眼科药物组合物及其相关用途的制作方法

本申请要求2016年8月19日提交的美国临时申请号62/377,154的权益，将其全部内容通过引用并入本文。

本公开文本涉及包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的眼科药物组合物。本公开文本的方面还涉及包含毛果芸香碱或药学上可接受的盐的眼科药物组合物用于矫正受试者的远视眼和其他眼部病症的制剂和用途。

背景技术：

远视眼为由通常在40至45岁之后晶状体调节的逐渐丧失引起的近视力受损。它是成人眼睛中发生的最常见生理变化并且当未矫正时可能显著影响生活质量和生产力(frick等人,2015,ophthalmology122(8):1706-1710；goertz等人,2014,actaophthalmologica92(6):497-500；patel等人,2007,communityeyehealth/internationalcentreforeyehealth20(63):40-41)。此病症的主要症状为当执行近距离任务(阅读、缝纫、在计算机前工作等)时的视力逐渐模糊。这可能在与远视力相关的任何视力症状不存在的情况下发生。据估计，远视眼的全球发病率截止2020年将为14亿个体(holden等人,2008,archivesofophthalmology126(12):1731-1739)。

用于矫正远视眼的方法可能涉及固定焦点和可变焦点透镜两种系统(具有单焦点、双焦点或多焦点设计的眼镜或接触透镜)，并且修改角膜光学的外科程序替代具有不同固定光学的晶状体，或者尝试至少部分恢复主动补偿(charman,2014,ophthalmic&physiologicaloptics:thejournalofthecollegeofoptometrists34(1):8-29；charman,2014,ophthalmic&physiologicaloptics:thejournalofthecollegeofoptometrists34(4):397-426；gil-cazorla等人,2016,britishjournalofophthalmology100(1):62-70)。然而，矫正透镜系统可能很麻烦或提供不当处理，而外科方法可能是侵入性的且并非没有风险。例如，患者可能在手术干预之后有夜视困难。目前，没有临床上有效的药物制剂可用于治疗远视眼的症状。

因此，为了避免被迫佩戴矫正透镜或接受有风险的不希望手术的患者的明显缺点，仍需要减轻或矫正远视眼的新方式。

技术实现要素：

本公开文本涉及包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的眼科药物组合物。本公开文本还提供了包含眼科药物组合物的制剂(例如，试剂盒或植入物)，该眼科药物组合物包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。本公开文本的方面还提供了可用于矫正受试者的远视眼和其他眼部病症的方法。

本公开文本的某些实施方案汇总于以下段落中。此列表仅为示例性的并未穷举本公开文本所提供的全部实施方案。

实施方案1.一种眼科药物组合物，其包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案2.实施方案1的眼科药物组合物，其中该毛果芸香碱盐为盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。

实施方案3.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物还包含浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸或其药学上可接受的盐或者浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸或其药学上可接受的盐。

实施方案4.实施方案3的眼科药物组合物，其中该双氯芬酸盐为双氯芬酸钠，或者其中该酮咯酸盐为酮咯酸氨丁三醇。

实施方案5.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物还包含润滑剂。

实施方案6.实施方案5的眼科药物组合物，其中该润滑剂为透明质酸或其药学上可接受的盐、纤维素或其衍生物、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮或其混合物。

实施方案7.实施方案6的眼科药物组合物，其中该润滑剂为透明质酸钠或羟丙基甲基纤维素或其混合物。

实施方案8.实施方案7的眼科药物组合物，其中该透明质酸钠以0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的浓度存在，和/或其中该羟丙基甲基纤维素以0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的浓度存在。

实施方案9.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠；

(2)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素；

(3)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠；

(4)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素；或者

(5)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素。

实施方案10.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物选自组合物1-32，并且其中组合物1-32各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、双氯芬酸钠和透明质酸钠如下：

实施方案11.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物选自组合物33-64，并且其中组合物33-64各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、双氯芬酸钠和羟丙基甲基纤维素如下：

实施方案12.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物选自组合物65-96，并且其中组合物65-96各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、酮咯酸氨丁三醇和透明质酸钠如下：

实施方案13.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物选自组合物97-128，并且其中组合物97-128各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、酮咯酸氨丁三醇和羟丙基甲基纤维素如下：

实施方案14.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物是缓慢释放组合物。

实施方案15.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

实施方案16.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物适用于植入在受试者眼睛或该眼睛周围的组织中或上。

实施方案17.实施方案16的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物适用于植入到该受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。

实施方案18.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物适用于局部递送到受试者眼睛或该眼睛周围的组织中。

实施方案19.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、防腐剂和/或溶剂。

实施方案20.实施方案1的眼科药物组合物，其还包含等渗剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、ph剂、增溶剂、增稠剂和/或分散剂。

实施方案21.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物有效于矫正远视眼长达24小时。

实施方案22.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地影响夜视力。

实施方案23.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地减小视野。

实施方案24.一种矫正受试者的远视眼的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案25.实施方案24的方法，其中该毛果芸香碱盐为盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。

实施方案26.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物还包含浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸或其药学上可接受的盐或者浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸或其药学上可接受的盐。

实施方案27.实施方案26的方法，其中该双氯芬酸盐为双氯芬酸钠，或者其中该酮咯酸盐为酮咯酸氨丁三醇。

实施方案28.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物还包含润滑剂。

实施方案29.实施方案28的方法，其中该润滑剂为透明质酸或其药学上可接受的盐、纤维素或其衍生物、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮或其混合物。

实施方案30.实施方案29的方法，其中该润滑剂为透明质酸钠或羟丙基甲基纤维素或其混合物。

实施方案31.实施方案30的方法，其中该透明质酸钠以0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的浓度存在，和/或其中该羟丙基甲基纤维素以0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的浓度存在。

实施方案32.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠；

(2)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素；

(3)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠；

(4)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素；或者

(5)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素。

实施方案33.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物选自组合物1-32，并且其中组合物1-32各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、双氯芬酸钠和透明质酸钠如下：

实施方案34.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物选自组合物33-64，并且其中组合物33-64各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、双氯芬酸钠和羟丙基甲基纤维素如下：

实施方案35.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物选自组合物65-96，并且其中组合物65-96各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、酮咯酸氨丁三醇和透明质酸钠如下：

实施方案36.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物选自组合物97-128，并且其中组合物97-128各自包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、酮咯酸氨丁三醇和羟丙基甲基纤维素如下：

实施方案37.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物是缓慢释放组合物。

实施方案38.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

实施方案39.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物适用于植入在受试者眼睛或该眼睛周围的组织中或上。

实施方案40.实施方案39的方法，其中该眼科药物组合物适用于植入到该受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。

实施方案41.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物适用于局部递送到受试者眼睛或该眼睛周围的组织中。

实施方案42.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、防腐剂和/或溶剂。

实施方案43.实施方案24的方法，其还包含等渗剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、ph剂、增溶剂、增稠剂和/或分散剂。

实施方案44.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物有效于矫正远视眼长达24小时。

实施方案45.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地影响夜视力。

实施方案46.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地减小视野。

实施方案47.实施方案24的方法，其中该受试者：

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

实施方案48.实施方案24的方法，其中该给予为局部的或通过手术干预进行。

实施方案49.实施方案48的方法，其中该手术干预包括在该受试者的眼睛或该眼睛周围的组织中或上给予该眼科药物组合物的步骤。

实施方案50.实施方案49的方法，其中该眼科药物组合物被给予到该受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。

实施方案51.一种减小受试者的瞳孔大小的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案52.一种诱导受试者的瞳孔缩小的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案53.一种增加受试者眼睛的视野深度的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案54.一种减小受试者眼睛的高阶像差幅度的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案55.一种改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案56.一种包含眼科药物组合物的植入物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案57.一种包含眼科药物组合物的试剂盒，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案58.一种矫正受试者的远视眼的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的减小该受试者的瞳孔大小的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

实施方案59.实施方案24-55、58、68和70中任一项的方法，其中该眼科药物组合物每次施用多达两次地给予，每天施用多达三次。

实施方案60.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在矫正受试者的远视眼的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案61.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在减小受试者的瞳孔大小的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案62.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在诱导受试者的瞳孔缩小的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案63.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在增加受试者眼睛的视野深度的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案64.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在减小受试者眼睛的高阶像差幅度的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案65.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度的方法中使用，该方法包括向该受试者眼睛局部或通过手术干预给予该眼科药物组合物。

实施方案66.实施方案1-23、67和69中任一项的眼科药物组合物，用于在治疗人体或动物体的方法中使用。

实施方案67.实施方案1的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地减小远距离视敏度。

实施方案68.实施方案24的方法，其中该眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地减小远距离视敏度。

实施方案69.实施方案10的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物选自组合物1-32中的任一种，其还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)、0.8％(w/w或w/v)或1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素。

实施方案70.实施方案33的方法，其中该眼科药物组合物选自组合物1-32中的任一种，其还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)、0.8％(w/w或w/v)或1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素。

实施方案71.一种眼科药物组合物，其包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素以及药学上可接受的载体。

实施方案72.实施方案71的眼科药物组合物，其中该毛果芸香碱盐为盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。

实施方案73.实施方案72的眼科药物组合物，其还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠。

实施方案74.实施方案73的眼科药物组合物，其还包含浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸或其药学上可接受的盐或者浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸或其药学上可接受的盐。

实施方案75.实施方案74的眼科药物组合物，其中该双氯芬酸盐为双氯芬酸钠，或者其中该酮咯酸盐为酮咯酸氨丁三醇。

实施方案76.实施方案75的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.012％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠；或者(2)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇。

实施方案77.实施方案76的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.006％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠；或者

(2)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇。

实施方案78.实施方案72的眼科药物组合物，其还包含：

(1)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案79.实施方案72的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.012％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案80.实施方案79的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.006％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案81.实施方案71的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、防腐剂和/或溶剂。

实施方案82.实施方案71的眼科药物组合物，其还包含等渗剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、ph剂、增溶剂、增稠剂和/或分散剂。

实施方案83.权利要求71的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物有效于矫正远视眼长达24小时。

实施方案84.一种矫正受试者的远视眼的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素以及药学上可接受的载体。

实施方案85.实施方案84的方法，其中该毛果芸香碱盐为盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。

实施方案86.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠。

实施方案87.实施方案86的方法，其中该眼科药物组合物还包含浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸或其药学上可接受的盐或者浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸或其药学上可接受的盐。

实施方案88.实施方案87的方法，其中该双氯芬酸盐为双氯芬酸钠，或者其中该酮咯酸盐为酮咯酸氨丁三醇。

实施方案89.实施方案88的方法，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.012％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠；或者(2)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇。

实施方案90.实施方案89的方法，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.006％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠；或者

(2)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素、浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠和浓度为0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇。

实施方案91.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物还包含：

(1)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.090％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.9％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.60％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案92.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.001％(w/w或w/v)至0.012％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.1％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.1％(w/w或w/v)至1.2％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.2％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案93.实施方案92的方法，其中该眼科药物组合物包含：

(1)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.006％(w/w或w/v)的双氯芬酸钠或其混合物；或者

(2)浓度为0.2％(w/w或w/v)的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.8％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素，并且还包含浓度为0.1％(w/w或w/v)的透明质酸钠或浓度为0.50％(w/w或w/v)的酮咯酸氨丁三醇或其混合物。

实施方案94.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物包含药学上可接受的稀释剂、防腐剂和/或溶剂。

实施方案95.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物还包含等渗剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、ph剂、增溶剂、增稠剂和/或分散剂。

实施方案96.实施方案85的方法，其中该眼科药物组合物有效于矫正远视眼长达24小时。

实施方案97.实施方案85的方法，其中该给予为局部的或通过手术干预进行。

实施方案98.实施方案85的方法，其中该受试者：

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

实施方案99.一种减小受试者的瞳孔大小的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素以及药学上可接受的载体。

实施方案100.一种增加受试者眼睛的视野深度的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的眼科药物组合物，该眼科药物组合物包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、浓度为0.1％(w/w或w/v)至2.0％(w/w或w/v)的羟丙基甲基纤维素以及药学上可接受的的载体。

附图说明

本领域技术人员将理解，下述附图仅出于说明性目的。附图不旨在以任何方式限制本发明传授内容的范围。

图1说明了远视眼组(实心圆圈)和假晶状体眼组(空心圆圈)在滴注根据本公开文本的眼科药物组合物之后观察远距离字母(6m)时视野深度变化(δdof)与瞳孔大小变化(δ瞳孔)之间的关系。

图2说明了远视眼组(实心圆圈)在滴注根据本公开文本的眼科药物组合物之后观察近距离字母(40cm)时视野深度变化(δdof)与瞳孔大小变化(δ瞳孔)之间的关系。

具体实施方式

这些公开文本所属领域的技术人员受益于前述描述和相关附图中呈现的传授内容将能想到本文列出的公开文本的许多修改和其他实施方案。因此，将理解的是公开文本不限于所公开的具体实施方案并且修改和其他实施方案旨在包括在所附权利要求书的范围内。尽管在本文采用了特定术语，但是它们仅在一般性和描述性的意义上使用而不是出于限制的目的使用。

定义

除非另外明确定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另外提及，否则在本文采用或考虑的技术为本领域普通技术人员熟知的标准方法。除非另外指示，否则本公开文本的实践将采用眼科药物制剂和用途的常规技术，该技术在本领域的技术范围内。材料、方法和例子仅是说明性的并不是限制性的。以下内容通过说明方式呈现并不旨在限制本公开文本的范围。

为方便起见，在此收集了整个申请(包括说明书、实施例和所附权利要求书)中采用的某些术语。

除非上下文另外清楚地指示，否则如本文所用的单数形式“一个/一种(a、an)”和“该(the)”旨在也包括复数形式。此外，在术语“包括(including)”、“包括(includes)”、“具有(having)”、“具有(has)”、“具有(with)”或其变体在具体实施方式和/或权利要求书中使用的程度上，此类术语旨在以与术语“包含(comprising)”相同的方式是包含性的。

如本文所用，术语“给予”是指通过这样一种方法或途径将眼科药物组合物置于受试者体内，该方法或途径导致药物组合物至少部分定位在所需位点或组织位置(例如，在受试者眼睛或眼睛周围的组织上)。例如，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。可替代地，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在本公开文本的一些实施方案中，眼科药物组合物可以通过引起受试者的有效治疗的任何适当的途径给予，即给予导致递送到受试者的所需位置或组织，在其中毛果芸香碱或药学上可接受的盐的至少一部分定位在所需部位或组织位置处。在本公开文本的一些实施方案中，眼科药物组合物可以在短时间段内(例如，在几秒或几分钟内)给予若干次。例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物可以在2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、20分钟或30分钟内给予两次。在一些实施方案中，眼科药物组合物可以在2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、20分钟或30分钟内给予3次。在一些实施方案中，眼科药物组合物可以在2秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、20分钟或30分钟内给予4次。

术语“组合物”是指含有一种或多种治疗活性组分和载体或赋形剂(如本领域常规的并且适用于给予受试者以用于预期治疗目的的药学上可接受的载体或赋形剂)的混合物。治疗活性组分可以包括例如本公开文本的毛果芸香碱或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂(即，适用于作为滴眼剂给予的组合物)的形式。在一些实施方案中，当组合物呈滴眼剂制剂形式时，每种滴眼剂溶液可以为约5微升至约10微升、约10微升至约20微升、约20微升至约50微升、约50微升至约100微升、约100微升至约250微升或约250微升至约500微升的体积。

术语“包含(comprise)”、“具有(have)”和“包括(include)”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态(如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”)也是开放式的。例如，“包括(comprises)”、“具有(has)”或“包括(includes)”一个或多个步骤的任何方法不旨在仅具有这些一个或多个步骤并且可能还覆盖其他未列出的步骤。类似地，“包含(comprises)”、“具有(has)”或“包括(includes)”一个或多个特征的任何组合物不旨在仅具有这些一个或多个特征并且可能覆盖其他未列出的特征。除非另外声明，否则关于本文中的某些实施方案提供的任何和所有例子或示例性语言(例如，“如(suchas)”)的使用仅旨在更好地阐明本公开文本并不对本公开文本的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素为实践本公开文本所必需。

术语“基本上由……组成(consistingessentiallyof)”允许存在“不实质影响”所要求保护的发明的“一个或多个基本和新颖特征”的另外的材料或步骤。

术语“由……组成(consistingof)”是指如本文所述的组合物、方法及其相应的组分，其不包括在该实施方案的描述中未列举的任何要素。

如本文所用，术语“矫正(correct、correcting或correction)”是指远视眼的严重性的减小或减轻。减轻可以是完全的，例如远视眼的总体不存在。减轻也可以是部分的，使得远视眼的量小于在未暴露于本公开文本的方法和组合物的情况下将存在的量。远视眼的程度可以通过本领域已知的用于眼科检查的任何方法来确定。

短语“眼科上可接受的”在本文用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的眼睛和周围组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。药物批准机构(例如，ema、us-fda)提供指导并且批准药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型。例子可见于药典中。

短语“眼科上可接受的载体”在本文用于指选自与药物给予相容的溶剂、分散介质、稀释剂、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、核壳纳米颗粒、聚合物、肽、蛋白质、细胞、透明质酸酶及其混合物的药学上可接受的材料。此类介质和剂用于药物活性物质的用途在眼科领域是熟知的。组合物还可以含有提供补充、附加或增强的治疗功能的其他活性化合物。

短语“眼科药物组合物”是指可用于制造待给予到哺乳动物眼睛的药物的药物组合物。

术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指可以存在于用于本发明组合物中的化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成的盐或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。另一方面，本发明组合物中包含的在自然界中为酸性的某些化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含双氯芬酸钠。例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含酮咯酸氨丁三醇。

术语“统计学上显著的”或“显著地”是指统计学显著性。该术语是指存在差异的统计证据。它可以定义为当零假设实际为真时作出拒绝该零假设的决定的概率。通常使用p值作出该决定。可以使用本领域熟知的统计学显著性的任何其他量度。

术语“受试者”和“个体”在本文中可互换使用，并且是指向其提供使用本文所述的方法或组合物的治疗的动物，例如人。在一些实施方案中，受试者是人。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指治疗剂(例如，毛果芸香碱或药学上可接受的盐)或药物组合物足以减少疾病或障碍的至少一种或多种症状或足以提供所需作用的量。例如，它可以是临时减轻或甚至消除远视眼，使得所治疗眼睛的近视力暂时部分或完全恢复的量。例如，它可以是引起当使用渐进透镜或双焦透镜时的不适或跌倒风险显著减小的量。例如，它可以是减少或完全缓解在眼睛手术之后的模糊不清的量。

如本文所用，术语“治疗(treat、treatment或treating)”是指疾病或障碍或其至少一种可辨别症状的减轻或消除。在一些实施方案中，“治疗(treatment或treating)”是指至少一种可测量身体参数的不一定是患者可辨别的减轻或消除。例如，治疗可以使得患者在视力上集中于附近距离的物体，包括在正常阅读距离周围的一定距离处的物体。在一些实施方案中，治疗有效于减轻或消除远视眼约24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。在一些实施方案中，治疗有效于减轻或消除远视眼长达24小时。远视眼的程度可以通过本领域已知的用于眼科检查的任何方法来确定。

例如，在一个实施方案中，治疗通过受试者的未矫正远距离和近距离视敏度来测量，视敏度可以使用标准可接受视力检查表(例如远距离的斯内伦视力表和近距离的耶格近视力表(jaegerchart)或者早期治疗糖尿病视网膜病变眼睛(etdrs)表))来获得。所有值均可以使用哈利迪转换表来转换成十进制记数。

在另一个实施方案中，通过临床评价视野深度来测量治疗，视野深度可以使用标准波前像差测量术或根据以下说明获得：

·远距离：在折射器头部/试镜架中的最佳距离眼镜处方。观察6/9(0.6)斯内伦字母。增加+(plus)球面光焦度，直至受试者报告模糊(+a屈光度)。使用负透镜重复(-b屈光度)。去除b前面的负号。在远距离的视野深度＝(a+b)屈光度。

·近距离：在折射器头部/试镜架中的最佳距离眼镜处方+2.5屈光度增加。在40cm处观察j2印刷字体。增加+球面光焦度，直至受试者报告模糊(+x屈光度)。使用负透镜重复(-y屈光度)。去除y前面的负号。在近距离的视野深度＝(x+y)屈光度。

在又另一个实施方案中，通过瞳孔大小的变化来测量治疗，瞳孔大小的变化可以通过用于在自动折射测量术期间检查对准的红外成像系统来评价。转换成可见光、在仪器显示屏幕上放大并显示的瞳孔红外图像允许使用者观察瞳孔并且在正常使用期间对准仪器。当受试者朝无穷远目标看时，可以在屏幕上使用尺测量垂直和水平瞳孔直径。可以记录两次测量的平均值并且矫正垂直和水平两条子午线的放大率(大约x7至x8)。瞳孔大小也可以通过像差计和瞳孔计来测量。

在又另一个实施方案中，通过瞳孔外观来测量治疗，瞳孔外观可以包括检查瞳孔的相同大小(1mm或更小差值可以为正常的)、规则形状、对光的反应性以及直接和共感性调节。

在又另一个实施方案中，通过非侵入性主观评定第3级、第4级和第5级眼高阶像差(如彗形像差、球面像差和三叶像差)来测量治疗，非侵入性主观评定可以使用标准波前像差测量术进行。

应该理解，本公开文本不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，因为这些可以变化。本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制本公开文本的范围，本公开文本的范围仅由权利要求书限定。

用于远视眼的药物治疗

远视眼通常为年龄相关性眼睛恶化。由于调节幅度的逐渐丧失，远视眼通常在集中于近距离处的物体的能力降低。远视眼失去快速且容易地集中于近距离处的物体的能力。

作为背景，当年轻的正视眼固定于近距离物体时，在眼睛中发生两种主要变化：调节和瞳孔缩小。调节是晶状体折射光焦度的变化。晶状体变得更圆，由此其折射光焦度增加。瞳孔缩小是瞳孔大小的减小，由此视野深度增加并且高阶像差减小。

在分子水平下，瞳孔缩小和调节两者都在副交感神经系统的影响下发生。拟副交感神经药与蕈毒碱受体的结合诱导瞳孔的睫状肌和括约肌的肌肉收缩，并且增加眼睛的折射光焦度。如果此刺激足够强，则当此刺激处于适当位置时，通常随年龄发生的晶状体改变形状和位置的能力的一些丧失可以克服。

远视眼已通过使用眼镜、接触透镜或眼内植入物以及通过角膜消融或镶嵌来矫正。已提出矫正远视眼的手术方法不能完全恢复眼睛的通过自然老化或通过其他方式减小的天然调节功能。已提出药物治疗来恢复眼睛的导致远视眼的调节功能的自然丧失。

迄今，没有临床上有效的药物制剂可用于治疗远视眼的症状。本公开文本提供了用于罹患远视眼症状的患者的使用起来简单、方便且舒适的组合物和方法。

本公开文本的眼科组合物

根据本公开文本，眼科药物组合物包含治疗有效量的拟副交感神经药或其药学上可接受的盐。

拟副交感神经药旨在包括增强中枢神经系统、外周神经系统或两者中由乙酰胆碱介导的作用的任何胆碱能药物。此类拟副交感神经药的一个例子为毛果芸香碱。另外的例子公开于美国专利号8,299,079中，并且可以包括乙酰胆碱、蕈毒碱、烟碱、琥珀胆碱、乌拉胆碱、醋甲胆碱、苯丙醇胺、安非他明、麻黄素、碳酰胆碱、酚妥拉明和氟苯丙胺。在一些实施方案中，拟副交感神经药为毛果芸香碱或碳酰胆碱。在优选的实施方案中，拟副交感神经药为毛果芸香碱。

呈盐酸盐或硝酸盐形式的毛果芸香碱为已以滴眼液形式用于治疗青光眼几十年的缩瞳剂。某些浓度的毛果芸香碱的长期局部施用已与若干种不希望的眼部和全身性不良副作用相关，该不良副作用是例如色素播散、干眼症、葡萄膜炎、虹膜后粘连、睫状肌痉挛、视力模糊、瞳孔缩小、调节性痉挛、前额痛、眼睑颤搐、结膜充血、白内障、虹膜囊肿、视网膜脱离、恶心、呕吐、流涎、流泪、出汗、肺水肿和支气管痉挛。(havener,1970,whocularpharmacology第2版cvmosby&co,usa,第207-243页；zimmer和wheeler,1982,ophthalmology89:76-80；nuzzi等人,1998,intophthalmol22:31-35；pop等人,2000,oftalmologia52:44-48；diestelhorst,2000,graefesarchclinexpophthalmol238:433-439；nordmann等人,2000,brjophthalmol84:181-185)。这些不良作用通常与1％或更大浓度的毛果芸香碱每日若干剂量的定期的长期使用相关。此外，毛果芸香碱对瞳孔的作用受到虹膜的颜色和色素沉着的影响(barbee和smith,1957,amjophthalmol44:617-622；harris和galpin,1971,amjophthalmol72:923-925；smith等人,1978,britjophthalmol62:314-317)。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含拟副交感神经药的药学上可接受的盐。因此，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含毛果芸香碱或碳酰胆碱的药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，眼科药物组合物包含盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。

在眼科药物组合物的一些实施方案中，毛果芸香碱或药学上可接受的盐能以约0.01％至约0.4％、约0.01％至约0.35％、约0.01％至约0.3％、约0.01％至约0.25％、约0.01％至约0.2％、约0.01％至约0.15％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.35％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.25％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.4％、约0.1％至约0.35％、约0.1％至约0.3％、约0.1％至约0.25％、约0.1％至约0.2％、约0.1％至约0.15％、约0.15％至约0.4％、约0.15％至约0.35％、约0.15％至约0.3％、约0.15％至约0.25％、约0.15％至约0.2％、约0.2％至约0.4％、约0.2％至约0.35％、约0.2％至约0.3％、约0.2％至约0.25％、约0.25％至约0.4％、约0.25％至约0.35％、约0.25％至约0.3％、约0.3％至约0.4％、约0.3％至约0.35％、约0.35％至约0.4％，或者以约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％的量存在。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物还可以包含非甾体抗炎药(nsaid)或其药学上可接受的盐。nsaid可以减少或消除可由于拟副交感神经药(例如，毛果芸香碱)引起的刺激而发生的局部炎症。

nsaid在本领域是熟知的。在一些实施方案中，适合的nsaid为双氯芬酸。nsaid的另外的例子包括奈帕芬胺、美洛昔康、酮咯酸、溴芬酸、苄达酸、氟比洛芬、舒洛芬、普拉洛芬、羟布宗、surprofen和吲哚美辛。因此，在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含双氯芬酸。在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含酮咯酸。可替代地，眼科药物组合物可以不包含nsaid。

在一些实施方案中，眼科药物组合物还可以包含nsaid的药学上可接受的盐。此类盐的非限制性例子包括碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含酮咯酸氨丁三醇。可替代地，眼科药物组合物可以不包含nsaid的药学上可接受的盐。

在眼科药物组合物的一些实施方案中，双氯芬酸或其药学上可接受的盐(例如，双氯芬酸钠)能以约0.001％至约0.090％、约0.001％至约0.080％、约0.001％至约0.070％、约0.001％至约0.060％、约0.001％至约0.050％、约0.001％至约0.040％、约0.001％至约0.030％、约0.001％至约0.020％、约0.001％至约0.012％、约0.001％至约0.011％、约0.001％至约0.010％、约0.001％至约0.009％、约0.001％至约0.008％、约0.001％至约0.007％、约0.001％至约0.006％、约0.001％至约0.005％、约0.001％至约0.003％、约0.003％至约0.090％、约0.003％至约0.080％、约0.003％至约0.070％、约0.003％至约0.060％、约0.003％至约0.050％、约0.003％至约0.040％、约0.003％至约0.030％、约0.003％至约0.020％、约0.003％至约0.012％、约0.003％至约0.011％、约0.003％至约0.010％、约0.003％至约0.009％、约0.003％至约0.008％、约0.003％至约0.007％、约0.003％至约0.006％、约0.003％至约0.005％、约0.005％至约0.090％、约0.005％至约0.080％、约0.005％至约0.070％、约0.005％至约0.060％、约0.005％至约0.050％、约0.005％至约0.040％、约0.005％至约0.030％、约0.005％至约0.020％、约0.005％至约0.012％、约0.005％至约0.011％、约0.005％至约0.010％、约0.005％至约0.009％、约0.005％至约0.008％、约0.005％至约0.007％、约0.005％至约0.006％、约0.006％至约0.090％、约0.006％至约0.080％、约0.006％至约0.070％、约0.006％至约0.060％、约0.006％至约0.050％、约0.006％至约0.040％、约0.006％至约0.030％、约0.006％至约0.020％、约0.006％至约0.012％、约0.006％至约0.011％、约0.006％至约0.010％、约0.006％至约0.009％、约0.006％至约0.008％、约0.006％至约0.007％、约0.007％至约0.090％、约0.007％至约0.080％、约0.007％至约0.070％、约0.007％至约0.060％、约0.007％至约0.050％、约0.007％至约0.040％、约0.007％至约0.030％、约0.007％至约0.020％、约0.007％至约0.012％、约0.007％至约0.011％、约0.007％至约0.010％、约0.007％至约0.009％、约0.007％至约0.008％、约0.008％至约0.090％、约0.008％至约0.080％、约0.008％至约0.070％、约0.008％至约0.060％、约0.008％至约0.050％、约0.008％至约0.040％、约0.008％至约0.030％、约0.008％至约0.020％、约0.008％至约0.012％、约0.008％至约0.011％、约0.008％至约0.010％、约0.008％至约0.009％、约0.009％至约0.090％、约0.009％至约0.080％、约0.009％至约0.070％、约0.009％至约0.060％、约0.009％至约0.050％、约0.009％至约0.040％、约0.009％至约0.030％、约0.009％至约0.020％、约0.009％至约0.012％、约0.009％至约0.011％、约0.009至约0.010、约0.010％至约0.090％、约0.010％至约0.080％、约0.010％至约0.070％、约0.010％至约0.060％、约0.010％至约0.050％、约0.010％至约0.040％、约0.010％至约0.030％、约0.010％至约0.020％、约0.010至约0.012、约0.010至约0.011、约0.011％至约0.090％、约0.011％至约0.080％、约0.011％至约0.070％、约0.011％至约0.060％、约0.011％至约0.050％、约0.011％至约0.040％、约0.011％至约0.030％、约0.011％至约0.020％、约0.011至约0.012、约0.012％至约0.090％、约0.012％至约0.080％、约0.012％至约0.070％、约0.012％至约0.060％、约0.012％至约0.050％、约0.012％至约0.040％、约0.012％至约0.030％、约0.012％至约0.020％、约0.020％至约0.090％、约0.020％至约0.080％、约0.020％至约0.070％、约0.020％至约0.060％、约0.020％至约0.050％、约0.020％至约0.040％、约0.020％至约0.030％、约0.030％至约0.090％、约0.030％至约0.080％、约0.030％至约0.070％、约0.030％至约0.060％、约0.030％至约0.050％、约0.030％至约0.040％、约0.040％至约0.090％、约0.040％至约0.080％、约0.040％至约0.070％、约0.040％至约0.060％、约0.040％至约0.050％、约0.050％至约0.090％、约0.050％至约0.080％、约0.050％至约0.070％、约0.050％至约0.060％、约0.060％至约0.090％、约0.060％至约0.080％、约0.060％至约0.070％、约0.070％至约0.090％、约0.070％至约0.080％、约0.080％至约0.090％，或者以约0.001％、约0.003％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.010％、约0.011％、约0.012％、约0.020％、约0.030％、约0.040％、约0.050％、约0.060％、约0.070％、约0.080％、约0.090％的量存在。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在眼科药物组合物的一些实施方案中，酮咯酸或其药学上可接受的盐(例如，酮咯酸氨丁三醇)能以约0.01％至约0.6％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.01％至约0.3％、约0.01％至约0.2％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.6％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.6％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、约0.1％至约0.3％、约0.1％至约0.2％、约0.2％至约0.6％、约0.2％至约0.5％、约0.2％至约0.4％、约0.2％至约0.3％、约0.3％至约0.6％、约0.3％至约0.5％、约0.3％至约0.4％、约0.4％至约0.6％、约0.4％至约0.5％、约0.5％至约0.6％，或者以约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％的量存在。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物还可以包含润滑剂。通常，润滑剂可以有助于将眼科药物组合物给予受试者。适合的润滑剂可以独立地选自透明质酸或其药学上可接受的盐、纤维素或其衍生物、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮或其混合物。在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含透明质酸钠和羟丙基甲基纤维素。可替代地，眼科药物组合物可以不包含润滑剂。

在眼科药物组合物的一些实施方案中，润滑剂为透明质酸钠，其能以0.01％至约0.9％、约0.01％至约0.8％、约0.01％至约0.7％、约0.01％至约0.6％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.01％至约0.3％、约0.01％至约0.2％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.9％、约0.05％至约0.8％、约0.05％至约0.7％、约0.05％至约0.6％、约0.05％至约0.5％、约0.05％至约0.4％、约0.05％至约0.3％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.9％、约0.1％至约0.8％、约0.1％至约0.7％、约0.1％至约0.6％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.4％、约0.1％至约0.3％、约0.1％至约0.2％、约0.2％至约0.9％、约0.2％至约0.8％、约0.2％至约0.7％、约0.2％至约0.6％、约0.2％至约0.5％、约0.2％至约0.4％、约0.2％至约0.3％、约0.3％至约0.9％、约0.3％至约0.8％、约0.3％至约0.7％、约0.3％至约0.6％、约0.3％至约0.5％、约0.3％至约0.4％、约0.4％至约0.9％、约0.4％至约0.8％、约0.4％至约0.7％、约0.4％至约0.6％、约0.4％至约0.5％、约0.5％至约0.9％、约0.5％至约0.8％、约0.5％至约0.7％、约0.5％至约0.6％、约0.6％至约0.9％、约0.6％至约0.8％、约0.6％至约0.7％、约0.7％至约0.9％、约0.7％至约0.8％、约0.8％至约0.9％，或者以约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％的量存在。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在眼科药物组合物的一些实施方案中，润滑剂为羟丙基甲基纤维素，其能以0.1％至约2.0％、约0.1％至约1.8％、约0.1％至约1.6％、约0.1％至约1.4％、约0.1％至约1.2％、约0.1％至约1.0％、约0.1％至约0.8％、约0.1％至约0.6％、约0.1％至约0.4％、约0.1％至约0.2％、约0.2％至约2.0％、约0.2％至约1.8％、约0.2％至约1.6％、约0.2％至约1.4％、约0.2％至约1.2％、约0.2％至约1.0％、约0.2％至约0.8％、约0.2％至约0.6％、约0.2％至约0.4％、约0.4％至约2.0％、约0.4％至约1.8％、约0.4％至约1.6％、约0.4％至约1.4％、约0.4％至约1.2％、约0.4％至约1.0％、约0.4％至约0.8％、约0.4％至约0.6％、约0.6％至约2.0％、约0.6％至约1.8％、约0.6％至约1.6％、约0.6％至约1.4％、约0.6％至约1.2％、约0.6％至约1.0％、约0.6％至约0.8％、约0.8％至约2.0％、约0.8％至约1.8％、约0.8％至约1.6％、约0.8％至约1.4％、约0.8％至约1.2％、约0.8％至约1.0％、约1.0％至约2.0％、约1.0％至约1.8％、约1.0％至约1.6％、约1.0％至约1.4％、约1％至约1.2％、约1.2％至约2.0％、约1.2％至约1.8％、约1.2％至约1.6％、约1.2％至约1.4％、约1.4％至约2.0％、约1.4％至约1.8％、约1.4％至约1.6％、约1.6％至约2.0％、约1.6％至约1.8％、约1.8％至约2.0％，或者以约0.1％、约0.2％、约0.4％、约0.6％、约0.8％、约1.0％、约1.2％、约1.4％、约1.6％、约1.8％、约2.0％的量存在。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.090％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.9％的透明质酸钠。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.090％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.090％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.9％的透明质酸钠和浓度为0.1％至2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.60％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.9％的透明质酸钠。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.60％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％至0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.25％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.3％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.3％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.3％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.35％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.3％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.001％、0.003％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.011％、0.012％、0.020％、0.030％、0.040％、0.050％、0.060％、0.070％、0.080％或0.090％的双氯芬酸钠，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％的透明质酸钠。在一些实施方案中，包含浓度为0.4％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的眼科药物组合物还包含浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％或0.6％的酮咯酸氨丁三醇，并且可以任选地还包含浓度为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％或2.0％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.1％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.01％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.05％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.10％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.10％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.10％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.10％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.10％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.15％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.001％至0.012％的双氯芬酸钠、浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.01％至0.2％的透明质酸钠。在一些实施方案中，眼科药物组合物包含浓度为0.2％的盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、浓度为0.01％至0.50％的酮咯酸氨丁三醇和浓度为0.1％至1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些实施方案中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种。在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种，该眼科药物组合物还包含浓度为约0.1％至约1.2％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种，该眼科药物组合物还包含浓度为约0.1％、约0.8％或约1.2％的羟丙基甲基纤维素。在所有这些组合物中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种。在所有这些组合物中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种。在所有这些组合物中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

例如，在一些实施方案中，眼科药物组合物可以是包含此段落的表中所列出的组分和药学上可接受的载体的组合物的以下非限制性例子中的任一种。在所有这些组合物中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，眼科药物组合物可以包含药学上可接受的载体以及选自以下的组分中的一种、两种、三种或四种：(1)盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱；(2)双氯芬酸钠；(3)透明质酸钠；和(4)羟丙基甲基纤维素，其中盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱的浓度为约0.01％至约0.4％，双氯芬酸钠的浓度为约0.001％至约0.090％，透明质酸钠的浓度为约0.01％至约0.9％，和/或羟丙基甲基纤维素的浓度为约0.1％至约2.0％。在所有这些组合物中，百分位数按重量(w/w)计来确定。可替代地，在所有这些实施方案中，百分位数按体积(w/v)计来确定。

在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物还可以包含眼科上可接受的载体，如本文所用，其包括但不限于溶剂、分散介质、稀释剂、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、核壳纳米颗粒、聚合物、肽、蛋白质、细胞、透明质酸酶及其混合物。与眼科给予相容的此类介质和剂的用途在本领域是熟知的。用于配制眼科药物组合物的各种载体和用于制备该组合物的技术在本领域是熟知的(参见例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第22版,由allen,loydv.编辑,jr,pharmaceuticalpress；通过引用以其整体并入本文)。例如，在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以包含一种或多种防腐剂，如苯酚、甲酚、对氨基苯甲酸、bdsa、硝异梨醇、氯己定、苯扎氯铵、山梨酸、purite.rtm.(氯氧化物化合物)、polyquad.rtm.(季铵)、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠等。在一些实施方案中，旨在长期用于慢性病症的眼科药物组合物可以配制并包装以最小化或消除可能刺激眼睛的防腐剂的使用。例如，眼科药物组合物可以包装在单剂量容器中或利用用于最小化微生物污染的替代性装置(如膜、阀门机构或银器)的容器中。

在一些实施方案中，眼科药物组合物还包含等渗剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂、ph剂、增溶剂、增稠剂和/或分散剂。这些剂为眼科领域的技术人员所熟知(参见例如，美国专利号8,299,079和8,524,758)。例如，药物组合物可以含有张度剂以调节制剂至所需等张范围。张度剂的一些例子包括甘油、甘露醇、山梨醇和氯化钠。另外地或可替代地，药物组合物可以含有减小水或另一种液体的表面张力的润湿剂，使得该液体更容易地扩散通过或穿透固体表面。眼科组合物中的润湿剂的一些例子包羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、甘露醇、聚乙烯醇或羟乙基纤维素。另外地或可替代地，药物组合物可以含有缓冲剂，以将ph维持在治疗上有用的范围内。所使用的缓冲剂为本领域技术人员已知的那些，并且虽然不旨在为限制性的，一些例子为乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。另外地或可替代地，药物组合物可以含有一种或多种稳定剂，如亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸等。另外地或可替代地，药物组合物可以含有一种或多种增溶剂，如聚山梨酯、聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇4000等。另外地或可替代地，药物组合物可以含有使得本公开文本的制剂的稠度稠密或粘稠的一种或多种增稠剂。适合的增稠剂包括例如非离子水溶性聚合物、脂肪醇、脂肪酸、阴离子聚合物及其碱盐及其混合物。另外地或可替代地，药物组合物可以含有一种或多种分散剂，如聚(乙二醇)、聚乙氧基蓖麻油、具有12至20个碳原子的醇及其混合物。

在一些实施方案中，眼科药物组合物为缓慢释放组合物。例如，对于缓慢释放的眼科药物组合物，已知通过玻璃体内显微插入来递送在眼睛基底附近为有效且有利的(例如，wo2011/079123a1)。显微插入的优点在于，缓慢释放的成分保持在眼睛中并且不会通过与引入到眼表面上的流体相关的天然排出通道丧失。显微插入通过避免常常重复滴注滴眼剂来节约患者的时间和精力。

根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈滴眼剂制剂的形式。其他施用到眼睛的形式可以是可能的。例如，根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈悬浮液的形式。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈凝胶的形式。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈眼药膏的形式。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈可注射溶液的形式。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以呈眼睛喷雾剂的形式。

根据本公开文本的眼科药物组合物可以适用于局部递送到受试者的眼睛或眼睛周围的组织。根据本公开文本的眼科药物组合物可以适用于植入在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，眼科药物组合物适用于植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。

在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以在眼科医生使用局部滴眼剂进行初步测试后判断患者将受益于植入物之后由她/他手术植入到结膜下空间中。成分被动地到达虹膜并且与改变瞳孔大小的虹膜肌肉纤维相互作用。此作用导致视野深度增加并且远视力和近视力得到改进，如本公开文本所讨论的。

治疗罹患远视眼症状的受试者

本公开文本的目标为通过直接给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物来治疗罹患远视眼症状的受试者。给予眼科药物组合物因此可以释放或消除远视眼症状以改进患者集中于近距离处的物体(包括在正常阅读距离周围的物体)的能力。给予眼科药物组合物可以还引起在使用渐进透镜或双焦透镜时的不适或跌倒风险显著减少，和/或减少或完全缓解在眼睛手术之后的模糊不清。

在使用本公开文本的眼科药物组合物之后远视眼的程度可以小于未使用本公开文本中的组合物时已存在的远视眼的量的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。远视眼的程度可以通过本领域已知的用于眼科检查的任何方法来确定。例如，可以执行标准测试以检查在给予本公开文本的眼科药物组合物之后患者集中于近距离处的物体(包括正常阅读距离周围的物体)的能力。

在一些实施方案中，治疗可以矫正受试者的远视眼约24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。在一些实施方案中，治疗可以矫正受试者的远视眼长达24小时。

在一些实施方案中，给予根据本公开文本的眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地影响夜视力。在一些实施方案中，给予根据本公开文本的眼科药物组合物矫正远视眼而不会不利地减小视野。

在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以用于矫正受试者的远视眼，其中该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

本公开文本的其他方面涉及用于将根据本公开文本的眼科药物组合物给予有需要的受试者的递送系统。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。在一些实施方案中，眼科药物组合物为缓慢释放组合物。

在一些实施方案中，用于矫正受试者的远视眼的方法包括给予呈滴眼剂制剂的形式的眼科药物组合物。在一些实施方案中，用于矫正远视眼的眼科药物组合物可以呈眼睛悬浮液的形式。在一些实施方案中，用于矫正远视眼的眼科药物组合物可以呈凝胶的形式。在一些实施方案中，用于矫正远视眼的眼科药物组合物可以呈软膏的形式。在一些实施方案中，用于矫正远视眼的眼科药物组合物可以呈可注射溶液的形式。在一些实施方案中，用于矫正远视眼的眼科药物组合物可以呈眼睛喷雾剂的形式。

在一些实施方案中，眼科药物组合物被给予受试者以用于矫正远视眼，优选地在一次给予中。在一些实施方案中，眼科药物组合物被给予受试者以用于矫正远视眼，优选地在多次(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十次或更多次)给予中。在此段落中的每个实施方案中，“多次给予”可以彼此间隔短(1-5分钟)、中(6-30分钟)或长(多于30分钟或甚至数小时)时间间隔。

眼科药物组合物可以使用有效于矫正远视眼的任何给予剂量给予受试者。所需要的准确剂量将随受试者而改变，根据受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重性、特定制剂、其给予方式、其活性模式等。然而，应理解，组合物的总每日用量可以由眼科主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的具体药学上有效的剂量水平将取决于多种因素，包括远视眼的严重性、所采用的特定组合物、患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食、给予时间、给予途径、治疗持续时间以及眼科领域熟知的类似因素。

然而，本公开文本还涵盖用于矫正远视眼的眼科药物组合物的通过任何适当途径的递送(考虑到药物递送科学的可能进步)。

本公开文本的眼科组合物的另外应用

在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物还可以用于治疗例如患有远视眼病症且无眼睛手术历史的受试者的其他健康状况。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以用于经历以下病症的受试者：(a)极端皮肤病症(例如，密集恐惧症、鱼鳞癣)，(b)多重过敏性综合症和/或(c)糖尿病。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以用于已接受以下种类的眼睛手术的受试者：(a)白内障后植入眼内植入透镜，(b)激光后眼睛手术(激光辅助原位角膜磨削术(lasik)、光性屈光性角膜切削术(prk)或其类似手术)和/或(c)后植入有晶状体眼内植入物。在一些实施方案中，根据本公开文本的眼科药物组合物可以用于不推荐眼睛手术的儿科病例(例如，儿童斜视)。

本公开文本的另一个方面涉及给予根据本公开文本的眼科药物组合物以用于调节受试者的若干生理过程。作为非限制性例子，生理过程的调节可以包括在受试者中减小瞳孔大小、诱导瞳孔缩小、增加视野深度、减小高阶像差幅度和/或改进未矫正近距离和远距离视敏度。

在一些实施方案中，减小受试者的瞳孔大小的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物。在一些实施方案中，该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，减小受试者的瞳孔大小的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物为缓慢释放组合物。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

在用于减小受试者的瞳孔大小的任何实施方案中，眼科药物组合物对减小瞳孔大小的作用可以通过本领域熟知的方法来评价(参见例如，本文公开的实施例1)。

在一些实施方案中，诱导受试者的瞳孔缩小的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物。在一些实施方案中，该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，诱导受试者的瞳孔缩小的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物为缓慢释放组合物。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

在用于诱导受试者的瞳孔缩小的任何实施方案中，眼科药物组合物对诱导瞳孔缩小的作用可以通过本领域熟知的方法来评价(参见例如，本文公开的实施例1)。

在一些实施方案中，增加受试者眼睛的视野深度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物。在一些实施方案中，该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，增加受试者眼睛的视野深度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物为缓慢释放组合物。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

在用于增加受试者眼睛的视野深度的任何实施方案中，眼科药物组合物对增加视野深度的作用可以通过本领域熟知的方法来评价(参见例如，本文公开的实施例1)。

在一些实施方案中，减小受试者眼睛的高阶像差幅度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物。在一些实施方案中，该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，减小受试者眼睛的高阶像差幅度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物为缓慢释放组合物。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

在用于减小受试者眼睛的高阶像差幅度的任何实施方案中，眼科药物组合物对减小高阶像差幅度的作用可以通过本领域熟知的方法来评价。例如，第3级、第4级和第5级眼高阶像差(彗形像差、球面像差和三叶像差)的非侵入性主观测量可以在每次随访时使用波前像差测量术进行。

在一些实施方案中，改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物。在一些实施方案中，该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度的方法包括向受试者给予治疗有效量的根据本公开文本的眼科药物组合物，其中该眼科药物组合物为缓慢释放组合物。在一些实施方案中，组合物可以局部给予到受试者眼睛或眼睛周围的组织。在一些实施方案中，组合物可以通过手术干预给予在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。组合物可以呈悬浮液、凝胶、软膏、可注射溶液、喷雾剂或滴眼剂制剂的形式。

在用于改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度的任何实施方案中，眼科药物组合物对改进未矫正近距离和远距离视敏度的作用可以通过本领域熟知的方法来评价。例如，视敏度可以在所有研究随访时使用标准化视力检查表评定以确定不同距离处的视力。可以通过覆盖未测试的眼睛一次对一只眼睛测试并且测试双眼。未矫正视敏度可以在远距离、中距离(50-80cm)和近距离(40cm)处评定。视敏度的光度测量可以如下进行：在正常光条件下测量远距离和中距离并且由测光计测量。近距离视敏度可以在弱光(在诊察室中将室内光调暗至正常外观的一半)和亮光(从左肩上方照射的全列印(fullprint)上的光)两者下测量，两者也由测光计记录。对于远距离和中距离，亮度应为约3,000勒克斯；对于近距离，对于低对比度，亮度应为750与1,000勒克斯之间，并且对于高对比度应为3,000勒克斯。能以十进制或logmar记数法记录所有视敏度测量值。优选十进制记数法。

包含眼科组合物的制剂

本公开文本的另一个方面涉及包含根据本公开文本的眼科药物组合物的不同制剂(例如，植入物或试剂盒)。

一些实施方案涉及包含根据本公开文本的眼科药物组合物的植入物。在一些实施方案中，植入物可以通过手术干预引入在受试者眼睛或眼睛周围的组织中或上。在一些实施方案中，手术干预包括将眼科药物组合物植入(例如，作为眼插入物)在受试者的眼睛或眼睛周围的组织中或上的步骤。在一些实施方案中，眼科药物组合物植入到受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体中。在一些实施方案中，眼科药物组合物眼科药物组合物为缓慢释放组合物。

众所周知通过玻璃体内显微插入来递送在眼睛基底附近为有效且有利的(例如，wo2011/079123a1)。显微插入的优点在于，缓慢释放的成分保持在眼睛中并且不会通过与引入到眼表面上的流体相关的天然排出通道丧失。显微插入通过避免常常重复滴注滴眼剂来节约患者的时间和精力。

在一些实施方案中，缓慢释放植入物在眼科医生使用局部滴眼剂进行激发性测试后判断患者将受益于植入物之后由她/他手术引入到结膜下空间中。成分被动地到达虹膜并且与改变瞳孔大小的虹膜肌肉纤维相互作用。此作用导致视野深度增加并且远视力和近视力得到改进，如本公开文本所注释的(参见实施例1)。

在一些实施方案中，植入物可以通过手术干预引入到受试者，其中该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，植入物可用于矫正受试者的远视眼。在一些实施方案中，植入物可用于减小受试者的瞳孔大小。在一些实施方案中，植入物可用于诱导受试者的瞳孔缩小。在一些实施方案中，植入物可用于增加受试者的视野深度。在一些实施方案中，植入物可用于减小受试者眼睛的高阶像差幅度。在一些实施方案中，植入物可用于改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度。

一些实施方案涉及包含根据本公开文本的眼科药物组合物的试剂盒。试剂盒可以包括：a)包含如本文所述的眼科药物组合物的容器(例如，注射器、管、小瓶、滴管)；以及b)使用说明书，其可以包括图表、附图或照片以及文本。说明书可以包括如何处理材料(其可以包括存储条件，如存储温度范围)、多久一次施用组合物和预期使用组合物会发生什么的步骤。

在一些实施方案中，试剂盒可以提供给受试者，其中该受试者

a)是不能或将不会使用渐进透镜或双焦透镜的眼镜佩戴者；

b)接受了白内障手术；

c)在角膜程序后患上远视眼；

d)具有单焦点或多焦点眼内透镜；

e)使用接触透镜并且不耐受单眼视接触透镜；

f)使用接触透镜并且不耐受多焦点接触透镜；

g)在角膜手术之后遭受高阶像差；

h)罹患远视或斜眼；

i)不耐受眼镜处方的变化；

j)经历眼镜处方的快速变化；

k)当使用渐进透镜或双焦透镜时有跌倒的风险；和/或

l)在夜间或在暗光条件下遭受高阶像差。

在一些实施方案中，试剂盒可用于矫正受试者的远视眼。在一些实施方案中，试剂盒可用于减小受试者的瞳孔大小。在一些实施方案中，试剂盒可用于诱导受试者的瞳孔缩小。在一些实施方案中，试剂盒可用于增加受试者的视野深度。在一些实施方案中，试剂盒可用于减小受试者眼睛的高阶像差幅度。在一些实施方案中，试剂盒可用于改进受试者的未矫正近距离和远距离视敏度。

用于评定远视眼的改进的量度

瞳孔大小变化的作用之一为视野深度(dof)和视敏度的变化。眼睛的视野深度定义为观察的物体可以朝向或远离眼睛移动直到受试者判断视网膜图像不再合理地清晰同时眼睛保持在固定折射状态下的屈光度距离(atchison&smith,2000,opticsofthehumaneye,edinburghuk,butterworths-heinemann,第217页)。所测量的视野深度(dof)取决于若干因素，包括瞳孔大小、视敏度和环境测试条件。与dof相关的关键因素由wang&ciufredda(2006,survophthalmol51:75-85)和后来的pallikaris等人(2011,jophthalmol284961,doi:10.1155/2011/284961)进行了广泛综述。

atchison等人(1997,optomvissci.74:511-520)使用孔模拟各种瞳孔大小并且发现瞳孔大小从4mm变为2mm时平均dof从0.59d增加至0.86d。他们仅发现0.27d的小增加。类似地，sergienko和tutchenko(2007,eurjophthalmol17:836-840)报道了当视敏度为1.5时dof的0.26d的增加，这与人工瞳孔大小从5mm至3mm的2mm变化相对应。marcos等人(1999,visionres.39:2039-2049)已报道了dof也受到与人工瞳孔大小的变化相关的观察到的验光字体的光谱组成的影响，但是变化较小，平均仅0.16d。当瞳孔大小减小约50％时dof的小变化是不显著的。然而，这些结果在相对较小的具有高视敏度的经训练的受试者组中获得。其他人使用中心固定观察到dof可以高达±2.5d，其在老年受试者中有增加的趋势(ronchi&moleskini,1975,ophthalmicres7:152-157)。该增加可能与天然存在的年龄相关性瞳孔缩小和对比灵敏度变化相关。mordi和ciufredda(1998,visionres.38:1643-1653)预测dof在21岁与50岁之间升高了0.027d/岁。这等同于30年内增加0.80d。越来越多的证据清楚地指出以下结论：减小瞳孔大小将增加dof。tabanero和artal(2012,jcataractrefractsurg38:270-277)很好地证明当acufocuskamra角膜植入物的1.6mm直径孔正确定位成模拟人工瞳孔时dof可以升高高达2.5d。此人工瞳孔虽然放置成接近实际瞳孔，但仍距离瞳孔的真实距离约3至4mm。研究瞳孔大小对dof的作用的研究使用在眼睛前面放置的各种人工瞳孔或直接测量瞳孔大小。瞳孔大小变化对dof的真实作用需要调节麻痹，以防止调节性刺激对dof的作用影响实际dof-瞳孔大小关系，并且放置各种大小的人工孔以在实际瞳孔扩张时模拟瞳孔大小变化(mordi&ciuffreda,1998,visionres.38:1643-1653)。在临床条件下在无麻痹的情况下更新实际眼睛中的dof将是有用的。并且，比较在正常未训练患者中在正常临床条件下实际瞳孔大小的药理学诱导的实际变化与dof的主观测量值的任何变化。根据生物化学性质，缩瞳剂可能不仅作用于虹膜受体，而且作用于位于睫状体处的那些受体，从而引起调节性状态和折射的变化。因此，需要促进瞳孔充分收缩且几乎对晶状体的光学焦度没有影响的缩瞳剂。

用于估算远距离的视野深度(dof)的程序

可以在构建散焦曲线之后估算dof(toto等人,2007,jcataractrefractsurg33:1419-1425；gupta等人,2007,contlensesanterioreye30:119-124；cillino等人,2008,ophthalmology115:1508-1516；cleary等人,2010,jcataractrefractsurg36:762-770)。散焦曲线为与放置在眼睛前面的一系列试验性球面透镜的光焦度相关的测量的视敏度(y轴)的图表。这是可以使用各种心理物理学技术推导的刺激-反应曲线。在临床环境中，获得构建散焦曲线的数据为耗时的并且易于产生若干误差来源，包括患者集中力丧失。

在此研究中使用许多研究者使用的由wang和ciuffreda(2006,survophthalmol51:75-85)综述的更简单、更快速、长期建立的技术(参见实施例1)。还已在最近的研究中使用基本技术的修改形式(yao等人,2010,visionres50:1266-1273；bénard等人,2011,visionres51:2471-2477)。要求患者通过最佳矫正的距离眼镜处方观察斯内伦验光字体的20/30行。在折射器头部中+球面光焦度增加0.25d步幅，直到患者报告验光字体不再可接受地清晰。这在常规环境光条件下以单眼为基础进行。bénard等人(2011,visionres51:2471-2477)使用20/50高对比度字母确定主观dof。yao等人(2010,visionres50:1266-73)采用结合在badal透镜设置内的高对比度方波光栅。两组研究者使用不同的设置，但是他们所发现的dof结果非常类似。

权利要求列表中的所有权利要求均通过引用作为另外的实施方案以其整体并入到本文的说明书中。

实施例

实施例1：通过使用毛果芸香碱组合物获得实际瞳孔大小的药理学变化来改进远视眼和假晶状体眼中的裸眼远距离和近距离视敏度和视野深度

此实施例的目标为在临床环境中在参加常规眼睛检查的远视眼和单焦点或多焦点iol植入的假晶状体眼中测量瞳孔大小的实际变化对视野深度(dof)和视敏度的作用。瞳孔大小的减小增加dof并且这进而改进视敏度。

用于减小瞳孔大小(瞳孔缩小)的程序和媒介物

使用毛果芸香碱在局部滴注之后有刺激和炎症的风险。

将nsaid和泪液柔化剂(tearcomfortagent)与毛果芸香碱混合应充当预防性措施以抵抗毛果芸香碱引发的炎性反应和干眼症。

如下文所述，发现将0.2％盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱与0.006％双氯芬酸钠混合在局部施用时耐受良好并且导致显著的瞳孔缩小。关于与和通常与泪液柔化剂相关的浓度的透明质酸钠混合的0.006％双氯芬酸的局部施用特别相关的短期或长期不希望的并发症没有证据。因此，决定制备0.1％透明质酸钠、0.2％盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱和0.006％双氯芬酸钠的混合物以用于提供瞳孔缩小而不适性最小的唯一目的。在此实施例中，百分位数按重量(w/w)计来确定。此组合在配方的基础上发布以在计划的研究期间诱导瞳孔缩小。结果显示在局部施用制剂之后，在减小天然瞳孔的大小的情况下裸眼远距离和近距离视敏度得到改进。

方法和材料

1.瞳孔大小的测量

使用用于在自动折射测量术期间检查对准的红外成像系统测量瞳孔大小。转换成可见光、在仪器显示屏幕上放大并显示的瞳孔红外图像允许使用者观察瞳孔并且在正常使用期间对准仪器。当受试者朝无穷远目标看时，在屏幕上使用尺测量垂直和水平瞳孔直径。记录两次测量的平均值并且矫正垂直和水平两条子午线的放大率(大约x7至x8)。

2.视敏度的测量

使用标准的远距离的斯内伦视力表和近距离的耶格近视力表获得所有视敏度测量值。所有值均使用哈利迪转换表来转换成十进制记数。

3.用于估算远距离的视野深度(dof)的程序

要求患者通过最佳矫正的距离眼镜处方观察斯内伦验光字体的20/30行。在折射器头部中+球面光焦度增加0.25d步幅，直到患者报告模糊(+a屈光度)。使用负透镜重复该程序(-b屈光度)。在远距离的dof＝(a+b)屈光度。这在常规环境光条件(350勒克斯)下在远视眼和假晶状体眼两个组中以单眼为基础进行。

4.用于估算近距离的视野深度(dof)的程序

通过在折射器头部中增加+2.50d来增加最佳矫正的距离眼镜处方并且要求患者在0.40m处看着j2印刷字体行。在折射器头部中+球面光焦度增加0.25d步幅，直到患者报告模糊(+x屈光度)。使用负透镜重复该程序(-y屈光度)。在近距离的dof＝(x+y)屈光度。这在常规环境光条件(350勒克斯)下在远视眼中以单眼为基础进行。

5.研究设计

该研究为遵循赫尔辛基宣言的原则的前瞻性连续非随机干预性研究。从参加常规眼睛检查的患者中招募所有远视眼受试者。排除标准包括弱视眼、具有眼部疾病或手术史的病例、白内障、黄斑变性、不规则瞳孔、已知影响瞳孔动力学或视力质量的任何全身状况。也从参加常规眼睛检查的那些患者中招募假晶状体眼患者。排除标准包括弱视眼、具有眼部并发症史的病例、植入有环面或多焦点iol、黄斑变性迹象、囊增厚、不规则瞳孔、已知影响瞳孔动力学或视力质量的任何全身状况。在适当的情况下，从右眼和左眼两者获得测量值。完全告知所有受试者本研究的性质和目的。

在每只眼睛局部施用一滴或两滴制剂之前和之后一小时收获数据。还记录受试者注意到的所有症状(如，干眼、恶心、砂砾感)。

6.反应量度和统计分析

分析数据以

1)确定未矫正远距离视敏度在远视眼和假晶状体眼中是否受到滴眼剂滴注的影响(威氏符号秩次检验)；

2)确定未矫正近距离视敏度在远视眼和假晶状体眼中是否受到滴眼剂滴注的影响(威氏符号秩次检验)；

3)比较远视眼与假晶状体眼之间远距离的dof的测量值(t检验)；

4)确定远视眼和假晶状体眼在测量的瞳孔大小、年龄与远距离的dof的测量值之间是否有任何关联(皮尔逊相关系数)；

5)确定远视眼在测量的瞳孔大小、年龄与近距离的dof的测量值之间是否有任何关联(皮尔逊相关系数)；以及

6)确定远距离的dof的任何变化是否与瞳孔大小的任何变化相关(皮尔逊相关系数)。

在从两只眼睛获得测量值的那些情况下，在适当的情况下，将来自右眼和左眼的数据分开以防止出现1型统计误差。显著性水平设定为小于0.05的p值。应用bonferonni校正，因为数据经受多次比较。

结果

二十七(27)位受试者每只眼睛接受1滴并且十八(18)位受试者每只眼睛接受2滴眼科药物组合物。对于每只眼睛接受两滴的那些受试者，在第一滴之后几秒给予第二滴。

远视眼组由18位女性和11位男性组成。总计5位经历并报告了恶心(n＝1)、干眼(n＝1)、灼热感(n＝1)、视力模糊(n＝1)和刺痛感(n＝1)的不良反应。假晶状体眼组由10位女性和6位男性组成。在此组中，在滴眼剂滴注之后，2位报告了刺痛感并且另外2位经历了灼热感。报告的反应为短期的并不是非常麻烦。

在两组中，远距离和近距离两者处的未矫正视敏度在滴注具有此实施例中公开的组合物的滴眼剂之后得到显著改进。存在同时且显著的平均视野深度的增加和瞳孔大小的减小。主要结果显示在表1和2中。

表1：远视眼—视野深度、瞳孔大小和裸眼视敏度。

表2：假晶状体眼—视野深度、瞳孔大小和裸眼视敏度。

与假晶状体眼组相比，远视眼组中平均瞳孔大小在滴眼剂滴注之前和之后显著更大(p<0.001)。在滴眼剂滴注之前各组之间平均视野深度没有显著差异。然而，各组之间的差异在滴眼剂滴注之后是显著的(p<0.001)(表1和2)。

在远视眼组中，在i)瞳孔大小与年龄之间、ii)年龄与远距离或近距离视野深度之间、iii)瞳孔大小与远距离或近距离视野深度之间没有显著关联。

在假晶状体眼组中，在i)瞳孔大小与年龄之间、ii)年龄与远距离视野深度之间、iii)瞳孔大小与视野深度之间没有显著关联。

在各组内，在双眼情况下，从右眼获得的结果与左眼相比没有显著差异。由于没有朝向右眼或左眼的明显偏向，可以将从右眼和左眼获得的数据合并以用于特定类型的分析。例如，在图1和2中，当对于个体情况考虑视野深度变化(δdof)与瞳孔大小变化(δ瞳孔)之间的可能的关联时，将从右眼和左眼获得的数据合并以用于特定类型的分析。

在远视眼组中，在δdof与δ瞳孔之间存在显著相关性。这些结果显示在图1(远距离)和图2(近距离)中。等于远距离δdof(y，屈光度)和δ瞳孔(x，mm)的最小二乘回归线具有以下形式：

y＝0.409-0.289x(r＝-0.437，n＝53，p<0.001)[等式1]

类似地，等于近距离δdof(y，屈光度)和δ瞳孔(x，mm)的最小二乘回归线具有以下形式：

y＝0.352-0.253x(r＝-0.429，n＝53，p<0.001)[等式2]

在假晶状体眼组内，在δdof与δ瞳孔之间未发现显著相关性。在将来自两个组的所有数据汇总之后，揭示了显著相关性。等于合并的数据的远距离δdof和δ瞳孔的最小二乘回归线具有以下形式：

y＝0.526-0.299x(r＝-0.395，n＝81，p<0.001)[等式3]

讨论

四十五位受试者参与此初步研究，其中29位为远视眼并且16位为假晶状体眼(植入了单焦点iol的受试者)。45位受试者中总计9位(20％)在滴注滴眼剂之后报告了温和的感觉。在滴注滴眼剂之后，一位抱怨干眼，另一位注意到视力模糊，一位感觉恶心和头痛，三位经历刺痛感并且另外三位描述这种感觉为灼热的。没有受试者在滴注滴眼剂之后表达总体不满意。

在两个组中，在局部施用制剂之后，裸眼远距离和近距离视敏度得到改进。将表1和2中注释的数据转换成斯内伦和耶格尔注释，显示在远视眼中，典型裸眼远距离视敏度从20/20改进至20/15并且裸眼近距离视敏度从约j8改进至j6。转至表1中的结果，远视眼中瞳孔大小的0.72mm下降与裸眼远距离和近距离视敏度两者的此改进相关。在假晶状体眼组中，典型裸眼远距离视敏度从20/30改进至20/25并且裸眼近距离视敏度从j8改进至j3。表1和2中的结果显示，在假晶状体眼群组中，当与远视眼相比时，瞳孔大小的1.01mm下降与裸眼近距离视敏度的更大改进和裸眼远距离视敏度的更小改进相关。

此异常可能与在假晶状体眼中从开始就较小的瞳孔相关。瞳孔大小在老年受试者中与年轻人相比倾向于更小(birren等人,1950,jgerontol5:216-221；winn等人,1994,investigativeophthalmology&visualscience35:1132-1137)。在两组中的每一组中，年龄与瞳孔大小之间不存在相关性。然而，远视眼组中平均(±sd)瞳孔大小和年龄为3.89mm(0.74，右眼)、3.84mm(0.81，左眼)和48.7岁(4.20)。在假晶状体眼组中，对应值为2.92mm(0.36)、2.97mm(0.43)和67.2岁(±7.5)。对于瞳孔大小和年龄两者，两组之间的差异是显著的。假晶状体眼组中的较小瞳孔可能与此群组受试者的年龄而非接受白内障手术的患者相关。这与有晶状体眼远视眼和假晶状体眼之间的光学特性的差异结合可能解释了响应于滴眼剂的细微差异。

在滴眼剂施用之前两组中的平均dof值显著类似于先前的报告。表1显示了远视眼中远距离的平均(±sd)dof值为1.31d(0.42)和1.41d(0.45)。这些值落入wang和ciuffreda(2006,survophthalmol51:75-85)关于这一主题在深入综述中报告的高达1.8d的范围内。表2显示了假晶状体眼中远距离的平均dof值为1.61d(0.51)和1.65d(0.52)。这些值对应于在植入单焦点iol之后报告的0.80d至1.65d的限值内。(kamlesh&kaushik,2001,canjophthalmol36:197-201；macsai等人,2006,jcataractrefractsurg.32:628-633；nishi等人,2013,clinophthalmol7:2159-2164)。

在远视眼和假晶状体眼两组中，平均dof在滴眼剂滴注之后有所增加。在假晶状体眼组中，dof的1.03d的平均增加伴随瞳孔大小的1.05mm的平均减小。并且，在远视眼组中，dof的0.60d的平均增加伴随瞳孔大小的0.76mm的平均减小。测量的远距离的视野深度在53只远视眼中的5只中没有改变。然而，在相同5个病例中，瞳孔大小减小并且测量的近距离的视野深度增加高达1d。将所有处理的数据合并，揭示了瞳孔大小变化(δ瞳孔)与dof变化(δdof)之间的显著关联。线性回归等式的指数预测，瞳孔大小下降1mm应导致远距离dof增加0.83d并且近距离dof同时增加0.61d。

如先前所述，在局部施用制剂之后，裸眼远距离和近距离视敏度得到改进。

45位受试者没有人表达关于制剂的总体不满意，尽管9位受试者报告了不良反应。该制剂耐受良好并且受试者询问制剂是否可以更长久地供应给他们。

实施例2：远视眼中csf-1的安全性、耐受性和功效

csf-1为包含0.2％盐酸毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱、0.006％双氯芬酸钠、0.1％透明质酸钠和0.8％羟丙基甲基纤维素的局部眼用滴眼剂。在此实施例中，百分位数按重量(w/w)计来确定。该滴眼剂被设计来提供瞳孔缩小并增加视野深度以暂时矫正远视眼。安慰剂包括与研究产品相同的成分，排除活性成分。

受试者

此实施例为在远视眼受试者中执行的双盲、随机化、安慰剂对照的、双向交叉重复给予研究。在签署知情同意书并接受筛选评价之后，以1:1比率如下随机分配合格受试者至两个治疗序列之一中：

在两周内由受试者自我给予每种治疗即csf-1或安慰剂(每天早上每只眼睛一滴)，在治疗之间有24小时清除间隔。治疗随访之间允许的间隔为11至17天。所有受试者都接受相同的评价，无论他们是否分配治疗组。每位受试者在治疗期结束后继续随访两周。个体患者的最大持续时间为64天(约9周)，包括：

筛选期：长达21天，包括端点；

治疗期：29天；以及

随访期：14天。

研究目标为：

1)在远视眼受试者中建立csf-1的重复给予的安全性和耐受性；以及

2)在远视眼受试者中确定csf-1的重复给予的功效。

方法和材料

1.瞳孔大小的测量

使用用于在自动折射测量术期间检查对准的红外成像系统测量瞳孔大小。转换成可见光、在仪器显示屏幕上放大并显示的瞳孔红外图像允许使用者观察瞳孔并且在正常使用期间对准仪器。当受试者朝无穷远目标看时，通过成像系统的内置软件自动测量垂直和水平瞳孔直径。记录测量值并且矫正垂直和水平两条子午线的放大率(大约x7至x8)。

2.视敏度的测量

使用fda批准的标准远距离和近距离edtrs表获得所有视敏度测量值。edtrs表提供了斯内伦、十进制和logmar记数法的视敏度测量值。这些表的设计特征在于在从一行字母到下一行字母的logmar尺度或用于转换成其他记数法(如斯内伦或十进制)的尺度上字母大小的简单0.1单元前进。例如，当一个人仅可以识别假设第11行上的字母时(这在4m距离etdrs表中被指示为20/20斯内伦视敏度)，那么她/他的视敏度除了20/20之外还可以表示为0.0logmar或1.0十进制。识别下一行(第12行)上的字母的能力将指示-0.1logmar或1.25十进制或20/16斯内伦的视敏度。logmar记数法更灵敏并且提供有效统计学比较。在标准高环境照度(约3,000勒克斯)下在每只眼睛处单眼地(右眼接着左眼)和双眼地测量远距离视敏度以进行视敏度检查。在标准高(约3,000勒克斯)环境照度下在40cm处在每只眼睛处单眼地(右眼接着左眼)和双眼地测量近距离视敏度并且在较低(20-1,000勒克斯)照度下重复。

3.用于估算周边视野的程序

使用通常称为本领域已知的对照测试(confrontationtest)的标准临床程序评定视野。此测试检查每只眼睛的视野的上区、下区、鼻区和颞区中的任何损失或异常。

4.用于估算远距离的视野深度(dof)的程序

要求患者通过最佳矫正的距离眼镜处方观察验光字体的0.1logmar行。在折射器头部中+球面光焦度增加0.25d步幅，直到患者报告模糊(+a屈光度)。使用负透镜重复该程序(-b屈光度)。在远距离的dof＝(a+b)屈光度。这在常规环境光条件(约3000勒克斯)下以单眼为基础进行。

5.用于估算近距离的视野深度(dof)的程序

要求患者通过最佳矫正的距离眼镜处方观察验光字体的0.1logmar行。在折射器头部中+球面光焦度增加0.25d步幅，直到患者报告模糊(+a屈光度)。使用负透镜重复该程序(-b屈光度)。在远距离的dof＝(a+b)屈光度。这在常规环境光条件(约3000勒克斯)下以单眼为基础进行。

6.用于估算功效的程序

主要功效端点定义为根据logmar记数法的裸眼近距离视敏度(unva)的0.2或0.3改进。这等同于使用近视力的标准edtrs表(40cm)获得的视敏度改进的2行或3行。

7.研究设计

该研究为建立远视眼中csf-1的安全性、耐受性和功效的遵循赫尔辛基宣言的原则的双盲、双中心、随机化、安慰剂对照的、重复给予的交叉研究。从参加常规眼睛检查的患者中招募所有远视眼受试者。所有受试者均具有等同于logmar尺度上的0.0的至少20/20的最佳矫正的视敏度并且全部依赖于近视眼镜或双焦眼镜，其中近距离增加>+1.00屈光度。另外，所有受试者均不要求远距离光学矫正或要求低远距离矫正，其中球面分量不大于±0.75屈光度和/或圆柱形分量不大于±0.75dc，沿着任何主子午线的折射不大于1.00屈光度。排除标准包括弱视眼、具有与双眼视力相关的异常的病例、动眼神经功能障碍、眼部疾病或手术史、白内障、黄斑变性、不规则瞳孔、在任一只眼睛中在8-15勒克斯环境光下天然瞳孔大小小于2.5mm以及已知影响瞳孔动力学或视力质量的任何全身状况。在适当的情况下，从右眼和左眼两者获得测量值。完全告知所有受试者本研究的性质和目的。

在受试者已向两只眼睛每日自我给予制剂的局部施用(csf-1或安慰剂)之前和之后随后到诊所随访时收集数据。还记录受试者注意到的所有症状(如，干眼、恶心和砂砾感)。

8.反应量度和统计分析

分析数据以

1)确定未矫正远距离视敏度是否受到滴眼剂影响；

2)确定未矫正近距离视敏度是否受到滴眼剂影响；

3)确定瞳孔大小是否受到滴眼剂影响；以及

4)确定远距离和近距离的视野深度是否受到滴眼剂影响。

将适当统计学检验(如匹配对的麦克尼马尔氏检验和两种平均值的配对t检验或符号秩检验(配对观察))应用于分析定量变化。所有检验均为双尾的，并且5％或更小的p值被认为是统计学上显著的。

结果

三十六位受试者(21位女性和15位男性，平均年龄51.5[sd＝±4.43]，范围44.5至62.5岁)完成了研究。

在两只眼睛中和在右眼中，对于未矫正远距离视敏度，在csf-1与安慰剂之间没有总体差异。在左眼中，csf-1显著改进未矫正的视敏度。在左眼中csf-1与安慰剂之间的差异是统计学上显著的。关键信息展示在表3中。表3：未矫正远距离(4m)视敏度—标准高照度下的变化频率。bv＝在两只眼睛的情况下；od＝右眼；并且os＝左眼。

*从符号秩检验获得的p值指示在csf-1下和在安慰剂下的变化之间的差异的统计学显著性。

与使用安慰剂之后的任何变化相比，在使用csf-1之后平均未矫正近距离视敏度存在显著变化。在csf-1治疗之后的变化显著大于使用安慰剂发现的任何变化。关键信息展示在表4-6中。

表4：未矫正近距离视敏度(高照度)。成功定义为根据etdrs表，与基线相比的至少2行或3行改进。bv＝在两只眼睛的情况下；od＝右眼；并且os＝左眼。

表5：未矫正近距离视敏度(低照度)。成功定义为根据etdrs表，与基线相比的至少2行或3行改进。bv＝在两只眼睛的情况下；od＝右眼；并且os＝左眼。

表6：未矫正近距离视敏度(高或低照度，左眼、右眼或双眼)。成功定义为根据etdrs表，在高或低照度下在左眼、右眼或双眼中与基线相比的至少2行或3行改进。bv＝在两只眼睛的情况下；od＝右眼；并且os＝左眼。

与使用安慰剂之后的任何变化相比，在使用csf-1之后平均瞳孔大小存在显著变化。关键信息展示在表7中。

表7：在使用csf-1或安慰剂之后瞳孔大小的变化(mm)。

与使用安慰剂之后的任何变化相比，在使用csf-1之后平均远距离和近距离视野深度存在显著变化。关键信息展示在表8中。

表8.在使用csf-1或安慰剂之后视野深度的变化(屈光度)。

在使用csf-1或安慰剂之后泪膜的稳定性不存在显著变化。关键信息展示在表9中。

表9：角膜前泪膜的稳定性。od＝右眼并且os＝左眼。

讨论

未矫正远距离视敏度

某些浓度的毛果芸香碱将刺激睫状肌，使得远距离视敏度调节并减小(参见例如，emsley,1972,opticsofvision,第5版,visualoptics第1卷,londonuk,butterworths,第88页；williams,1976,jamoptomassoc47:761-764；mazor等人,1979,brjophthalmol63:48-51；edgar等人,1999,graefesarchclinexpophthalmol237:117-124)。csf-1改进未矫正近视力，但没有减小未矫正远距离视敏度。由于远视力没有受损(表3)，数据指示csf-1没有引发调节。更确切地说，在用csf-1治疗之后，意外的91.7％眼睛的未矫正远距离视敏度未呈现变化。当使用安慰剂时，仅86.2％的眼睛的未矫正远距离视敏度没有呈现变化。

未矫正近距离视敏度

仅超过0.5％的浓度的毛果芸香碱有效于改进近视力(美国专利号9,579,308)。然而，研究结果显示在40cm处的双眼裸眼近距离视敏度在高环境照度下当使用csf-1时在41.7％的患者中并且当使用安慰剂时在22.2％的患者中出乎意料地改进2行或更多行(p＝0.0348)(表4)。在低环境照度下，41.7％的患者出乎意料地记录为证明其双眼未矫正近距离视敏度的这种增加，而仅16.7％记录为当使用安慰剂时具有这种增加(p＝0.0067)(表5)。

转至从个别眼睛获得的结果，在低环境照度下，在40cm处的未矫正近距离视敏度当给予csf-1时在27.8％的左眼和22.2％的右眼中改进3行或更多行(表5)。然而，在使用安慰剂之后仅2.8％的左眼和5.6％的右眼改进3行或更多行(p<0.0143右眼并且p<0.0027左眼)(表5)。这些发现是出乎意料的，因为预期毛果芸香碱减小瞳孔大小，从而限制进入眼睛中的光的量并且这进而减小视网膜图像的亮度和低环境光下的视敏度。

瞳孔

低(低于1％)浓度的毛果芸香碱对瞳孔大小几乎没有作用(mazor等人,1979,brjophthalmol63:48-51；edgar等人,1999,graefesarchclinexpophthalmol237:117-124)。然而，研究揭示了在给予csf-1之后的瞳孔减小的意外且有意义的结果，从治疗之前的4.29mm平均值到csf-1滴眼剂之后的3.10mm平均值(表7)。不受任何机械理论约束，研究结果表明csf-1通过减小瞳孔而非调节来起作用。

视野深度

视野深度与瞳孔大小具有相反关系。当瞳孔大小减小时，视野深度增加。当与瞳孔大小不改变时的安慰剂相比时，预期视野深度不会显著改变。低(低于1％)浓度的毛果芸香碱对瞳孔大小几乎没有作用(mazor等人,1979,brjophthalmol63:48-51；edgar等人,1999,graefesarchclinexpophthalmol237:117-124)。因此，预期dof的增加不是由给予小于1％毛果芸香碱引起。然而，研究揭示了与在给予安慰剂之后在远距离和近距离处观察到的任何变化相比，在给予csf-1之后视野深度的意外且有意义的增加的结果(表8)。

泪膜

含有毛果芸香碱的盐的局部滴眼剂可以诱导由泪液产生和泪膜稳定性降低引起的干眼症(nuzzi等人,1998,intophthalmol22:31-35；baffa等人,2008,arqbrasoftalmol71:18-21)。出乎意料地，该研究没有揭示在使用csf-1或安慰剂之后泪膜的稳定性的任何有意义的变化，无论是降低还是增加(表9)。

在低照度条件下的视野

当环境光水平减小时，由毛果芸香碱产生的瞳孔缩小具有影响视野和视敏度的可能性。因此，将预期发现视野的一些丧失和执行在夜间需要良好视力的重要任务的能力减小。出乎意料地，当患者使用csf-1或安慰剂时，没有视野的总体大小的任何丧失或减小的报告。结果显示测试视野的全部23位患者均显示正常并且没有视野减小—在药物组和安慰剂组均如此。在开始该研究时，75％受试者报告他们可以在不戴眼镜的情况下在夜间开车。此百分比在使用csf-1或安慰剂之后分别增加至83％和86％。