本发明涉及骨科领域，尤指一种骨水泥组合物及骨水泥组合物套组。
背景技术：
经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty)是一种利用影像导引，将骨穿穿刺针经 由椎弓根穿入发生压迫性骨折的椎体，然后注入骨水泥(bone cement)，以防止椎体继续 塌陷的一种微创手术。目前，世界上广泛使用的骨水泥组成物为聚甲基丙烯酸甲酯 (poly(methylmethacrylate)，PMMA)系骨水泥组成物。传统的骨水泥组成物中添加显影粒 子(例如：硫酸钡)，该显影粒子的添加使得骨水泥混合物变干，原因是一般硫酸钡的比 表面积较大，容易吸附骨水泥混合物中液体成份(例如：甲基丙烯酸甲酯单体)，使得骨 水泥混合物较干而造成硫酸钡的团聚现象，因而降低骨水泥流动操作性及抗弯强度。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明透过降低显影粒子(例如：硫酸钡)的比表面积，降低显影粒子吸 附骨水泥混合物中液体成份，因此可提升骨水泥操作性及抗弯强度。
本发明的一目的是提供一种骨水泥组合物，其包含显影粒子、丙烯酸酯系聚合物以 及丙烯酸酯系单体，其中该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约5m2/g范围。
本发明的另一目的是提供一种骨水泥组合物套组，其包含分别储存于单独容器中的 粉体成份及液体成份，其中该粉体成份包含显影粒子及丙烯酸酯系聚合物，该液体成份 包含丙烯酸酯系单体，该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约5m2/g范围。
本发明的再一目的是提供一种根据本发明的骨水泥组合物用于制备治疗骨缺损的 医药组合物的用途。
本发明的再一目的是提供一种根据本发明的骨水泥组合物套组用于制备治疗骨缺 损的医药组合物的用途。
本发明所提出的骨水泥组合物以及骨水泥组合物套组，是透过降低显影粒子(例如： 硫酸钡)的比表面积，进一步改善传统显影粒子的比表面积较大，容易吸附骨水泥混合物 中液体成份，降低骨水泥流动操作性及抗弯强度的缺点。
附图说明
无。
具体实施方式
本发明提供了数个不同的实施方法或实施例，可用于实现本发明的不同特征。请注 意提供这些特定范例的目的仅在于示范，而非予以任何限制。此外，本发明中的各种范 例可能使用重复的参考数字和/或文字注记，以使文件更加简单化和明确，这些重复的参 考数字与注记不代表不同的实施例之间的关联性。
尽管本发明提出广范围的数值范围与参数是约略值，然而特定范例中所提出的数值 尽可能精准，任何数值本质包含在个别测试量测中得到的标准偏差所造成的一些必要误 差。同样地，如本文所使用，“约”一词通常是指给定值或范围的10％、5％、1％、或 0.5％之内。或者，当本领域技术人员考虑时，“约”一词是指平均值的可接受的标准误 差。除了在操作/工作范例中，或是除非特别说明，否则例如材料的量、时间期间、温度、 操作条件、量的比例、以及本文所揭露的类似者的所有的数值范围、数量、值、以及百 分比应被理解为在所有例子中受到该词“约”的修饰。据此，除非有相反的指示，否则 本揭露与所附的权利要求书所提供的数值参数是约略值，并且可视需要而改变。至少， 应根据报导的有效位数以及应用习知的进位技术而解读每一个数值参数。本文中，范围 可表示为从一端点至另一端点或是在两端点之间。除非特别声明，否则本文所揭露的所 有范围包含端点。
本文中使用的″经注入(注射)″、″注入(注射)″或″可注射性″等用语包括任何聚合物组 合物的投予，如注射、浸入或通过任何输送装置传送至个体。
本文中使用的术语″比表面积″是指每单位质量或体积的粉体，其粉体孔隙内表面及 粉体外表面所拥有的面积，粉体的比表面积受粉体孔隙及粉体粒径分布影响。粉体的比 表面积是藉由压汞法(Mercury intrusion porosimetry)所测定，比表面积的测定装置为 Micromeritics Autopore。
本发明的一目的是提供一种骨水泥组合物，其包含显影粒子、丙烯酸酯系聚合物以 及丙烯酸酯系单体，其中该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约5m2/g范围。
本发明的另一目的是提供一种骨水泥组合物套组，其包含分别储存于单独容器中的 粉体成份及液体成份，其中该粉体成份包含显影粒子及丙烯酸酯系聚合物，该液体成份 包含丙烯酸酯系单体，该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约5m2/g范围。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物以及本发明的骨水泥组合物套组中， 该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约5m2/g范围。较佳地，该显影粒子的比表面积 为约0.1m2/g至约3m2/g范围。更佳地，该显影粒子的比表面积为约0.1m2/g至约2m2/g 范围。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物以及本发明的骨水泥组合物套组中， 该显影粒子的具体实例为，但不限于，硫酸钡、氧化锆、铊、二氧化钛、153Sm、三苯基 铋、碘克沙醇(iodixanol)、碘海醇(iohexol)。在一具体实施例中，较佳地，该显影粒子 为硫酸钡或氧化锆。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物以及本发明的骨水泥组合物套组中， 该显影粒子的使用量以骨水泥组合物或骨水泥组合物套组总重计，为约5重量％至约 45重量％。较佳地，该显影粒子的使用量以骨水泥组合物或骨水泥组合物套组总重计， 为约10重量％至约35重量％。更佳地，该显影粒子的使用量以骨水泥组合物或骨水泥 组合物套组总重计，为约20重量％至约30重量％。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中，该丙烯酸酯 系聚合物与丙烯酸酯系单体的比例为约0.5(克/克)至约3.5(克/克)范围。较佳地，该丙 烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体的比例为约1(克/克)至约2.5(克/克)范围。更佳地， 该丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体的比例为约1.5(克/克)至约2.0(克/克)范围。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该粉体成份与该液体成份的 比例为约1.3(克/克)至约3.5(克/克)的范围。较佳地，该粉体成份与该液体成份的比例 为约1.8(克/克)至约3.0(克/克)的范围。更佳地，该粉体成份与该液体成份的比例为约 2.3(克/克)至约2.5(克/克)的范围。
在一具体实施例中，本发明的骨水泥组合物包含丙烯酸酯系聚合物。在一具体实施 例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该粉体成份包含丙烯酸酯系聚合物。该丙烯酸 酯系聚合物是由作为聚合性单体的丙烯酸酯系单体聚合所形成者，其具体实例为，但不 限于，(A)由丙烯酸甲酯(MA)、甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate，MMA)、甲基丙烯 酸乙酯(ethylmethacrylate，EMA)、甲基丙烯酸丁酯等的丙烯酸烷酯单体聚合而成的聚丙 烯酸烷酯，例如：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯 酸丁酯(PBMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)等；(B)由丙烯酸甲酯(MA)或甲基丙烯酸甲酯与至 少一种选自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的单体一起共聚合所形成的共聚物； (C)由双酚A二甲基丙烯酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2，2-双[4-(3-甲基丙烯氧基-2-氢醌丙氧 基)苯基]丙烷、2，2-双(4-甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙 二醇酯(TEGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯 (EGDMA)等的二甲基丙烯酸酯系单体聚合而成的聚合物等。在一具体实施例中，于本发 明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中，较佳使用甲基丙烯酸甲酯作为聚合物单体所 形成的聚甲基丙烯酸甲酯或其共聚物。
在一具体实施例中，本发明的骨水泥组合物包含丙烯酸酯系单体。在一具体实施例 中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该液体成份包含丙烯酸酯系单体。该丙烯酸酯系 单体是与前述的丙烯酸酯系聚合物混合，藉由使该聚合性单体(例如：甲基丙烯酸酯系单 体)聚合，使得骨水泥组合物硬化。该丙烯酸酯系单体的具体实例为，但不限于，丙烯酸 烷酯系单体、二甲基丙烯酸酯系单体等。该丙烯酸酯系单体的较佳实例为甲基丙烯酸甲 酯(methylmethacrylate，MMA)、甲基丙烯酸乙酯(ethylmethacrylate，EMA)、甲基丙烯酸 丁酯、丙烯酸甲酯(MA)等。该二甲基丙烯酸酯系单体的较佳实例为双酚A二甲基丙烯 酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2，2-双[4-(3-甲基丙烯氧基-2-氢醌丙氧基)苯基]丙烷、2，2-双(4- 甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二甲 基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)等。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物中，进一步包含促进丙烯酸酯系聚合 物聚合反应的聚合引发剂与聚合促进剂，或抑制丙烯酸酯系聚合物聚合反应的聚合抑制 剂。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，进一步包含促进丙烯酸酯系 聚合物聚合反应的聚合引发剂与聚合促进剂，其限制条件为，该聚合引发剂与该聚合促 进剂不同时包含在同一成份中。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该聚合引发剂可加入该包含 显影粒子及丙烯酸酯系聚合物的粉体成份中或该包含丙烯酸酯系单体的液体成份中。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该聚合促进剂可加入该包含 显影粒子及丙烯酸酯系聚合物的粉体成份中或该包含丙烯酸酯系单体的液体成份中。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该粉体成份与该液体成分分 别储存于单独容器中，且该聚合引发剂与该聚合促进剂分开加入在该粉体成份或该液体 成分中，只有在混合该粉体成份及该液体成分的混合物中，聚合引发剂与聚合促进剂才 会接触并引发聚合反应，而尚未混合的部分则不会聚合。因此可延长操作时间，改进传 统骨水泥操作时间不足的缺点。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，该液体成份可进一步包含聚 合抑制剂。
在一具体实施例中，该聚合引发剂的实例包括，但不限于：过氧化苯甲酰基、过氧 化第3-丁基、过氧化月桂酰基、偶氮双异丁腈及其混合物。在一具体实施例中，该聚合 引发剂的较佳者为过氧化苯甲酰基。
在一具体实施例中，该聚合促进剂的实例包括，但不限于：N，N-二甲基对甲苯胺 (N，N-dimethyl p-toluidine，DMPT)、2，4，6-参(二甲基氨基甲基)苯酚及其混合物。在一具 体实施例中，该聚合促进剂的较佳者为N，N-二甲基对甲苯胺。
在一具体实施例中，该聚合抑制剂的具体实例为，但不限于，对苯二酚(hydroquinone， HQ)、甲基氢醌(methyl hydroquinone，MEHQ)、抗坏血酸(ascorbic acid)。
在一具体实施例中，可进一步加入骨基质在本发明的骨水泥组合物中，该骨基质可 为诱骨形成性质的无机骨取代材，该骨基质可为以磷酸盐为主的组成物、以硫酸盐为主 的组成物、生医玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)及其混合物。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物套组中，可进一步加入骨基质于该粉 体成份中，该骨基质可为诱骨形成性质的无机骨取代材，该骨基质可为以磷酸盐为主的 组成物、以硫酸盐为主的组成物、生医玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)及其混合物。
在一具体实施例中，以磷酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者：羟基 磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、四钙磷酸盐、磷酸氢钙(CaHPO4)、八钙磷酸盐 (Ca8H2(PO4)6·5H2O)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)、非晶形磷酸钙(ACP)、磷酸二氢镁、磷酸氢镁、 磷酸镁、磷酸铵镁、六水磷酸铵镁、磷酸锶、磷酸氢锶、磷酸二氢锶及其混合物。
在一具体实施例中，以硫酸盐为主的基质是选自由以下组成的群组之一者：二水硫 酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸镁、一水硫酸镁、七水硫酸镁、硫酸锶及其混合 物。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物及本发明的骨水泥组合物套组中，可 进一步包含骨诱导小分子药物，例如：皮质类固醇、氧化类固醇等。
在一具体实施例中，于本发明的骨水泥组合物及本发明的骨水泥组合物套组中，可 进一步包含成骨材料，例如：活细胞源，例如干细胞、多潜能细胞、多功能细胞、硬骨 原始细胞、成骨前趋细胞、成熟造骨细胞以及其混合物等。
在一具体实施例中，本发明的骨水泥组合物及本发明的骨水泥组合物套组中不须加 入常规使用的载体。所述载体是指药理上适当非活性物质，常规使用载体包括纤维素、 纤维素衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose， CMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose，HEC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl Methyl Cellulose， HPMC)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乙二醇600(PEG600)、 聚乙二醇4000(PEG4000)、醣胺聚醣(Glycosaminoglycan)、透明质酸(Hyaluronan)、硫酸 软骨素(Chondroitin Sulfate)及其衍生物、胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、乙二醇、丙 二醇、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、 聚己内酯(PCL)及上述的混合物。
在一具体实施例中，本发明的骨水泥组合物及本发明的骨水泥组合物套组可用于制 各治疗骨缺损的医药组合物。在一具体实施例中，本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合 物套组所制备的医药组合物可用于修补及填充各种骨缺损。在一具体实施例中，“骨缺 损”是指任何骨缺损区域，诸如骨中的空隙、裂隙、凹口或其他不连续现象，举例而言， 骨缺损是由下列因素所造成者：骨质疏松椎体压迫性骨折、骨头缺血性坏血、良性或恶 性骨肿瘤造成的骨髓内空洞、骨骼塌陷、骨骼结构变形、外伤后遗存骨缺损或四肢、颅 颜面骨术后造成骨缺损等。
本领域技术人员应可了解本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组，除前述实施 例外，尚可用于其他的多种用途中。本领域技术人员亦可明了前述说明书的内容的目的 为说明本发明，并非限制本发明。因此吾人应可了解，只要不偏离本发明的精神及范围， 可对于上述内容做各种的修饰及改变。而本发明的范围应仅为所附的权利要求书所限制。
实施例
于下述中，说明有关本发明的具体的实施例，惟本发明不受此等实施例所限制。
在下列具体实施例中，各成份的含量皆为重量％(wt/％)。
对比例一
骨水泥组合物1的制造例
藉由混合35％硫酸钡、0.4％过氧化苯甲酰以及64.6％聚甲基丙烯酸甲酯形成粉体成 份，该粉体成份的总量为25g。其中，硫酸钡的孔洞面积(total pore area)为14.8m2/g。 其中，该聚甲基丙烯甲酯的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4％的 BPO。
另外，将98.8％甲基丙烯酸甲酯、0.002％对苯二酚以及1.2％N，N-二甲基对甲苯胺 (N，N-dimethyl p-toluidine，DMPT)混合形成液体成份，该液体成份的总量为10.64mL。
最后，在23℃±1℃下，将上述粉体成份以及液体成份混合以形成骨水泥组合物 1。在粉体成份以及液体成份一接触即开始计时，在混合开始后2分钟±10秒，取1mL 骨水泥组合物1至水平的玻璃平板上，随即将玻璃平板倾斜40°，纪录骨水泥组合物1 所能流动的距离。待其余的骨水泥组合物1呈现面团状后，填入模具中，依据ISO 5833 量测抗弯强度。
该骨水泥组合物1的流动距离＜0.1mm，该骨水泥组合物1形成干燥且不易操作的 团块。该骨水泥组合物1的抗弯强度为31.8±3.9MPa。
实施例一
骨水泥组合物2的制造例
藉由混合35％硫酸钡、0.4％过氧化苯甲酰以及64.6％聚甲基丙烯酸甲酯形成粉体成 份，该粉体成份的总量为25g。其中，硫酸钡的孔洞面积为1.7m2/g。其中，该聚甲基 丙烯甲酯的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4％的BPO。
另外，将98.8％甲基丙烯酸甲酯、0.002％对苯二酚以及1.2％N，N-二甲基对甲苯胺 (N，N-dimethyl p-toluidine，DMPT)混合形成液体成份，该液体成份的总量为10.64mL。
最后，在23℃±1℃下，将上述粉体成份以及液体成份混合以形成骨水泥组合物 2。在粉体成份以及液体成份一接触即开始计时，在混合开始后2分钟±10秒，取1mL 骨水泥组合物2至水平的玻璃平板上，随即将玻璃平板倾斜40°，纪录骨水泥组合物2 所能流动的距离。待其余的骨水泥组合物2呈现面团状后，填入模具中，依据ISO 5833 量测抗弯强度。
该骨水泥组合物2的流动距离为1.1±0.1mm，该骨水泥组合物2形成柔软的团块。 该骨水泥组合物2的抗弯强度为46.4±0.9MPa。
实施例二
骨水泥组合物3的制造例
藉由混合35％硫酸钡、0.4％过氧化苯甲酰以及64.6％聚甲基丙烯酸甲酯形成粉体成 份，该粉体成份的总量为25g。其中，硫酸钡的孔洞面积为0.37m2/g。其中，该聚甲基 丙烯甲酯的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4％的BPO。
另外，将98.8％甲基丙烯酸甲酯、0.002％对苯二酚以及1.2％N，N-二甲基对甲苯胺 (N，N-dimethyl p-toluidine，DMPT)混合形成液体成份，该液体成份的总量为10.64mL。
最后，在23℃±1℃下，将上述粉体成份以及液体成份混合以形成骨水泥组合物3。在粉体成份以及液体成份一接触即开始计时，在混合开始后2分钟±10秒，取1mL 骨水泥组合物3至水平的玻璃平板上，随即将玻璃平板倾斜40°，纪录骨水泥组合物3 所能流动的距离。待其余的骨水泥组合物3呈现面团状后，填入模具中，依据ISO 5833 量测抗弯强度。
该骨水泥组合物3的流动距离为42±4mm，该骨水泥组合物3形成黏稠的液体。 该骨水泥组合物3的抗弯强度为52.7±3.5MPa。
实施例三
骨水泥组合物4的制造例
藉由混合35％硫酸钡、0.4％过氧化苯甲酰以及64.6％聚甲基丙烯酸甲酯形成粉体成 份，该粉体成份的总量为25g。其中，硫酸钡的孔洞面积为4.79m2/g。其中，该聚甲基 丙烯甲酯的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4％的BPO。
另外，将98.8％甲基丙烯酸甲酯、0.002％对苯二酚以及1.2％N，N-二甲基对甲苯胺 (N，N-dimethyl p-toluidine，DMPT)混合形成液体成份，该液体成份的总量为10.64mL。
最后，在23℃±1℃下，将上述粉体成份以及液体成份混合以形成骨水泥组合物 4。在粉体成份以及液体成份一接触即开始计时，在混合开始后2分钟±10秒，取1mL 骨水泥组合物4至水平的玻璃平板上，随即将玻璃平板倾斜40°，纪录混合物所能流动 的距离。待其余的混合物呈现面团状后，填入模具中，依据ISO 5833量测抗弯强度。
该骨水泥组合物4的流动距离为0.7±0.1mm，该骨水泥组合物4形成黏稠的液体。 该骨水泥组合物4的抗弯强度为44.6±3.6MPa。