近端548而增加。尽管图5a和图5b图示了外部本体552具有截头圆锥形形状，应当领会，可固定的内耳药物递送塞550可以具有其他形状。

可固定的内耳药物递送塞550包括可膨胀部件582形式的一个或多个锚固特征。如图5b所示，可膨胀部件582是被配置为当暴露于接受者的内耳液体(诸如外淋巴或内淋巴)时而膨胀(例如，隆起)的部件。也就是说，在插入到内耳中164之后，允许可膨胀部件582接受内耳液体(即，流体穿透基质并且材料隆起)，以便达到插入之后的外部尺寸570，该尺寸大于开口160的内部尺寸573。可膨胀部件582的较大的外部尺寸570防止可固定的内耳药物递送塞550移动(即，可膨胀部件582接合内耳中的内表面，以防止塞的退出)。在某些示例中，可膨胀部件582当处于膨胀(扩大)配置时，可膨胀部件被配置为在环绕开口160的内耳结构上施加力，以便进一步将可固定的内耳药物递送塞550锁定在开口中。

可膨胀部件582可以由不同材料形成并且具有不同布置。在一个实施例中，可膨胀部件582是聚合物材料，被配置为当暴露于接受者的体液时隆起(即，膨胀)。在另一实施例中，可膨胀部件582是干燥并且压缩的海绵，被配置为在插入之后吸收内耳液体。

图5a和图5b图示了特定布置，其中不可渗透膜586是可膨胀部件582的一部分。在这些实施例中，不可渗透膜586位于可膨胀部件582和与开口160相邻的接受者的内耳结构的内表面之间。因此，当可膨胀部件582膨胀时，不可渗透膜586可以在可膨胀部件582和接受者的内耳结构的内表面之间被压缩，以减少/避免内耳液体通过开口160泄漏。

在图5a和图5b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞550包括被动药物递送机构574，由储存器554和可膨胀部件582形成。在操作中，储存器554内的一种或多种药物经由(通过)可膨胀部件582离开储存器并进入内耳。在备选布置中，一个或多个药物递送管可以延伸通过可膨胀部件582以绕过可膨胀部件582并便于递送储存器554中的一种或多种药物。

图6a和图6b是可固定的内耳药物递送塞650的剖视图，该可固定的内耳药物递送塞650类似于图5a和图5b中所示的塞550。图6a图示了刚刚插入到内耳开口160中之后的可固定的内耳药物递送塞650，而图6b图示了随后时间(即，初始插入后的某个时间)的可固定的内耳药物递送塞650。

可固定的内耳药物递送塞650包括外部本体652，限定内部区域654，一种或多种药物被设置在该内部区域654中。在图6a和图6b的示例中，内部区域654是一种或多种药物的储存器。然而，应当领会，在备选布置中，内部区域654可以包括药物洗脱构件。

在图6a和图6b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞650被配置为被部分地插入到内耳164中。也就是说，远端646被配置为被通过开口160插入，而近端648被配置为留在内耳外侧。如所示出的，外部本体652的尺寸和形状被设计成限制可固定的内耳药物递送塞650的插入深度。也就是说，外部本体652具有大致截头圆锥形形状或锥形形状，其中外部本体652的外部尺寸通常为从远端646到近端648而增加。尽管图6a和图6b图示了外部本体652具有截头圆锥形形状，应当领会，可固定的内耳药物递送塞650可以具有其他形状。

可固定的内耳药物递送塞650包括两个或更多个可膨胀部件682形式的一个或多个锚固特征。如图6b所示，可膨胀部件682被配置为当暴露于接受者的内耳液体时膨胀(例如，隆起)。也就是说，可膨胀部件682接受内耳液体(即，流体穿透基质并且材料膨胀)，使得远端646达到插入之后的外部尺寸670，该尺寸大于开口160的内部尺寸673。远端646的较大的外部尺寸670防止可固定的内耳药物递送塞650移动。在某些示例中，可膨胀部件682当处于膨胀(扩大)配置时，被配置为在环绕开口160的内耳结构上施加力，以便进一步将可固定的内耳药物递送塞650锁定在开口中。

可膨胀部件682可以由若干种不同的材料形成，并且可以具有各种不同布置。在一个实施例中，可膨胀部件682由聚合物材料形成，被配置为当暴露于接受者的体液时隆起(即，膨胀)。在另一实施例中，可膨胀部件682是干燥并且压缩的海绵，被配置为在插入之后吸收内耳液体。

在图6a和图6b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞650包括被动药物递送机构674，由储存器654以及设置在储存器的远端处的可渗透膜656形成。在操作中，储存器654中的一种或多种药物经由(通过)可渗透膜656离开储存器并进入内耳164。

图7a和图7b是另一可固定的内耳药物递送塞750的剖视图，该塞750也包括可膨胀部件。图7a图示了刚刚插入到内耳开口160中之后的可固定的内耳药物递送塞750，而图7b图示了随后时间(即，初始插入后的某个时间)的可固定的内耳药物递送塞750。

可固定的内耳药物递送塞750包括外部本体752，限定内部区域754，一种或多种药物被设置在该内部区域754中。在图7a和图7b的示例中，内部区域754是一种或多种药物的储存器。然而，应当领会，在备选布置中，内部区域754可以包括药物洗脱构件。

在图7a和图7b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞750被配置为被部分地插入到内耳164中。也就是说，远端746被配置为被通过开口160插入，而近端748被配置为留在内耳外侧。如所示出的，外部本体752的尺寸和形状被设计成限制可固定的内耳药物递送塞750的插入深度。也就是说，外部本体752具有大致截头圆锥形形状或锥形形状，其中外部本体752的外部尺寸通常为从远端746到近端748而增加。尽管图7a和图7b图示了外部本体752具有截头圆锥形形状，应当领会，可固定的内耳药物递送塞750可以具有其他形状。

可固定的内耳药物递送塞750包括可膨胀部件782形式的一个或多个锚固特征。可膨胀部件782是记忆材料元件(例如，镍钛诺线)，被配置为当被加热到接受者的体温时膨胀。也就是说，如图7b所示，可膨胀部件782当被加热到接受者的体温时膨胀，以便具有大于开口160的内部尺寸的外部尺寸770，从而防止可固定的内耳药物递送塞750移动。在某些示例中，可膨胀部件782当处于膨胀(扩大)配置时，被配置为在环绕开口160的内耳结构上施加力，以便进一步将可固定的内耳药物递送塞750锁定在开口中。

在图7a和图7b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞750包括被动药物递送机构774，由储存器754以及设置在储存器的远端处的可渗透膜756形成。在操作中，储存器754内的一种或多种药物经由(通过)可渗透膜756离开储存器并进入内耳164。

总的来说，图5a至图7b图示了可固定的内耳药物递送塞，包括如下部件形式的一个或多个锚固结构，该部件被配置为在塞插入到内耳中的开口中之后膨胀。这些可膨胀锚固特征位于相关联的塞的远端处，并且被配置为防止塞通过内耳开口移除/退出。

图8a和图8b是图示了根据本发明的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞850以及用于递送塞的机构的剖视图。图8a图示了在插入到内耳开口160中之前的可固定的内耳药物递送塞850，而图8b图示了刚刚插入到内耳开口160中之后的内耳药物递送塞850。

与上文所描述的布置类似，可固定的内耳药物递送塞850包括外部本体852，限定内部区域854，该内部区域854形成一种或多种药物的储存器。设置在外部本体852的远端846处的是可渗透膜856和一个或多个突片或凸缘858。

如图8a所示，可固定的内耳药物递送塞850最初定位在塞递送管887中。递送管887的尺寸被设计成适合到内耳开口160中，以及压缩外部本体852和凸缘858。在插入期间，递送管887的远端889通过开口160被插入。然后，柱塞890被用来沿向前方向/远侧方向875推动可固定的内耳药物递送塞850，以至少迫使可固定的内耳药物递送塞850的远端846从递送管887的远端889出去。当可固定的内耳药物递送塞850的远端846离开递送管887的远端889时，凸缘858扩张，以到外部尺寸大于开口160的内部尺寸的配置，从而防止可固定的内耳药物递送塞850的近侧移动(即，沿方向877的移动)。凸缘858可以是硅树脂部件、金属弹簧、或者在经由递送管887插入期间可以被压缩的任何其他元件。

一旦至少可固定的内耳药物递送塞850的远端846离开递送管887的远端889，递送管就从开口160被拔出(即，沿近侧方向877移动)。然后，可以从接受者中移除递送管887和柱塞890。

如所指出的，外部本体852当位于递送管887中时也被压缩。因此，移除递送管887允许外部本体852扩张，以便基本上填充开口160。

在图8a和图8b的实施例中，可固定的内耳药物递送塞850包括被动药物递送机构874，由储存器854以及设置在储存器的远端处的可渗透膜856形成。在操作中，储存器854内的一种或多种药物经由(通过)可渗透膜856离开储存器并进入内耳164。

图9a和图9b是根据本发明的实施例的两级或两部分可固定的内耳药物递送塞950的剖视图。特别地，可固定的内耳药物递送塞950包括主构件993和可压缩扣环993，该可压缩扣环993例如由生物相容性橡胶或其他可压缩材料形成。

主构件993包括外部本体952，限定内部区域954，该内部区域954形成一种或多种药物的储存器。设置在外部本体952的远端946处的是可渗透膜956。储存器954和设置在外部本体952的远端处的可渗透膜956用作药物递送机构974。

如图9a所示，可压缩扣环995包括围绕扣环的外表面设置的环形凹陷或凹槽936。当扣环995被设置在开口160中时，凹槽936被配置为与环绕开口160的内耳结构配合。

扣环995具有延伸通过其中的管腔996。如图9b所示，主构件993被配置为被插入到管腔996中并且被配置为在可压缩扣环995上施加向外的力以将主构件993固定在管腔996中，因此固定在开口160中。也就是说，在图9a和图9b的实施例中，外部本体952由相对于扣环995基本上刚性的材料形成，使得扣环在环绕开口160的内耳结构和外部本体952之间被压缩。压缩扣环995用来将主构件993固定在管腔966中，因此固定在开口160中(即，可压缩扣环995是锚固特征)。另外，压缩扣环995用来基本上密封开口160，因此防止内耳液体在塞950周围泄漏。

在某些示例中，可以在主构件993和扣环995之间设置接口。该接口可以是例如螺钉接口、互锁接口等。如果例如需要更多种或另一种药物，接口可以允许更换储存器。此外，根据需要，该互锁接口可以稍后被用于锚固耳蜗内刺激组件。

图10是根据本发明的实施例的另一可固定的内耳药物递送塞1050的剖视图。该可固定的内耳药物递送塞1050包括外部本体1052，限定内部区域1054，该内部区域1054形成一种或多种药物的储存器。设置在外部本体1052的远端1046处的是可旋转盘1097，可旋转盘1097被机械地附接到旋转臂1098。旋转臂1098从可旋转盘1097纵向延伸通过可固定的内耳药物递送塞1050的近端1048，以便外科医生可以接近和致动/操纵该旋转臂1098。

如图10所示，可固定的内耳药物递送塞1050被配置为被部分地插入到内耳164中。也就是说，远端1046被配置为通过开口160被插入，而近端1048被配置为留在内耳164外侧。如所示出的，外部本体1052的尺寸和形状被设计成限制可固定的内耳药物递送塞1050的插入深度(例如，外部本体1052具有大致截头圆锥形形状或锥形形状)。

一旦可固定的内耳药物递送塞1050完全被插入到开口160中，就可以致动旋转臂1098，使得盘1097沿箭头1099所示的大致方向旋转(例如，不对称)。旋转之后，可旋转盘1097位于环绕开口160的内耳结构相邻处，以防止可固定的内耳药物递送塞1050沿近侧方向移动。

在图10的具体示例中，可旋转盘1097还是用于储存器1054的盖。因此，储存器1054和可旋转盘1097共同作为可固定的内耳药物递送塞1050的药物递送机构1074。然而，应当领会，在其他实施例中，可旋转盘1097可以不覆盖储存器1054。例如，在备选实施例中，可旋转盘1097可以仅覆盖储存器1054的远端的一部分。在这样的实施例中，可固定的内耳药物递送塞1050可以包括一个或多个其他机构(例如，可渗透膜)，该机构操作以控制药物从储存器1054到内耳的递送(即，其他元件形成药物递送机构的一部分)。还应当领会，使用一个可旋转盘1097是说明性的，并且其他实施例可以使用多个可旋转盘来将塞固定在内耳开口中。

应当领会，不同于图10中所示的布置的布置是可能的。例如，储存器可以通过例如叉状物/凸缘(如上文所描述的)而被固定，而可旋转盘用来提供药物递送，既然它可以部分打开(施用较低剂量)或完全打开(给予高剂量)。换句话说，图10的布置可以包括其他锚固特征，并且可旋转盘主要用于药物递送。

以上描述说明了根据本发明的实施例的针对可固定的内耳药物递送塞的各种实施例。应当领会，上述实施例不是相互排斥的，并且各种实施例可以以各种方式和布置组合。也就是说，上文所描述的药物递送机构和锚固特征可以组合并以多种不同组合使用。还应当领会，药物递送机构和锚固特征的其他实施例也在本发明的范围内。例如，实施例可以包括叉状物/凸缘形式的可膨胀部件(例如，可放气凸缘/可充气凸缘)，可以在将可固定的内耳药物递送塞插入到内耳开口中之后展开。

此外，应当领会，除了一个或多个锚固特征之外，还有辅助固定机构可以在某些实施例中使用。这些辅助固定机构可以包括生物相容性粘合剂(例如，黏结剂)，施加到塞的一个或多个部分。骨剂可以是例如离聚物骨水泥或聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)骨水泥。在其他实施例中，粘合剂可以是现在已知或稍后开发的任何生物相容性粘合剂。在某些实施例中，粘合剂可以被配置为在接受者组织/骨进行纤维化包囊之后被接受者的组织/骨骼再吸收。

在进一步的实施例中，可固定的内耳药物递送塞可以由被配置为当暴露于紫外(uv)光时硬化的材料形成。在这样的实施例中，在可固定的内耳药物递送塞被定位在内耳开口中之后，可以递送uv光。

本文中所描述和所要求保护的发明不限于本文中所公开的具体优选实施例的范围，因为这些实施例旨在说明而非限制本发明的几个方面。任何等同的实施例都在本发明的范围内。实际上，除了本文中所示出和所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将从前面的描述中变得显而易见。这些修改也旨在落入所附权利要求的范围内。