本发明涉及一种外用组合物。具体而言，本发明涉及一种经皮吸收性优异的外用组合物。
背景技术：
：皮肤的角层由胆固醇或鞘脂质等油性物质构成，为疏水性且密度高，防止来自体内的水分蒸发。另一方面，这种角层的构成成为外用药浸透于皮肤的内部的阻碍，分子量大于500左右的物质一般而言不易被浸透。由于这种肌肤阻隔，从而目前使水溶性物质经皮吸收非常困难。另外，作为含有水溶性物质的外用剂剂型，限于洗剂、凝胶剂、霜剂等，因此，也存在如下问题：即使涂布于皮肤，也被保持在配方中的水分中，重要的向皮肤内的转移受阻，难以进行经皮吸收。关于用于提高水溶性物质的经皮吸收性的方法，迄今为止进行了各种研究。例如，在专利文献1中公开有一种适于经皮吸收的皮肤用组合物，其含有以亲水性段为核、以疏水性段为壳且在内部封入有水溶性药物的高分子反胶束，所述高分子反胶束是通过将在油性基剂中含有两亲性聚合物而成的油相和在水性溶剂中含有水溶性药物而成的水相进行混合、或将油性基剂和在水性溶剂中含有两亲性聚合物及水溶性药物而成的水相进行混合而制造的。另外，例如在专利文献2中公开有一种经皮吸收性优异的s/o(solid-in-oil，油包固体)型外用剂，其特征在于，含有含药剂的复合体溶解或分散在油相中的物质，且该复合体为通过表面活性剂覆盖亲水性药剂的固体状的物质。但是，在这些外用组合物中，含有水溶性物质的情况下的经皮吸收性尚不充分，存在改善的余地。以这种现有技术为背景，即使在含有水溶性物质的情况下，也迫切期望开发经皮吸收性优异的外用组合物。现有技术文献专利文献专利文献1：国际申请公开第2006/25583号单行本专利文献2：日本专利第4843494号公报技术实现要素：发明所要解决的技术问题本发明的目的在于，提供一种含有水溶性物质、具有优异的经皮吸收性的外用组合物。用于解决问题的技术方案本发明人为了解决所述问题进行了深入研究，结果发现：在水溶性级分分散在油相中而成的外用组合物中，所述水溶性级分含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液和表面活性剂，将所述水溶性级分中的水的含量设为特定的范围，由此可成为经皮吸收性优异的外用组合物。另外，本发明人发现：本发明的外用组合物即使在含有高分子的水溶性物质的情况下，经皮吸收性也优异。本发明是通过基于这些见解进一步重复进行研究而完成的。即，本发明提供下述中揭示的方面的发明。项1.一种外用组合物，其是水溶性级分分散在油相中而成的，其中，所述水溶性级分含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液和表面活性剂，所述水溶性级分中的水的含量相对于外用组合物为0.1～2.5重量％。项2.根据项1所述的外用组合物，其中，所述表面活性剂为非离子性表面活性剂。项3.根据项1或2所述的外用组合物，其中，所述表面活性剂为选自由聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、及蔗糖脂肪酸酯构成的组中的至少1种。项4.根据项1～3中任一项所述的外用组合物，其中，所述表面活性剂含量为0.1～20重量％。项5.根据项1～4中任一项所述的外用组合物，其中，所述水溶性物质为选自由蛋白质及多糖类构成的组中的1种。项6.根据项1～5中任一项所述的外用组合物，其中，所述水溶性物质含量为0.0001～2.5重量％。项7.根据项6所述的外用组合物，其中，所述油相含有液状油。发明效果根据本发明，可以提供一种具有优异的经皮吸收性的外用组合物。本发明的外用组合物特别是在含有高分子的水溶性物质的情况下，经皮吸收性也优异，因此，可以作为各种药物载体优选应用。具体实施方式本发明的外用组合物为水溶性级分分散在油相中而成的外用组合物，其特征在于，所述水溶性级分含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液和表面活性剂，所述水溶性级分中的水的含量相对于外用组合物为0.1～2.5重量％。以下，对本发明的外用组合物进行详述。水溶性级分在本发明中，水溶性级分含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液和表面活性剂。据推测：水溶性级分为以水溶性物质、水和表面活性剂为主要的构成成分，在水溶性物质溶解于水而成的溶解液中表面活性剂亲水性部分聚集，形成覆盖该溶解液的周围的粒子的状态，或形成不覆盖而在油相中分散的状态。对本发明的外用组合物的各成分进行说明。(水溶性物质)本发明中所使用的水溶性物质以显示水溶性、药学上或化妆学上可接受为限度，没有特别限制，可举出例如在100g的水(20℃)中溶解1g以上的物质，优选在30g的水(20℃)中溶解1g以上的物质，进一步优选在10g的水(20℃)中溶解1g以上的物质。在本发明中，水溶性物质优选使用显示药学的或化妆学的效能、作为外用组合物的有效成分被使用的物质。关于这种水溶性物质的种类，没有特别限制，可以为分子量低于500da左右的低分子物质、或分子量为500da左右以上高分子物质中的任一种。作为被用作水溶性物质的低分子物质，具体而言，可举出：l-抗坏血酸、l-抗坏血酸钠、l-抗坏血酸单磷酸酯、l-抗坏血酸-2-硫酸酯、l-抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯、曲酸单苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯、曲酸二油酸酯、氨甲环酸等美白剂；甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草次酸、尿囊素、水杨酸、水杨酸甘醇酯、水杨酸甲酯、吲哚美辛、联苯乙酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等抗炎症剂；盐酸苯海拉明、马来酸氯非尼拉敏等抗组胺剂；利多卡因、辛可卡因、普鲁卡因、丁卡因、丁哌卡因、马比佛卡因、氯普鲁卡因等局部麻醉剂；苯扎氯铵、地喹氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、异丙基甲基苯酚、盐酸氯己定、葡糖酸氯己定、氯康唑盐酸盐、吡硫锌等杀菌/抗菌剂；壬酸香草酰胺、烟酸苄酯、千金藤素、卡普氯铵等血液循环促进剂；四环素盐酸盐等抗生素；催产素、促肾上腺皮质激素、加压素、分泌素、胃泌激素、降血钙素等激素剂；维生素b1、维生素b2、尼克酸、泛酸、泛醇、维生素b6、生物素、叶酸、烟酸、烟酰胺、维生素b12等维生素b类及其衍生物；氨基葡萄糖、n-乙酰基氨基葡萄糖、葡萄糖、果糖等单糖；麦芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖等二糖类；低聚麦芽糖、低聚半乳糖、低聚琼脂糖、低聚木糖等低聚糖；氨基酸等。这些低分子化合物可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。作为被用作水溶性物质的高分子物质，具体而言，可举出：胶原蛋白、细胞因子、抗体、疫苗抗原、白蛋白、酶(胰蛋白酶、盐酸溶菌酶、胰凝乳蛋白酶、半碱性蛋白酶、舍雷肽酶、脂肪酶、透明质酸酶等)等蛋白质；肝素类似物、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、壳多糖、糖原、卡拉胶、岩藻多糖、紫菜多糖、黄原胶、晚香玉多糖体、榅桲籽提取物、结冷胶、藻酸、果胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、瓜尔胶、琼脂糖、壳聚糖、普鲁兰多糖、刺槐豆胶、半乳聚糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、罗望子胶、它们的盐(钠盐或钾盐等碱金属盐等)等多糖类；芦荟提取物等。这些高分子化合物可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。这些水溶性物质可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。在现有的经皮吸收技术中，使蛋白质或多糖类等水溶性的高分子物质经皮吸收非常困难，然而，利用本发明的外用组合物，即使为这种水溶性的高分子物质，也可以有效地进行经皮吸收。鉴于这种本申请发明的效果，作为水溶性物质，优选举出水溶性的高分子物质，进一步优选举出蛋白质及多糖类。在本发明的外用组合物中，水溶性级分含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液。作为水溶性级分中所含的溶解液中的水溶性物质的含量，可举出：0.001～60重量％、优选0.001～50重量％、更优选0.001～40重量％、进一步优选1～40重量％、特别优选10～40重量％。本发明的外用组合物中的水溶性物质的含量根据外用组合物的用途、所使用的表面活性剂种类等而适当设定即可，可举出例如0.0001～2.5重量％、优选0.0001～2重量％、更优选0.0001～1.5重量％。(表面活性剂)作为本发明中所使用的表面活性剂，只要是可制成油包水型的乳化状态的物质，就没有特别限制，可举出：公知的非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂，其中，在外用组合物的经皮吸收性更优异方面，优选为非离子性表面活性剂。作为在将本发明的外用组成制成油包水型的情况下主要使用的非离子性表面活性剂，可举出例如：聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等。聚甘油脂肪酸酯是指脂肪酸和聚甘油的酯。在聚甘油脂肪酸酯中，作为酯键的数量(每1分子聚甘油所键合的脂肪酸的数量)，可举出例如1～10、优选1～6、进一步优选1～3。作为构成聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数，可举出例如6～24、优选8～22、进一步优选12～18。另外，构成聚甘油脂肪酸酯的聚甘油的聚合度可举出例如2～30、优选2～10。具体而言，作为聚甘油脂肪酸酯，可举出：硬脂酸聚甘油酯-2(单硬脂酸二甘油酯)、油酸聚甘油酯-2(单油酸二甘油酯)、油酸聚甘油酯-4(单油酸四甘油酯)、油酸聚甘油酯-10(单油酸十甘油酯)、三油酸聚甘油酯-10(三油酸十甘油酯)、棕榈酸聚甘油酯-10(单棕榈酸十甘油酯)、异硬脂酸聚甘油酯-2、三异硬脂酸聚甘油酯-2、硬脂酸聚甘油酯-4、三硬脂酸聚甘油酯-6、五硬脂酸聚甘油酯-10、五羟基硬脂酸聚甘油酯-10、五异硬脂酸聚甘油酯-10、五油酸聚甘油酯-10、聚甘油三蓖麻油酸聚甘油酯-6、聚甘油三蓖麻油酸聚甘油酯-10等。这些聚甘油脂肪酸酯中，优选举出硬脂酸聚甘油酯-2、油酸聚甘油酯-2、油酸聚甘油酯-4、油酸聚甘油酯-10、三油酸聚甘油酯-10、棕榈酸聚甘油酯-10。甘油脂肪酸酯是指脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯。作为构成甘油脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数，可举出例如6～24、优选8～22、进一步优选12～18。作为甘油脂肪酸酯，具体而言，可举出：单肉豆蔻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯等。这些甘油脂肪酸酯中，优选举出单油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯。脱水山梨糖醇脂肪酸酯是指脂肪酸和脱水山梨糖醇的单酯、二酯、或三酯。作为构成脱水山梨糖醇脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数，可举出例如6～24、优选8～22、进一步优选12～18。作为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，具体而言，可举出：单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单异硬脂酸脱水山梨糖醇酯、倍半异硬脂酸脱水山梨糖醇酯、倍半油酸脱水山梨糖醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯等。这些脱水山梨糖醇脂肪酸酯中，优选举出单油酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯。丙二醇脂肪酸酯是指脂肪酸和丙二醇的单酯或二酯。作为构成丙二醇脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数，可举出例如6～24、优选8～22、进一步优选12～18。作为丙二醇脂肪酸酯，具体而言，可举出单硬脂酸丙二醇酯、单异硬脂酸丙二醇酯、单油酸丙二醇酯等。聚氧乙烯氢化蓖麻油是指将氢化蓖麻油用聚氧乙烯链进行了醚化的化合物。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油中的聚氧乙烯链的环氧乙烷的加成摩尔数，可举出例如5～100、优选10～80、进一步优选20～60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，具体而言，可举出peg-5氢化蓖麻油、peg-10氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等。这些聚氧乙烯氢化蓖麻油中，优选举出peg-60氢化蓖麻油。聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚是指聚氧乙烯聚氧丙烯链与烷基进行醚键合的化合物。作为聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，具体而言，可举出ppg-4鲸蜡醇聚醚-1等。蔗糖脂肪酸酯是指脂肪酸和蔗糖的酯。作为构成蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数，可举出例如6～24、优选8～22、进一步优选12～18。作为蔗糖脂肪酸酯，具体而言，可举出：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯等。这些蔗糖脂肪酸酯中，优选举出蔗糖芥酸酯。这些非离子性表面活性剂中，从使水溶性物质的经皮吸收性更进一步提高的观点出发，优选举出聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯；进一步优选举出聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯；特别优选聚甘油脂肪酸酯。这些非离子性表面活性剂中，作为适合的具体例，可举出：硬脂酸聚甘油酯-2、油酸聚甘油酯-2、油酸聚甘油酯-4、油酸聚甘油酯-10、三油酸聚甘油酯-10、棕榈酸聚甘油酯-10、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、peg-60氢化蓖麻油、蔗糖芥酸酯；进一步优选举出油酸聚甘油酯-4、油酸聚甘油酯-10、三油酸聚甘油酯-10、棕榈酸聚甘油酯-10、单油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、三油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯；特别优选举出油酸聚甘油酯-4、油酸聚甘油酯-10、三油酸聚甘油酯-10、棕榈酸聚甘油酯-10、单油酸甘油酯。这些非离子性表面活性剂可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。本发明的外用组合物中的非离子性表面活性剂含量根据所使用的非离子性表面活性剂种类适当设定即可，可举出例如0.1～20重量％、优选0.5～10重量％、更优选1.5～7.5重量％。(水相基剂)在本发明的外用组合物中，含有水作为水溶性级分的水相基剂。在本发明的外用组合物中，水溶性级分中的水的含量相对于外用组合物为0.1～2.5重量％。由于本发明的外用组合物含有给定范围量的水，因此，具有优异的经皮吸收性。作为水溶性级分中的水的含量，在经皮吸收性更优异方面，相对于外用组合物，可举出优选0.5～2重量％、更优选0.75～1.25重量％、进一步优选0.75～1重量％。油相作为本发明的外用组合物中的油相基剂，可举出液状油、固体油、高级醇等油性成分。液状油是指在25℃下保持液状的形态的油。作为本发明中所使用的液状油，只要是通常用于化妆品或外用医药品等的液状油即可，可举出例如：鳄梨油、山茶油、澳洲坚果油、橄榄油、扁桃仁油、大豆油、荷荷巴油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、紫苏油、桂皮油、玉米油、花生油、葵花籽油、可可油、薄荷油、香柠檬油、茴香油等植物油；油酸、异硬脂酸等脂肪酸；乙基己酸鲸蜡基酯、棕榈酸乙基己酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、二(乙基己酸)新戊二醇酯、三(2-乙基己酸)甘油酯、油酸辛基十二烷基、肉豆蔻酸异丙酯、三异硬脂酸甘油酯、二(对甲氧基肉桂酸)单(乙基己酸)甘油酯等酯油；二甲基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、八甲基环四硅氧烷等硅油；液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷等液状烃油等。这些液状油可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。这些液状油之中，优选举出植物油、酯油、液状烃油；进一步优选举出扁桃仁油、橄榄油、大豆油、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、三(2-乙基己酸)甘油酯、油酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、三异硬脂酸甘油酯、液体石蜡；特别优选举出肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、扁桃仁油、大豆油。固体油是指在25℃下保持固体的形态的油。作为本发明中所使用的固体油，只要是通常用于化妆品或外用医药品等的固体油即可，可举出例如：小烛树蜡、米糠蜡、蜂蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、羊毛脂、虫胶蜡、地蜡、纯地蜡、聚乙烯蜡、微晶蜡、石蜡、凡士林、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、肉豆蔻酸鲸蜡基酯、硬脂酸硬脂基酯、硬脂酸鲸蜡基酯、棕榈酸鲸蜡基酯、硬脂酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯、棕榈酸糊精、硬脂酸菊粉、氢化荷荷巴油、纯地蜡、固体石蜡、聚乙烯蜡、硅酮蜡等固体油。这些固体油可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。这些固体油中，优选举出凡士林、石蜡、硬脂酸胆固醇酯、棕榈酸糊精、微晶蜡；进一步优选举出凡士林、棕榈酸糊精、微晶蜡。高级醇是指1分子中的碳原子数为6个以上的1元醇。关于本发明中所使用的高级醇中的1分子中的碳原子数，只要是6以上即可，可举出优选6～34、进一步优选14～22。作为本发明中所使用的高级醇，只要是通常用于化妆品或外用医药品等的高级醇即可，可举出例如：月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、油醇等直链状高级醇；硬脂基甘油醚(鲨肝醇)等支链状高级醇。这些高级醇可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。这些油相基剂中，优选举出液状油。关于本发明的外用组合物中的油相基剂含量，没有特别限制，根据所使用的油相基剂种类、外用组合物的形态、用途等适当设定即可，可举出例如50～99.9重量％、优选60～99.9重量％、更优选70～99.9重量％。其它含有成分本发明的外用组合物根据需要除前述的成分以外，可以含有制剂化等所需要的其它基剂或添加剂。关于这种添加剂，以药学上或化妆学上可接受为限度，没有特别限制，可举出例如：防腐剂(尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸等)、增香剂(柠檬醛、1,8-桉叶素、香茅醛、法呢醇等)、着色剂(焦油色素(褐色201号、蓝色201号、黄色4号、黄色403号等)、可可色素、叶绿素、氧化铝等)、粘稠剂(羧基乙烯基酯聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶等)、ph调节剂(磷酸、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、三异丙醇胺等)、湿润剂(dl-吡咯烷酮羧酸钠液、d-山梨糖醇液、聚乙二醇等)、稳定化剂(二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸钠、偏磷酸钠、l-精氨酸、l-天门冬氨酸、dl-丙氨酸、甘氨酸、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、二氧化硫、氯原酸、儿茶素、迷迭香提取物等)、多元醇(甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等)、抗氧化剂、紫外线吸收剂、螯合剂、粘合剂、缓冲剂、助溶解剂、保存剂等添加剂。乳化类型、制品形态、用途由于本发明的外用组合物为水溶性级分分散在油相中的形态，因此，为油包水型(w/o型)的乳化形态。由于本发明的外用组合物为油包水型，因此，可以使含有水溶性物质的外用组合物的经皮吸收性有效地提高。另外，本发明的外用组合物通过进一步按照常规方法分散在水相中，可以制成w/o/w型制剂。本发明的外用组合物例如可以作为化妆品或外用医药品等外用剂等使用。关于本发明的外用组合物的制品形态，没有特别限制，可举出例如霜剂、软膏剂、乳液剂、凝胶剂、油剂、洗剂、搽剂、气雾剂等。这些物质中，优选举出霜剂、软膏剂、乳液剂、油剂、洗剂。本发明的外用组合物的用途可以根据内包的水溶性物质的成分而适当设计。另外，由于本发明的外用组合物经皮吸收性优异，可以内包较高分子的水溶性成分，因此，可以作为药物载体应用。制造方法本发明的外用组合物可以按照公知的外用组合物的制剂化方法来制造。例如，作为本发明的外用组合物的制造方法，可举出：将所含有的成分分成水溶性成分和油性成分，制备含有水溶性成分的水相和含有油性成分的油相，使这些物质按照公知的方法进行乳化的方法。具体而言，可以通过如下方法制造本发明的外用组合物，即，制备含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液的水相，制备含有表面活性剂和油相基剂的油相，将所制备的水相和油相进行混合并使其乳化。实施例下面，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不受这些例任何限制。实验例1＜外用组合物的制备＞在管中以成为表2～6所示的配方的方式称量肝素类似物并加入精制水，形成涡流而使其溶解，制备肝素类似物的水溶液。接着，在烧杯中以成为表2～6所示的量的方式称量油相基剂，一边用搅拌器进行搅拌，一边在热水浴(80℃)中加热5分钟以上。在所述烧杯中以成为表2～6所示的量的方式加入预先在热水浴(70℃)中进行加热而溶解的表面活性剂，一边用搅拌器搅拌，一边在热水浴(80℃)中加热10分钟以上。其后，从热水浴中取出烧杯，向其中，一边将上述中制备的肝素类似物的水溶液1ml进行搅拌，一边一点点地滴加。通过将其搅拌至成为常温，得到含有水溶性物质的油包水型乳化形态的外用组合物。<经皮吸收性评价>(经皮吸收试验)按照以下的步骤，使用弗朗兹扩散池进行经皮吸收试验。将纵型弗朗兹扩散池(型号tp-8s、vidrex公司制)固定在搅拌器上，连接于水浴而保持在32℃左右。将从无毛小鼠(hos：hr-1)上摘除的皮肤(直径约1.5cm)以角质层朝上的方式置于弗朗兹扩散池。从其上将弗朗兹扩散池的盖用金属零件固定。接着，以不进入空气的方式在受体中填充磷酸缓冲液(pbs)。而且，将上述中得到的外用组合物1ml(1g)涂布于供体(1.77cm2)。经过取样时间后，采取受体液300μl，作为替代补充新的pbs。将其重复进行，进行试验至结束时间(24小时)。(经皮吸收量(肝素类似物透过量)的测定)关于进行了经皮吸收的肝素类似物的量，使用测定试剂盒“试验组肝素s”(积水医疗株式会社制)，利用下述所示的比色法求出。(1)试剂的制备使用所述测定试剂盒，对各试剂如下述表1所示那样制备。[表1]抗凝血酶iii液在玻璃瓶中加入蒸馏水10ml并进行溶解。xa因子液在玻璃瓶中加入蒸馏水10ml并进行溶解。基质液在玻璃瓶中加入蒸馏水20ml并进行溶解。反应停止液在醋酸20ml中加入蒸馏水20ml并进行溶解。(2)标准溶液的制作将pbs作为溶剂，使用试验组肝素s(积水医疗株式会社制)，制作针对0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μg/ml这8个点的用于标准曲线的各标准溶液。(3)测定方法在加热至37℃的96孔板的各孔中添加抗凝血酶iii液各5μl，接着，分别添加各45μl标准溶液或试样(受体液)。在板上粘贴密封，用板振荡仪混合10秒后，在37℃下加热2～6分钟左右。而且，在各孔中添加各25μlxa因子液，再用板振荡仪混合10秒，在37℃下加热约30秒。而且，将基质液添加于各孔各50μl，再用板振荡仪混合10秒，在37℃下加热3分钟。3分钟的加热之后，将反应停止液各75μl添加于各孔，用板振荡仪混合10秒后，用读板仪(genius、tecan社制)测定405nm的吸光度，基于标准曲线，求出肝素类似物的浓度。就24小时后的肝素类似物的透过量而言，将0μg设为“×”，将大于0～1.26μg设为“△”，将大于1.26μg～2.52μg设为“○”，将大于2.52μg为“◎”，评价经皮吸收性。[表2][表3][表4][表5][表6]将结果示于表2～6。由表2～表6确认：在含有水溶性物质溶解于水而成的溶解液的水溶性级分在分散在油相中而成的外用组合物中，本发明的外用组合物的经皮吸收性优异。实验例2＜外用组合物的制备＞以成为表7所示的配方的方式称量，替代肝素类似物而使用荧光素(荧光素钠)，除此之外，用与实验例1同样的方法得到油包水型的外用组合物。＜经皮吸收性评价＞对得到的外用组合物，通过与实验例1同样的方法进行经皮吸收试验。将荧光素钠水溶液(1mg/ml)进行阶段稀释(0.0001024～200μg/ml)，制备用于标准曲线的标准溶液。而且，将通过经皮吸收试验得到的试样和标准溶液各200μl添加于96孔板的各孔。而且，用读板仪(genius、tecan公司制)，以激发波长492nm测定535nm的发光强度，由测定值求出荧光素钠的经皮透过量。另外，将试验后的皮肤进行冻结粉碎，用精制水1ml提取，使用得到的提取液，同样地求出荧光素钠的24小时皮内蓄积量(μg)。[表7]将结果示于表7。由表7确认：即使在含有荧光素钠作为水溶性物质的情况下，本发明的外用组合物的经皮吸收性也优异。实验例3＜外用组合物的制备＞以成为表8所示的配方的方式称量，替代肝素类似物，使用荧光素胺标记的透明质酸钠(株式会社pgresearch制、制品编码：faha-u2、分子量：5400dalton)类似物，除此之外，用与实验例1同样的方法得到油包水型的外用组合物。＜经皮吸收性评价＞对得到的外用组合物，通过与实验例1同样的方法进行经皮吸收试验。将荧光素胺标记的透明质酸钠的标准物质进行阶段稀释(0.025～100μg/ml)，制备用于标准曲线的标准溶液。而且，将通过经皮吸收试验得到的试样和标准溶液各100μl添加于96孔板的各孔。而且，用ensight多模读板仪(株式会社perkinelmerjapan制)，以激发波长492nm测定518nm的发光强度，由测定值求出荧光素胺标记的透明质酸钠的经皮透过量。[表8]将结果示于表8。由表8确认：即使在含有透明质酸钠作为水溶性物质的情况下，本发明的外用组合物的经皮吸收性也优异。实验例4＜外用组合物的制备＞以成为表9所示的配方的方式称量，替代肝素类似物，使用fitc标记的卵白蛋白类似物，除此之外，用与实验例1同样的方法得到油包水型的外用组合物。需要说明的是，fitc标记的卵白蛋白按照以下的步骤制作。使卵白蛋白30mg溶解于ph9.3的碳酸缓冲液2ml，制备白球蛋白溶液。另外，使fitc2.6mg溶解于二甲基亚砜20μl，制备fitc溶液。将卵白蛋白溶液和fitc溶液进行混合之后，在室温下静置12小时并进行反应。接着，用凝胶色谱法(pd10柱(gehealthjapan公司制))回收流出来的橙色的液体。通过将该液体进行冻结干燥，得到fitc标记的卵白蛋白。＜经皮吸收性评价＞按照以下的步骤，使用弗朗兹扩散池进行经皮吸收试验。将纵型弗朗兹扩散池(型号tp-8s、vidrex公司制)固定在搅拌器上，连接于水浴而保持在32℃左右。将从猪(尤卡坦迷你宠物猪)上摘除的皮肤(约1.5cm见方)以角质层朝上的方式置于弗朗兹扩散池。从其上将弗朗兹扩散池的盖用金属零件进行固定。接着，以不进入空气的方式在受体中填充磷酸缓冲液(pbs)。而且，将上述中得到的外用组合物200μl涂布于供体(1.77cm2)。自涂布24小时后，将皮肤从弗朗兹扩散池中取出，用20％乙醇水溶液清洗皮肤表面。其后，将皮肤细碎裁切，通过在萃取溶剂(pbs：乙腈：甲醇＝2：1：1)500μl中浸渍24小时而进行萃取之后，用0.20μm过滤器(advantec,13hp020an)过滤，由此得到皮肤萃取液。使用所述萃取溶剂将fitc标记的卵白蛋白的标准物质进行阶段稀释(0.016～10μg/ml)，制备用于标准曲线的标准溶液。使用荧光光度计(perkinelmer,ls-55)，测定上述中制备的皮肤萃取液和标准溶液的fitc的荧光强度(波长522.5nm)，将浸透于皮肤中的fitc标记的卵白蛋白量(24小时皮内蓄积量)进行定量。[表9]将结果示于表9。由表9确认：即使在含有卵白蛋白的作为水溶性物质的情况下，本发明的外用组合物的经皮吸收性也优异。当前第1页12