益生菌在治疗和/或预防特应性皮炎中的用途的制作方法

本发明涉及益生菌组合物以及该组合物用于治疗和/或预防特应性皮炎的用途。因此，本发明可以考虑为涵盖在医药领域范围内，特别是皮肤病的治疗。
背景技术：
：特应性皮炎(ad)为慢性病程的瘙痒、炎性皮肤病，其表征为湿疹病变的发展，并且具有特征性分布图案，其会影响对多种环境因素(其对非特应性患者是无害的)具有皮肤高反应性的患者。特应性患者通常具有个人或家族的哮喘、过敏性鼻炎或ad的史，并且具有升高的ige血清水平。特应性皮炎通常大部分影响儿童，但是在青春期或成年期可以持续和/或发作。ad的患病率为人类的4至20％。在农村和城市环境之间具有极大的差异，在后者中发生率更高。ad的发生率可能是由于以下原因而增加：西方的生活方式、增加的孕龄、污染、母亲吸烟和减少的母乳喂养。在生命最初的6个月中，45％(45％)的儿童发展成ad，并且在最初的5年，85％的儿童发展成ad。当疾病在两岁以下的儿童中开始时，在七岁时，20％的儿童具有持续的症状。尽管特应性皮炎在临床上表现为湿疹，但是在急性和慢性状态下，该疾病呈现以下极大的变化性：1)临床表现的范围；2)临床表现的遗传基础；以及3)在临床表现下潜在的致病机制。说明特应性皮炎的起源的一个最普遍的假说推测，其为系统性过程的多种表现(在这种情况下，影响皮肤)之一，其中所述的过程涉及人类肌体的其他器官和系统，从而产生多种症状，例如哮喘、食物过敏、过敏性鼻炎等。事实上，患有这些疾病的高百分率的患者的外周血中已经具有升高的ige水平和嗜酸性粒细胞，但是起源和临床意义都不清楚。关于病理生理学机制，据信，免疫应答在其起源中发挥主要作用。事实上，在ad的起源中，近期的数据涉及皮肤树突状细胞(抗原呈递细胞)和th2淋巴细胞介导的炎性免疫信号的调节。数据表明，ad的病理生理学起源可以在这些免疫机制中发现，涉及抗原呈递皮肤树突状细胞和th2淋巴细胞介导的免疫调节和炎性信号。目前未知的是引发ad中的免疫级联的刺激物来源。所述的疾病具有轻微形式(例如手湿疹)至更严重形式(例如红皮疹)的广泛临床表现。病理学或试验室类型没有特殊变化，因此，ad诊断是临床的，并且标准诊断复合hanifin-rajka标准(hanifinjm,etal.actadermvenereol1980；92:44-7)。ad的临床特征是与年龄相关可变的，并且包含在诊断标准中；它们包括发痒、湿疹病变和刮擦引起的病变。发痒：是特应性的最重要的且一致的发现之一。特应性瘙痒是强烈的，并且通常导致爆发。发痒使得患者通过刮擦而导致本身损伤。尽管瘙痒的原因并未很好地了解，但是似乎是由于炎性介质和细胞因子的释放。湿疹：湿疹病变可以是急性的和慢性的。急性损伤表征为斑点、丘疹和红斑、小泡、渗出性和非常瘙痒的斑块。重复刮擦和摩擦导致慢性损伤，其表征为明显的皮肤增厚，并伴有苔藓样硬化以及干燥纤维状丘疹的明显出现。苔藓样硬化：观察到特征性的苔藓样皮肤病变，其由非良好定义的斑块构成，并且具有显示明显的皮肤褶皱和线条的皮肤增厚。痒疹：具有不明显的小泡和明显的磨损(由有力的刮擦引起)的小丘疹。剥脱性皮炎：广泛特应性病例在临床上可以表现为类似于泛发性剥脱性皮炎，包含在红皮疹的差异性诊断中。除了建立诊断以外，必须评估或定量严重性。为此，已经研发出多种方法和标准，从而在临床试验、观察研究、甚至在临床实践(当目的是比患者、护理人员或医生的主观判断而提供的描述更精确地呈现患者的进展时)中，评估严重性和治疗的监测器应答。在此方面中，最有效的且使用的方法是所谓的scorad指数(对特应性皮炎评分)，由europeantaskforce工作组于1993年针对特应性皮炎研发(europeantaskforceonatopicdermatitis.severityscoringofatopicdermatitis:thescoradindex.dermatology1993；186:23-31)。已经证明在比较研究中，用于评价特应性皮炎的严重性的最佳方法，并且关于效力、重复性、敏感性和可接受性也都最广泛地证明。scorad是一种评分系统，其考虑了五种类型的基本ad病变(红斑,水肿/丘疹,渗出/结壳,抓痕和苔藓样硬化)和症状(发痒和睡眠不足)的程度和强烈程度。关于定义严重性的不同程度的scorad指数值，存在一些矛盾。一些西班牙研究小组认为轻度、中度或重度分别相当于scorad指数得分<25,25至40,或者>40，而其他作者基于与试验室测试的相关性，分别使用得分<20,20至40,或者>40来定义轻度、中度和重度的症状。在ad的治疗方面，存在一致性，在第一个例子中，其目的在于抑制发痒并消除炎性病变；其次，防止复发(f.2002.jano,1432:52-7；boguniewitczm,schmid-grendelmeierp,andleungdym.2006.jallergyclininmunol,118:40-3)。为了抑制发痒和刮擦，h1抗组织胺药为处方药，但是有效性没有清楚地证明。湿疹治疗的首要目的是控制炎性病变，其还有助于控制发痒。因此，根据损伤和患者状况的严重性，使用不同强度的局部皮质类固醇。具有明显更好的结果的那些药为导致镇静作用的传统h1抗组织胺药(羟嗪,氯马斯汀,右氯苯那敏)和新一代h1抗组织胺药(右芬氟拉明,氯雷他定,西替利嗪和衍生物)，该新一代h1抗组织胺药镇静稍差，但是有时显示与安慰剂不具有统计学意义的差异的结果(boguniewitczm,etal2006.quotedadsupra)。局部皮质类固醇的不利作用产生了使用限制。在给予位点的不利反应是最普遍的。如果在眼周给予，则通常出现以下情况：皮肤萎缩、瘀点、萎缩纹、多毛症、褪色、毛细管扩张、毛囊炎和青光眼。不通常地，还已经描述了更严重的系统不利作用，例如下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、生长阻滞或类库兴氏综合征。一些患者缺乏对皮质类固醇的应答以及它们的不利作用已经引发治疗炎症的新药品的研发。在最佳的研究中，为局部钙依赖磷酸酶抑制剂(他克莫司和吡美莫司)(leung,dymandbleder,t.2003,lancet,361:151-60；f.2002,jano,1432:52-7)。但是，关于这些药品在长期治疗中的安全性仍存在怀疑。事实上，包含他克莫司和吡美莫司的产品(用于特应性皮炎的局部治疗)的内容介绍表明，它们应该仅用于两岁以内的儿童中，对于这些儿童，不建议使用局部皮质类固醇，或者局部皮质类固醇之前已经失效。近年来，在有效数量的初步研究中，已经研究益生菌治疗ad的用途，并且根据使用的益生菌以及试验中患者的年龄，结果不同(soo-pkkim,etal.2014.annallergyasthmaimmunol.113:217e226；gerasimov,svetal.2010.amjclindermatol,11:351e361；farid,r.etal.2011.iranjpediatr.21:225e230)。最近的研究(包含之前公开的整合分析)证明，在某些环境(与年龄、细菌菌株或者使用的益生菌和剂量的组合)下，使用益生菌的有利作用(farid,r.etal2011citedadsupra；vandelaalb,etal.2010.clinexpallergy.40:795e804；boyle,rjetal.2008.cochranedatabasesystrev,4:cd006135:lee,j.etal.2008.jallegyclinimmunol.121:116)。在治疗特应性皮炎和预防疾病的新爆发中，大部分研究的益生菌属于双歧杆菌属和乳酸菌属，可见它们会产生更好的结果(lee,j.etal.2008.quotedadsupra)。众所周知，医药领域需要研发有品质的治疗，其对于ad的长期治疗是安全且有效的，这是因为特应性皮炎影响重要比例的人口，并且显著地影响他们的生活品质(其可以通过医药并发症影响等)。局部皮质类固醇被认为是极其有效的治疗方法，但暗示具有不利作用的高风险。向局部皮质类固醇中引入新的备选物(例如钙依赖磷酸酶抑制剂)响应于所述的需要，但是使用这些新药品的不利作用的风险尚未定义。因此，现有技术显示需要研发用于治疗ad的新的组合物，已经证明该组合物是有效的并且缺乏目前所用药品的典型副作用。发明详述本发明的作者发现，给予益生菌组合物(其修改患有特应性皮炎的个体的肠道微生物菌群)，以及通常的治疗，惊人地发现可以减轻和/或改善个体中特应性皮炎的爆发的演变。如本说明书中所附的实施例所示，当益生菌组合物(包含双歧杆菌属和乳酸菌属的微生物有机体)与爆发特应性皮炎的患者的一般慢性治疗一起给予时，观察到scorad指数改善82.36％，而在使用一般慢性治疗但未使用益生菌组合物的病例中，所述的指数的改善为28.4％，认为该差异具有临床和统计学意义。此外，自从摄入的第一个月开始，发生益生菌组合物产生的改善，在随后的2和3个月的治疗分析中，这种差异得以保持或增加。此外，使用本发明的益生菌组合物治疗ad的另一个益处在于，使用所述的益生菌组合物治疗的一组患者，皮质类固醇的使用低于接受安慰剂的一组患者。除了对爆发特应性皮炎的患者的疾病进程具有有利作用以外，还观察到在使用上文提及的益生菌组合物治疗被终止后的3个月中，接受使用所述的组合物进行治疗的个体比未接受治疗的那些患者，具有更低的爆发和更长的无病延时。因此，证明本发明所述的组合物用于治疗和/或预防特应性皮炎的用途。本发明人研发了多个发明方面，其将在下文中详细描述。本发明的益生菌组合物的组成及其在特应性皮炎(ad)的治疗中的用途在一个方面中，本发明涉及益生菌组合物，其包含动物双歧杆菌乳糖亚种(bifidobacteriumanimalissubs.lactis)(下文称为乳酸双歧杆菌)、长双歧杆菌(b.longum)和干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)的微生物有机体。在本发明中，术语“益生菌组合物”为包含至少一种微生物有机体的组合物，当所述的微生物有机体被消化时，其与个体的代谢物相互作用，并在该个体中产生有利的作用。在本发明中，益生菌组合物包含微生物有机体乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和干酪乳杆菌，下文称为“本发明的益生菌组合物”。乳酸双歧杆菌为通常用作益生菌的细菌，多数情况下在酸奶和其他乳制品(包括婴儿配方奶粉)中发现。乳酸双歧杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：放线菌纲；目：双歧杆菌目；科：双歧杆菌科；属：双歧杆菌属；种：动物双歧杆菌乳糖亚种。干酪乳杆菌为通常用作益生菌的细菌，多数情况下在酸奶和其他乳制品(包括婴儿配方奶粉)中发现。干酪乳杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：杆菌纲；目：乳杆菌目；科：乳杆菌科；属：乳杆菌属；种：干酪乳杆菌。此外，长双歧杆菌为革兰氏阴性、过氧化氢酶阴性的细菌，其形状为圆形，位于胃肠道，再此其产生乳酸。长双歧杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：放线菌纲；目：双歧杆菌目；科：双歧杆菌科；属：双歧杆菌属；种：长双歧杆菌。在一个具体的实施方案中，本发明的益生菌组合物包含乳酸双歧杆菌cect8145(和/或由其衍生的菌株),长双歧杆菌cect7347(和/或由其衍生的菌株)和/或干酪乳杆菌cect9104(和/或由其衍生的菌株)。乳酸双歧杆菌菌株cect8145由小于三个月(3)的健康母乳喂养的婴儿的粪便中分离得到。根据thebudapesttreaty，该菌株于2012年5月14日保藏于作为国际保藏机构(internationaldepositaryauthority)的thespanishtypeculturecollection(基于building3cue,parccientíficuniversitatdevalencia,c/catedráticoagustínescardino,9,46980paterna(valencia)spain)。所分配的保藏号为cect8145。干酪乳杆菌菌株cect9104由小于三个月(3)的健康且母乳喂养的婴儿的粪便中分离得到。根据thebudapesttreaty，该菌株于2016年2月25日保藏于作为国际保藏机构(internationaldepositaryauthority)的thespanishtypeculturecollection(基于building3cue,parccientíficuniversitatdevalencia,c/catedráticoagustínescardino,9,46980paterna(valencia)spain)。所分配的保藏号为cect9104。长双歧杆菌菌株cect7347由小于三个月(3)的健康母乳喂养的婴儿的粪便中分离得到，并且根据thebudapesttreaty，该菌株于2007年12月20日保藏于作为国际保藏机构(internationaldepositaryauthority)的thespanishtypeculturecollection(基于building3cue,parccientíficuniversitatdevalencia,c/catedráticoagustínescardino,9,46980paterna(valencia)spain)。所分配的保藏号为cect7347。本发明还考虑了由微生物有机体乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或者它们的相应菌株乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和长双歧杆菌cect7347)衍生的并且作为本发明的益生菌组合物的一部分的那些微生物有机体或细菌，此时它们在患有特应性皮炎的个体中，保持降低和/或改善这种病理学演变的能力。由包含在本发明的益生菌组合物的范围内的菌株衍生的菌株或微生物有机体的实例可以是突变体和遗传改造的有机体，与本发明的菌株的基因组相比，这些有机体的基因组中显示变化，但是不影响这些菌株降低和/或改善个体中特应性皮炎的演变的能力。由乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和干酪乳杆菌衍生的菌株(或者由乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和长双歧杆菌cect7347的菌株得到)可以天然形成或者通过基因诱变而发明产生，如本领域已知的那样，例如但不限于在诱变剂或应激原存在下亲代菌株的生长，或者通过定向于特定基因的修饰、删除和/或插入的遗传改造。因此，如上文所示，本发明还考虑了由乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和干酪乳杆菌(或者由乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和长双歧杆菌cect7347的菌株得到)衍生的遗传修饰的有机体，其保持了降低和/或改善个体中特应性皮炎的演变的能力，因此用于治疗特应性皮炎。用于证实有机体是否具有降低和/或改善个体中特应性皮炎的演变的能力的测试实例在本发明所附的实施例中描述。此外，本发明还考虑了由乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和干酪乳杆菌，或者它们相应的菌株乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347分泌的细胞成分、代谢物和分子，及包含所述的成分(为所述的细胞、代谢或分泌的分子)的组合物，以及它们用于治疗和/或预防特应性皮炎的用途。细菌的细胞成分可以包括细胞壁的成分(例如但不限于肽聚糖)、核酸、膜成分等，例如蛋白质、脂质、碳水化合物和它们的组合(例如脂蛋白、糖脂或糖蛋白)。代谢物包括细菌在生长过程中的代谢活性、其在技术工艺中的使用中或者在产品(本发明的益生菌组合物)的储存过程中由细菌产生的或修饰的任何分子。这些代谢物的实例包括但不限于有机和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质和核酸。分泌的分子包括细菌在生长过程中、其在技术工艺(例如食品加工或药品)的使用中或者在产品(本发明的益生菌组合物)的储存过程中被分泌或释放至外部的任何分子。这些分子的实例包括但不限于有机和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质和核酸。如本领域的专家理解的那样，本发明的益生菌组合物可以配制用于药物给予，即，形成待给予受试对象(例如口服、局部等)的药物产品的一部分；和/或用于食品给予，即，形成在受试对象的饮食中消耗的食品的一部分。在本发明中，所述的组合物用于减少、降低、治疗和/或预防特应性皮炎。因此，在具体的实施方案中，本发明的益生菌组合物为药物组合物和/或营养组合物。药物组合物为一组成分或化合物，其至少由微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌、特别是乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347(或由它们衍生的菌株)形成的任何浓度的，并且其可以额外包含一种或多种成分或化合物，该成分或化合物在给予受试对象时，具有任何生物、药物和/或兽用活性；可以进一步增加、增强和/或促进包含在本发明的益生菌组合物中的菌株的活性。如本领域任一技术人员理解的那样，其他的成分或化合物必须与本发明的益生菌组合物的菌株相容。在本发明的内容中，术语“药物组合物”还涵盖兽用组合物。用于治疗特应性皮炎的可以作为药物组合物的一部分的有用成分或化合物的实例包括但不限于传统的h1抗组织胺(例如羟嗪,氯马斯汀和右氯苯那敏)、近来研发的h1抗组织胺(例如右芬氟拉明,氯雷他定,西替利嗪和衍生物)和钙依赖磷酸酶抑制剂(例如他克莫司和吡美莫司)。在具体的实施方案中，药物组合物进一步包含药物可接受的载体和/或赋形剂。术语“赋形剂”是指有助于本发明的益生菌组合物(即，本发明的菌株)的任何成分或化合物的吸收，或者稳定所述的成分或化合物，和/或在给予一致性或风味以使其更令人愉悦的意义上而言，有助于药物组合物的制备的物质。因此，赋形剂可以具有以下功能，例如但不限于结合成分(例如淀粉、糖或纤维素)，增甜，着色，保护活性组分(例如将其与空气和/或水份隔离)，填充药丸、胶囊或任何其他的防腐或分散功能，从而有利于成分的溶解，但是不排除本段中未列举的其他赋形剂。因此，术语“赋形剂”定义为包含在盖伦形式(galenicform)中的材料，其被加入至活性组分中或者它们的结合能够进行制备并且具有稳定性，改变它们的影响器官的性质，和/或确定药物组合物的物理-化学性质及其生物可利用性。“药物可接受的”赋形剂必须具有药物组合物的成分或化合物的活性，即，必须与本发明的菌株相容。“盖伦形式”或“药物形式”为以下构造，活性组分和赋形剂采用该构造，从而提供药物组合物或药品。其定义为制造商所呈现的药物组合物的形式和给予的形式的组合。“媒介物”或“载体”优选为惰性物质。载体的功能是促进其他成分或化合物的引入，允许更加的剂量和/或给予，和/或给予药物组合物以一致性和形式。因此，载体为以下物质，其在药品中用于将本发明的药物组合物的成分或化合物的任意一种稀释成给定的体积或重量；或者即使未稀释这些成分或化合物，可以允许更好的剂量和给予，和/或给予药品以一致性和形式。当呈现形式为液体时，药物可接受的载体为稀释剂。载体可以是天然或非天然的。药物可接受的载体的实例包括但不限于水,盐溶液,酒精,植物油,聚乙二醇,胶质,乳糖,淀粉,直链淀粉,硬脂酸镁,滑石,表面活性剂,硅酸,粘性石蜡,芳香油,脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯,脂肪酸酯petroetrals,羟甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮等。此外，赋形剂和载体必须是药物可接受的，即，赋形剂和载体被批准和评价，从而不会对给予赋形剂和载体的受试对象造成损伤。此外，载体和/或媒介物可以是天然的，即，天然形成的；或者是非天然的，即，它们是或不是在自然界形成，但是如果它们存在于自然界中，则天然情况下发现它们不与本发明的菌株结合。在各种情况下，药物组合物的呈现形式适用于所用的给予类型。因此，所述的组合物可以以溶液形式或临床允许给予的任何其他形式以及治疗有效量呈现。药物组合物可以配制成固体、半固体或液体制备物，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、栓剂、凝胶或微球。在具体的实施方案中，药物组合物配制用于以液体形式或固体形式给予。在另一个具体的实施方案中，固体配制物选自片剂、锭剂、甜味剂、咀嚼片、口香糖、胶囊、袋剂、粉末、颗粒、包衣颗粒或包衣片剂、片剂、药丸、药片、抗胃片、胶囊、分散条和/或膜。在另一个具体的实施方案中，液体配制物选自口服溶液、悬液、乳液和糖浆。类似地，已知多种系统可以用于持释给予本发明的益生菌组合物，例如包括囊封于脂质体、微泡、微颗粒、微囊等中。合适的持释形式以及材料和它们的制备方法是本领域状态下公知的。因此，本发明的益生菌组合物的口服给予形式为进一步包含至少一种包衣或基质的持释形式。持释包衣或基质包括但不限于天然、半合成或合成的聚合物，水不溶性或改性的石蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸，天然、半合成或合成的增塑剂，或者所有上文提及的两种或多种的组合。可以使用本领域那些技术人员已知的传统工艺施加肠包衣。除了上文所述的那些，本发明还涵盖以下可能性，本发明的益生菌组合物可以与其他成分或化合物一起给予受试对象，但是它们不是益生菌组合物的一部分。在之前的段落中已经提及此类成分或化合物的实例。在本发明的益生菌组合物配制成营养组合物的情况下，所述的营养组合物可以为食品或者被引入到意图用于人类和动物消耗的食品或食品产品中。因此，在具体的实施方案中，营养组合物选自食品(其可以为用于特定营养目的或医药食品的食品)和营养补充剂。在本发明中，术语“营养组合物”是指以下食品，不论其向消耗该食品的受试对象提供何种营养物，其都可以有利地影响一种或多种肌体功能，从而赋予所述的受试对象以良好的健康和状态。在本发明中，所述的营养组合物意图用于缓解、减轻、治疗和/或预防特应性皮炎。术语“补充剂”与术语“饮食补充剂”、“营养补充剂”、“食品补充剂”、“消化道补充剂”或“消化道补充物”的任意一个同义，是指以下产品或制备物，其目的用于补充正常的饮食，其由对受试对象具有营养或生理学作用的浓缩营养物或其他物质来源组成。在本发明中，当食品补充剂被消耗时，对个体具有营养或生理学作用的“物质”为微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347，其为本发明的益生菌组合物的一部分。食品补充剂可以是单一或组合形式，并且可以以剂型出售，即，在胶囊、药丸、片剂和其他类型的形式中，粉末小袋，液体和液滴分散瓶的安瓿，以及其他类似的形式，例如被设计用于在单一剂量中摄取的液体和粉末。有广泛的营养物和其他元素可以存在于饮食补充剂中，包括但不限于维生素、矿物质、氨基酸、必需脂肪酸、纤维、酶、植物和植物提取物。由于它们的作用是补充饮食中的营养物供应，所以它们不应该用作用于平衡饮食的替代物，并且摄取不应该超过医生或营养学家明确建议的每日剂量。益生菌组合物还可以为所谓的“用于特定群体的食品”的一部分，即，满足特定营养需要的食品。可以包含本发明的益生菌组合物(微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347(或者由其衍生的菌株))的食品的实例包括但不限于食品、乳制品、蔬菜制品、肉制品、小吃、巧克力、饮品、婴儿食品、谷物、油炸食品、工业烘焙制品和饼干。奶制品的实例包括但不限于由发酵牛奶衍生的制品(例如但不限于酸奶或奶酪)或者由非发酵牛奶衍生的制品(例如但不限于冰激凌、黄油、人造黄油或乳清)。蔬菜制品例如但不限于任何呈现形式的谷物(发酵的(例如但不限于酸豆奶或燕麦酸奶)或非发酵的)以及小吃。饮料可以为但不限于非发酵的奶。在具体的实施方案中，食品制品或食品选自水果汁或蔬菜汁、冰激凌、婴儿配方奶粉、奶、酸奶、奶酪、发酵牛奶、奶粉、谷物、烘焙物品、奶基制品、肉制品和饮料。此外，本发明的益生菌组合物除了包含乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347以外，还可以包含其他的微生物有机体。因此，在具体的实施方案中，本发明的益生菌组合物进一步包含选自乳酸菌属的菌种,链球菌属的菌种,双歧杆菌属的菌种,酵母菌属的菌种,克鲁维酵母属的菌种和它们的组合的微生物有机体。在另一个甚至更具体的实施方案中，乳酸菌属的菌种为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus),德氏乳杆菌保加利亚亚种(l.delbrueckiisubsp.bulgaricus),l.kefir,l.parakefir,短乳杆菌(l.brevis),干酪乳杆菌,植物乳杆菌(l.plantarum),发酵乳杆菌(l.fermentum),副干酪乳杆菌(l.paracasei),嗜酸乳杆菌(l.acidophilus),l.paraplantarum或l.reuteri；链球菌属的菌种为嗜热链球菌(st.thermophilus)；双歧杆菌属的菌种为长双歧杆菌,短双岐杆菌(b.breve),两歧双歧杆菌(b.bifidum),b.catenulatum,青春双岐杆菌(b.adolescentis)或假链状双歧杆菌(b.pseudocatenulatum)；酵母菌属的菌种为面包酵母(s.cerevisiae)或布拉迪酵母菌(s.boulardii)；或者克鲁维酵母属的菌种为乳酸克鲁维酵母(k.lactis)或马克斯克鲁维酵母(k.marxianus)。在另一个具体的实施方案中，本发明的益生菌组合物通过饮食给予受试对象。如本领域任一技术人员理解的那样，微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347以治疗有效量存在于本发明的益生菌组合物中，使得它们可以发挥它们的减轻、降低、治疗和/或预防特应性皮炎的作用。在本发明中，“治疗有效量”是指药物组合物的成分或化合物的量，当将其给予受试对象时，其足以产生所需的作用。所述的药物组合物的成分或化合物是指微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145,干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347。如本领域的专家已知的那样，治疗有效量可以根据例如年龄、体重、一般健康情况、受试对象的性别和饮食、以及根据给予的方式和时间、排泄率或药品组合等其他因素而改变。因此，在具体的实施方案中，组合物中的乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌的微生物有机体、特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347的总浓度为103至1012cfu，优选为109cfu。在另一个具体的实施方案中，组合物中的微生物有机体乳酸双歧杆菌,干酪乳杆菌和长双歧杆菌、特别是菌株乳酸双歧杆菌cect8145和/或干酪乳杆菌cect9104和/或长双歧杆菌cect7347的给予剂量为106至1012cfu/天，优选为109cfu/天，并且在另一个甚至更具体的实施方案中，给予方案为每天至少一次，特别是每天两次，更特别是每天三次，并且每次食物摄取(早餐、午餐和晚餐)给予一次。在另一个具体的实施方案中，长双歧杆菌、特别是长双歧杆菌菌株cect7347的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度选自以下值的任意一个：10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％或80％。在另一个具体的实施方案中，乳酸双歧杆菌、特别是乳酸双歧杆菌菌株cect8145的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度选自以下值的任意一个：10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％或80％。在另一个具体的实施方案中，干酪乳杆菌、特别是干酪乳杆菌菌株cect9104的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度选自以下值的任意一个：10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％,45％,50％,55％,60％,65％,70％,75％或80％。如专家所理解的那样，本发明的组合物包含上文所述的各种微生物有机体的浓度的任意组合。在另一给具体的实施方案中，长双歧杆菌的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少25％至45％，优选为至少35％；乳酸双歧杆菌的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少25％至45％，优选为至少35％；和/或干酪乳杆菌的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少20％至40％，优选为至少30％。一旦本发明所述的益生菌组合物的摄入被停止，则本发明本发明的益生菌组合物可以用于治疗和/或预防个体的特应性皮炎，以及改善特应性皮炎的演变。因此，本发明所述的另一个目的涉及本发明所述的用作药品的益生菌组合物。如本文所用，术语“药品”是指用于预防、诊断、减轻、治疗或治愈人类和动物疾病的任何物质。在本发明的内容中，疾病为ad。本发明所述的另一个目的涉及用于治疗和/或预防患有ad的个体的该疾病的益生菌组合物，例如上文所述。在本发明中，术语“受试对象”相当于术语“个体”，这两个术语在本发明中可以交换使用。“受试对象”除了指任何个体以外，还指属于任何物种的任何动物。受试对象的实例包括但不限于具有商业价值的动物，例如鸟类(母鸡、鸵鸟、小鸡、鹅、山鹑等)；兔子、野兔、宠物(狗、猫等)；绵羊、山羊黄羊(山羊等)；猪(野猪、猪等)；马类牲畜(马、矮种马等)；牛(公牛、奶牛、牛等)；打猎兴趣的动物，例如牡鹿、鹿驯鹿等；以及人类。然而，在具体的实施方案中，受试对象为哺乳动物，优选的是，哺乳动物为任何种族、性别或年龄的人类。在本发明中，术语“预防”是指避免个体中疾病或病理学状况的发生，特别是在个体具有病理学状况的倾向、但尚未被诊断时。在本发明中，疾病或病理学状况为特应性皮炎的爆发。在本发明中，术语动词性的“治疗”或名词性的“治疗”包括抑制疾病或病理学状况，即，停止其发展；减轻疾病或病理学状况，即，使疾病或病理学状况衰退；和/或稳定个体的疾病或病理学状况。在本发明中，疾病或病理学状况为特应性皮炎。在本发明中，术语“特应性皮炎”(ad)理解为炎性皮肤病的发痒的慢性过程，其表征为湿疹病变的发展，并且具有分布的特应性图案，其会影响个体对多种环境因素(对非特应性个体无害)的皮肤高反应性。关于慢性炎性过程，就这种极高的皮肤高反应性而言，由于在急性或亚急性湿疹图案后，导致在皮肤褶皱区和扩大区中的病变，发生炎性本质的爆发。特应性皮肤病可以表现为多种形式，以及在除了皮肤以外的多个位置。治疗和/或预防炎性皮肤病的方法另一个方面，本发明涉及用于治疗受试对象的特应性皮炎的方法，下文称为本发明的治疗方法，其包括向呈现特应性皮炎的个体给予本发明所述的益生菌组合物。本发明上述方面的所有具体的术语、定义和实施方案均适用于本发明的治疗方法。在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体无意于排除其他的技术特征、添加剂、成分或步骤。对于本领域的那些技术人员而言，本发明的其他目的、益处和特征部分由说明书显现，而部分由致力于实践本发明而显现。以下实施例和附图通过示意的方式提供，无意于限定本发明的范围。附图简述图1为显示与属于肠型1(圆形符号且深灰色)、肠型2(三角形符号且灰色)和肠型3(菱形符号且浅灰色)的健康个体相比，由特应性皮炎患者(方形符号且黑色)取得的粪便样品的微生物概况的主要成分的分析图。图2为显示与各种肠型的健康人群相比，皮炎患者的粪便样品的变化性分析图。该图示出在使用wilcoxon测试后的统计学意义。图3为显示与由肠型1(圆形符号且灰色)的健康人群取得的样品相比，皮肤病或者分类属于肠型1(方形符号且黑色)患者的主要成分的分析图。位于所示图的右上方的样品中大部分呈现的类别以黑色示出，而在此情况下低数量显示的那些以灰色示出。对于位于左下角的样品，趋势是相反的：低丰度以黑色标记，而丰度以灰色标记。图4为显示与由肠型2(圆形符号且灰色)的健康人群得到的样品相比，皮肤病或者分类属于肠型2(方形符号且黑色)的患者的主要成分的分析图。位于所示图的右上方的样品中大部分呈现的类别以黑色示出，而在此情况下低数量显示的那些以灰色示出。对于位于左下角的样品，趋势是相反的：低丰度以黑色标记，而丰度以灰色标记。图5为显示与由肠型3(圆形符号且灰色)的健康人群得到的样品相比，皮肤病或者分类属于肠型3(方形符号且黑色)的患者的主要成分的分析图。位于所示图的右上方的样品中大部分呈现的类别以黑色示出，而在此情况下低数量显示的那些以灰色示出。对于位于左下角的样品，趋势是相反的：低丰度以黑色标记，而丰度以灰色标记。图6示出在使用本发明的益生菌组合物或安慰剂开始治疗后一个月，scorad指数的结果。结果显示各治疗组的scorad的绝对值(图6a)，以及在两组中在治疗过程中scorad指数的％减少(图6b)。v3，在1个月时体检。组a，消耗安慰剂的组；组b，消耗益生菌组合物的组。图7示出在使用本发明的益生菌组合物或安慰剂开始治疗的两个月内，scorad指数的结果。结果显示各治疗组的scorad的绝对值(图7a)，以及在两组中在治疗过程中scorad指数的％减少(图7b)。v5，在2个月时体检。组a，消耗安慰剂的组；组b，消耗益生菌组合物的组。图8示出在使用本发明的益生菌组合物或安慰剂开始治疗后的三个月时(试验结束)，scorad指数的结果。结果显示各治疗组的scorad的绝对值(图8a)，以及在两组中在治疗过程中scorad指数的％减少(图8b)。v7，在3个月时体检。组a，消耗安慰剂的组；组b，消耗益生菌组合物的组。图9示出在1个月、2个月和3个月(试验结束)时测量的试验期间作为基线，scorad指数的改善的％。两个治疗组之间的差异在第1个月时具有统计学意义，并且这些差异在试验的第2个月和第3个月时增加。虚线示出消耗益生菌组合物的组；实线示出消耗安慰剂的组。图10示出在基线后在1个月、2个月和3个月(试验结束)时测量的经过一定时间的scorad指数趋势。两个治疗组之间的差异具有统计学意义。虚线示出消耗益生菌组合物的组；实线示出安慰剂组。图11示出在停止使用安慰剂或者本发明的益生菌组合物的治疗干预后的3个月中，新爆发特应性皮炎的患者的数量的趋势(图11a)，新爆发特应性皮炎的患者的总数量(图11b)，和未具有新爆发的患者的百分率(图11c)。两个干预组之间的差异在开始监测所分析的3个变量后的3个月平均中，具有统计学意义。黑色线：接受安慰剂的患者；黑色线，接受益生菌组合物的患者。实施例本发明通过本发明人实施的测试示出，其显示本发明的益生菌组合物的性质。实施例1：测定ad患者中的细菌微生物群1.1材料和方法基于49名皮肤病患者的粪便样品，使用细胞壁和膜的机械和酶裂解的组合方法提取遗传材料(dna)，从而增加提取率并且不会倾向于使具有细胞壁的细菌(gram+)存在。测量通过提取获得的遗传材料，使用nanodrop2000thermoscientific评估品质和数量(检测比例为260/280和260/230)，表明提取品质(存在pcr抑制剂、颜料等)。此后，在证实材料的品质之后，实施大规模测序文库，根据illumina所述的方案捕获细菌16srrna基因的超变区v3-v4(基于klindwortha,etal.(2013)nucleicacidsres41:e1)，基于捕获的16srrna分析微生物的组成。使用invitrogen的quant-itpicogreen对各个文库进行定量，并等摩尔混合用于最后的测序。在miseq平台上，在300个“双端测序”循环的组合对样品测序。对所得的fastq文件进行处理，以确保高品质的序列分析。就此目的而言，实施由以下构成的品质控制：1.使用程序'pear'v0.9.6.连接末端，从而重新构建独特的序列(zhangj,etal(2014)bioinformatics30(5):614-20)。2.使用1.9.1版cutadapt程序，由超变区v3和v4消除测序接头和捕获引物(martinm(2010)embnet.journal[s.l.],17(1):10-12.issn2226-6089.)。3.使用0.91版fastx-toolkit，消除低品质序列。4.使用uchime程序和最终的嵌合体数据库，消除通过pcr产生的嵌合体(dec2015)(edgarrc,etal(2011)aug15；27(16):2194-200)。使用blast型局部比对(altschulsf,etal(1990)j.molbiol.215:403-410)，将所得的样品与16srrna(ncbi)的序列数据库比较。在不同的分类学水平下：门、科、属和种，检查每个序列，获得这些序列的得分为95％(95％)一致性。r统计软件包用于统计，从而构建用于主成分分析(pca)的图表。有趣的是，注意到每个个体的消化道微生物群体中都具有极大的变化，流行病学研究表明几乎所有个体的微生物群都可以分类属于3个不同的类别，称为肠型(arumugametal.,(2011)nature473:174-180)。该分类是基于3种肠型(拟杆菌属、普雷沃菌属或瘤胃球菌属的成员)中的一种优势肠型。肠型1(ent1)是指在拟杆菌属占优势时，肠型2(ent2)是指普雷沃菌属占优势，而肠型3(ent3)是指在瘤胃球菌属占优势(daveetal.,(2012).trans.res.160,246-257)。ii.结果如上文提及的那样，与由健康个体得到的粪便样品相比，在由患有特应性皮炎的个体得到的粪便样品中，分析微生物的组成。结果显示，如图1可见，由ad患者得到的样品的微生物概况比其他健康个体，更接近于肠型3的健康个体。如上文提及的图1的左上方图所示，ad患者(四边形且黑色符号)与肠型3(菱形且浅灰色符号)的健康个体聚集在一起，但是ad患者比肠型3的健康个体更分散。相反，具有肠型1(圆形且深灰色符号)或肠型2(三角形且灰色符号)的健康人群中的个体分别聚集在顶部的一部分(由左至右)中，以及左侧(由上至下)。还可以注意到，聚集在图表的右手侧的样品具有更高丰度的拟杆菌属，以及较少的普雷沃菌属和瘤胃球菌属，而图1中在图表的顶部聚集的样品呈现清楚地缺乏普雷沃菌属；因此，由肠型2的健康患者得到的样品(具有更高丰度的普雷沃菌属的菌种)位于下方左手的角落里，并且显示粪杆菌属和瘤胃球菌属增加。这些数据使我们表明ad患者的微生物菌群更接近于肠型3的健康个体，但是具有不同的组成和微生物变化性。当通过shannon指数，针对ad患者的样品，在健康群体(均具有3种不同肠型的每一种)的样品中，分析细菌群体的变化性时(图2)，在肠型3的健康个体和ad患者中，这种不同的变化性和微生物组成更详细的关注。如图2所示，通常，与健康个体相比，ad患者具有更高变化性，对于特应性皮炎患者，具有中间和四分位距2.97(2.84至3.06)的变化性，而对于肠型1、2和3的健康个体，分别具有1.99(1.37至2.52)、2.14(1.50至2.62)和2.23(1.91至2.57)的变化性。具体而言，ad患者具有明显高于健康个体的任意一种肠型的细菌变化性，这些因为在所有情况下，在将ad患者的微生物变化性与具有不同肠型的健康群体比较时，p<0.0001。为了测定将健康群体与特应性皮炎群体相区分的细菌，我们基于拟杆菌属(ent1)、普雷沃菌属(ent2)和瘤胃球菌属(ent3)的优势菌种，继续将患有特应性皮炎的患者分类。随后，我们检测在健康群体的各种不同肠型与ad人群的不同肠型之间是否存在差异。首先，在总计49名ad患者中，25名分类为ent1；2名分类为ent2；而22名分类为ent3。类似地，在324名健康受试对象中，298名分类为ent1；21名分类为ent2；而5名分类为ent3。然后，在ad患者中，与健康受试对象相比，在各肠型1、2或3中，分析细菌变化性。图3示出在健康受试对象与ad患者(均具有肠型1)中的细菌变化性。如图3所示，健康个体比ad患者具有更高丰度的拟杆菌属，而ad患者显示更高丰度的粪杆菌属和双歧杆菌属，并且特别具有地丰度的另枝菌属的菌种。图4示出在健康受试对象与ad患者(均具有肠型2)中的细菌变化性。在这种情况下，在细菌的属方面，不可能区分肠型2的ad患者与具有相同肠型的健康个体。另一方面，这幅图显示分类为肠型2的ad患者的水平较低。如同具有肠型1的健康个体和ad患者的情况，在分类为肠型3的ad患者中(图5)，ad患者与健康个体相比存在明显的差异。如图5所示，ad患者与健康患者相比，具有较少的属于瘤胃球菌属属的菌种，以及较低丰度的属于粪杆菌属的菌种。考虑到所有上文所示的结果，清楚的是，ad患者的微生物菌群不同于健康群体的微生物菌群的组成和变化性。还显示，较少的ad患者属于肠型2，此外，ad患者还显示增加的微生物变化性，但是较少细菌属于各肠型中重要属的菌种，特别是拟杆菌属和瘤胃球菌属(分别对于肠型1和3而言)。实施例2：本发明的益生菌组合物用于预防和/或治疗特应性皮炎(ad)的效力的分析i.材料和方法为了评价本发明的益生菌组合物(以及使用局部皮质类固醇用于治疗特应性皮炎)在减少症状中的效力，在年龄4-17岁之间的患有特应性皮炎的20名患者组中实施随机试验性临床双盲安慰剂对照试验。如此，根据hanifin和rajka(hanifinjm,etalactadermvenereol1980；92:.44-7)的标准，招募于试验中的患者被诊断为特应性皮炎，满足所有的纳入标准，并且不具有试验中建立的排除标准。试验受试对象还使用或者可以使用局部皮质类固醇用于治疗特应性皮炎的爆发，以及其他用作正常治疗的活性组分(例如润滑剂、系统性皮质类固醇、抗组织胺等)。考虑多个变量：性别、年龄、特应或特应性皮炎一级血缘关系的家族史、以及四岁之前特应性皮炎的发作情况，使用分层的1:1区组随机化将每位患者分配至治疗组或安慰剂组中。本发明的益生菌组合物包含配制于糖和木薯马芽糊精基质中的乳酸双歧杆菌cect8145,长双歧杆菌cect7347和干酪乳杆菌cect9104，其包含5x1010cfu/克。所给予的安慰剂的形式和外观与本发明的组合物相同，但是仅包含木薯麦芽糊精和糖。本发明的益生菌组合物或安慰剂的剂量方案为1胶囊/天。为了治疗试验中招募的患者所经历的特应性皮炎的爆发，醋丙甲泼尼龙用作局部皮质类固醇，并且这种治疗的持续时间不超过2周。如果需要系统性皮质类固醇的治疗，则开具处方药地夫可特。地氯雷他定用于治疗发痒，并且常用的抗生素(例如夫西地酸)用于感染的特应性皮炎的病例。由患者招募来至最后的检查，治疗期持续12周。在试验性纳入检查(基线)和治疗分配(治疗组或安慰剂组)之后，计划7次检查，由使用本发明的组合物或安慰剂开始治疗的第4、8和12周进行。在这些检查过程中，评价scorad指数；并且在第2、6和10周，将每位患者的数据收集日志(dcl)更新。在试验过程中，患者服用的所有药剂都记录于患者的病历和dcl中，其中详细说明剂量、给予方式和治疗的持续时间(开始和结束日期)，并且包括药剂。此外，每次检查都记录于dcl中以及返回胶囊的计数。表1示出在各治疗组中患者的基线人口统计和临床特征。表2示出试验的时间表。表1.各治疗组中患者的基线人口统计和临床特征*：2周内治疗的天数；sd：标准偏差；sem：平均值的标准误表2.临床试验方案检查0/1234567周024681012纳入/排除标准x签署知情同意书x病历x身体检查xxxx孕检xx补充检查xxscoradxxxx治疗(益生菌组合物或安慰剂)xxx数据收集日志xxxx治疗的传递xxx未消耗的治疗的返回和总计xxx不良事件的评估xxxxxx使用spss20.0软件实施所有的统计分析，以获得下文所示的最终结果。此外，根据thedeclarationofhelsinki(赫尔辛基宣言)(由历届世界大会修改)进行试验。根据thedeclarationofhelsinki获得所有参与者(由患者或者他的/她的监护人或法定代理人签署)的病历和知情同意书，并且由伦理和机构研究委员会批准。ii.结果首先，我们分析在各研究组中包含的样品是否是均一的，即安慰剂组和接受本发明的益生菌组合物的组。表3证明这种需要必须满足，这是由于在各研究组分析使用的任意一种变量之间没有差异。表3.2种样品的均一性。试验统计aa变量分组：在基线下主要变量无差异；*：在2周内的治疗天数如上文提及的那样，在治疗的一个月、两个月和三个月，在基线下计算平均值(平均值和中值)并±标准偏差(sd)用于公用数据。使用wilcoxon检验，在这些时间点的每一个由患者呈现的值与试验开始时取得的那些值比较。在开始治疗后的一个月时本发明的组合物的效力在治疗一个月后，分析scorad指数，比较各组之间的值与基线值。表4示出绝对数量的值以及作为百分率的变化。表4.在使用本发明的益生菌组合物或安慰剂开始治疗后一个月的scorad指数如表4和图6中的结果所示，在治疗1个月后，对于安慰剂组，与使用本发明的益生菌组合物治疗的组相比，scorad指数具有显著差异。图7和8示出在检查时，与使用本发明的益生菌组合物治疗的组与安慰剂组之间的基线相比，scorad指数的变化，检查时相当于治疗2个月(图7)和3个月(图8)。图9示出使用本发明的组合物治疗的组与安慰剂组相比，相对于基线，具有较低的scorad指数，其是在1个月、2个月和3个月时测量的。如图9所示，两个治疗组之间的差异已经由于第一个月的治疗具有统计学意义，并且这些差异在第2(v5)和3(v7)个月与基线之间增大。图10示出在开始试验后在1个月(v3)、2个月(v5)和3个月(v7)时测量的scorad指数的趋势。使用本发明的组合物治疗的组与安慰剂组之间的差异具有统计学意义，证明使用所述的组合物治疗ad患者的益处。关于局部皮质类固醇在各研究组中的用途，在治疗的第1个月，对于使用局部皮质类固醇的可变天数(表5)在两个治疗组之间未观察到统计学意义的差异(通过wilcoxon检验比较两个治疗组，其中统计学显著性的水平为5％(5％))。相反，当未使用局部皮质类固醇时，观察到趋势，其在使用本发明的益生菌组合物治疗的组中比安慰剂组更高，特别是在试验的第2和3个月。值得注意的是，其没有达到统计学意义，主要是由于试验样品的多少。表5.在试验开始后1个月时在各治疗组中使用的局部皮质类固醇的分析。用于获得所示数据的分组变量为治疗的种类，即，本发明的益生菌组合物或安慰剂。在治疗的第一个月中，就抗组织胺的使用天数而言，分析变量，未观察到两个治疗组之间具有统计学意义的差异，即，本发明的益生菌组合物与安慰剂(表6)。对于各治疗组，使用wilcoxon检验(其中统计学显著性水平为5％(5％))，分析这种变量。表6.在基线后一个月在各治疗组中使用的抗组织胺的分析。用于获得所示数据的分组变量为治疗的种类：本发明的益生菌组合物与安慰剂。统计学分析v3抗组织胺治疗的总天数mann-whitneyu检验220.500wilcoxonw473.500z-0.578asymptoticsig.(bilateral)0.563表7概括了与安慰剂组相比，本发明的益生菌组合物在给予一个月后在治疗ad中的效力的数据，特别是关于所分析的变量：scorad指数、局部皮质类固醇和抗组织胺的使用。表7.与安慰剂组相比，在使用本发明的益生菌组合物治疗的组中的scorad指数、皮质类固醇使用的总天数和抗组织胺使用的总天数。实施多个线性回归分析，从而评估与可以影响scorad的其他变量相比，使用本发明的益生菌组合物进行治疗的独立作用。在该分析中，scorad变量作为独立变量输入。除了变量“治疗类型”以外，包含以下变量：临床试验的“抗组织胺治疗的总天数”、“皮质类固醇治疗的总天数”和“基线时的scorad”。在治疗后一个月时，与scorad指数显著有关的唯一变量为治疗的类型。因此，被分配使用本发明的益生菌组合物进行治疗的组与scorad的绝对降低至9.07点有关。换言之，在第一个月中，在使用本发明的益生菌组合物治疗的组织中观察到scorad的总体降低中，本发明的组合物使得该变化为66％(66％)(13.69scorad点的9.07)。抗组织胺治疗的总天数的变化和皮质类固醇治疗的总天数的变量均与scorad指数无关。此外，以与局部皮质类固醇消耗所述的相同的方式，评价系统性皮质类固醇的消耗，如之前指定的二次变量。针对系统性皮质类固醇消耗所获得的结果未显示在两个治疗组之间与使用这些化合物有关的显著性差异：本发明的组合物与安慰剂。试验中募集的患者表明他们遭受最低的不利作用，例如在治疗的头5天的胃肠气胀：其中30％(30％)的患者服用本发明的组合物，与14％(14％)的患者未安慰剂组。总之，在本实施例中，结果显示给予本发明的益生菌组合物用于治疗ad与使用安慰剂治疗患者的结果相比，在效力和耐受性方面提供益处。因此，所分析的参数显示在使用本发明的益生菌组合物治疗的ad患者比安慰剂治疗的患者组，scorad指数具有明显的改善。这种改善可以从摄入本发明的益生菌组合物的第1个月观察到，并且这种改善在治疗的第2和3个月时的进一步分析中得以保持或增加。此外，关于各组中患者必须使用局部皮质类固醇的总天数，尽管摄取本发明的益生菌组合物的组的平均值稍微高于安慰剂组(3.3％与2.6％)，但是这种差异不显著。相反，在受试对象之间和组间水平下分析皮质激素的消耗时(比较相同组内在基线下和在研究结束时皮质类固醇的使用)，与安慰剂组相比(在随后的时间中降低8％(8％))，在摄取本发明的益生菌组合物的组中(类固醇消耗降低55％(55％))，观察到较低的类固醇消耗的时间过程趋势，在这种情况下具有统计学意义。实施例3：本发明的益生菌组合物用于预防ad爆发的作用分析在研究中招募的20名(20)ad患者中，对scorad指数达到6的那些进行期间分析。该患者组进行特定的监测，直到完成全部的3个月的治疗期。10名(10)患者接受安慰剂(图11，黑线)，而9位患者接受益生菌(图11，灰线)。图11示出在使用益生菌完成3个月治疗的时刻直至治疗结束后12周，在所有这些患者中，用于监测ad爆发数量的结果。因此，图11显示遭受新ad爆发的患者数量(图11a)、具有新的ad爆发的患者的总数量(图11b)以及不具有新爆发的患者的百分率(图11c)的趋势；考虑到所有之前治疗的患者，图11显示在之前接受安慰剂的患者中，在12周无治疗期中的爆发数量、患者数量和遭受新ad爆发的患者的百分率高于之前接受益生菌的那些患者。因此，在该亚组患者中，使用本发明的益生菌组合物治疗的患者比使用安慰剂治疗的组，分别显示更低的复发率和/或恶化率(分别为10分之1(10％)与9分之5(55％))(图11b)。对于所分析的3个变量，在监测开始后的3个月评价期中，2个干预组之间的差异具有统计学意义。支持益生菌在预防新ad爆发发生方面的效力的数据如下：在使用上文提及的益生菌组合物终止治疗后的3个月中，使用所述的组合物治疗的个体具有比未接受治疗的那些患者更低的爆发，因此具有更长的时间的无病期。这些结果证明使用本发明的组合物在预防ad新爆发中是有效的。因此，在使用本发明的益生菌组合物终止治疗后的3个月中，使用所述的组合物治疗的患者比接受安慰剂的患者具有更低的疾病爆发，因此具有更长的无病期。当前第1页12