本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗难治性高血压的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
难治性高血压(resistanthypertension,rh)又称顽固性高血压，是一种特殊类型的高血压，病因复杂，未控制的高血压可加速动脉粥样硬化的进展，导致心、脑、肾脏等重要靶器官损害，严重影响患者的生活质量，给患者及家庭和社会带来严重的经济负担。根据我国《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》，rh定义为在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物(包括利尿剂)治疗>1个月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制者。
高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，随着血压水平升高，心血管病发生的危险相应增加，50-60％的脑卒中和40-50％的心肌梗死发生与血压升高有关。高血压是我国常见的慢性非传染性疾病，2015年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015年)》指出，2012年中国18岁以上居民高血压患病率为25.2％，根据2010年第六次全国人口普查数据测算患病人数约为2.7亿。人群高血压患病率从1958年的5.11％到2012年的25.2％，我国高血压的患病率呈明显上升趋势。在此过程中，人类对于高血压的防控从未停止，降压药物也不断推陈出新，到目前常用降压药物已达28类104种。在当前的欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(esh/esc)指南中，有五类药物被推荐为抗高血压一线药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂、β受体阻断药、钙通道阻滞剂、利尿药。但高血压的发病率却越来越高，难治性高血压也越来越多。
中医学中无高血压病这一病名，但是历代医家根据临床表现、疾病转归及常见并发症，把其归属于“头痛”、“眩晕”、“肝阳”、“肝风”等范畴，并认为本病的发生主要与情志失调、饮食不节、内伤虚损、先天禀赋有关。目前高血压病的辨证分型标准被业内学者广泛接受和运用的是《中药新药临床研究指导原则》中的标准，将高血压分为肝火亢盛、痰湿壅盛、阴虚阳亢和阴阳两亏4种证型。除此之外，也有文献报道称还有瘀毒损络，络伤痰阻型；脾虚痰阻，清阳不升型；气滞血瘀，经脉不通型，肾阴不足，肝阳上亢型。对于难治性高血压的发生一般均认为是脏腑阴阳气血失调所致，其病理基础是肝肾本亏，阳亢失度。当代医家对难治性高血压的研究，较为认可的理论为阴阳失调学说，认为本病是由肝肾两亏，阴液不足，水不涵木，致阴不能敛阳，肝阳上冲脑窍而发病。一部分医家在前人对肝肾论治的基础上以痰湿为本。另外的大部分医家则根据古人与今人生活习性及生活环境的不同，认为热毒、风邪逐渐成为与痰湿同等重要的致病病因。
由上可见，高血压病是一种在遗传和环境因素作用下，涉及多病因、多发病环节的复杂病理过程，目前其发病机制尚不完全明确。而难治性高血压是高血压治疗中的一个难点，其致病因素的多元性和不确定性使西医方面尚无有效的特异性治疗药物，常用化学药物毒副作用强，多以损伤肝肾为代价来控制症状，即不可取又不能解决根本问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种治疗难治性高血压的中药组合物及其制备方法，该中药组合物能够有效降低难治性高血压患者血压。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种治疗难治性高血压的中药组合物，包括以下重量份的原料药物：长春花16-33份、钩藤16-33份、牛膝15-30份、猪苓15-30份、夏枯草5-30份、川芎5-30份、白芍5-16.5份。
一种治疗难治性高血压的中药组合物的制备方法，所述的中药组合物可以制备成片剂、散剂、胶囊剂、汤剂、丸剂、颗粒剂、口服液。
药理分析：
长春花为夹竹桃科长春花属植物长春花catharanthusroseus(l.)gdon的全草。味苦，性寒。归肝、肾经。全年可采。洗净、切段，晒干备用或鲜用。其性凉、味微苦、入肾二经，具有一定的毒性和较强的药理活性。除用于急性淋巴细胞性白血病，淋巴肉瘤等抗癌作用外，还有镇静安神，平肝降压作用，可以用于治高血压。
钩藤为茜草科植物钩藤uncariarhynch0phylla(miq.)jacks.、大叶钩藤uncariamacrophyllawall.、毛钩藤uncariahirsutahavil.、华钩藤uncariasinensis(oliv.)havil.或无柄果钩藤uncariasessilifructusroxb.的干燥带钩茎枝。味甘，性微寒。归肝、心包经。秋、冬二季采收，去叶，切段，晒干。现行版中国药典中功能与主治为清热平肝，息风定惊。用于头痛眩晕，感冒夹惊，惊痫抽搐，妊娠子痫；高血压。其主要活性成分为吲哚类生物碱成分，该类生物碱在治疗心血管疾病尤其是高血压方面有较大优势。其研究主要集中在钩藤碱和异钩藤碱上。动物实验表明，钩藤碱和异钩藤碱都能阻断细胞内储存的钙离子释放，其中钩藤碱的特点是在降低血压的同时肾血流量没有显著变化。
牛膝为苋科植物牛膝achyranthesbidentatabl.的干燥根。味苦、甘、酸，性平。归肝、肾经。主要产于河南，是我国的传统常用中药。冬季茎叶枯萎时采挖，除去须根及泥沙，捆成小把，晒至干皱后，将顶端切齐，晒干。其味甘、酸、苦，性平，入肝和肾经。具有逐瘀通经，引血下行，补肝肾，强筋骨之功效，用于治疗筋骨无力，腰膝酸痛，经闭癥瘕，肝阳眩晕。牛膝含有糖类、皂苷类、植物甾酮类、黄酮类等多种化学成分。药理研究表明，牛膝具有降血压、抗炎、镇痛、调节免疫、抗肿瘤、抗衰老等方面的药理作用。现代临床上常用来治疗心血管疾病，有文献表明怀牛膝煎液和流浸膏具有一定调节血压和利尿作用。能够使家兔血压立即下降，下降之后血压又会有回升现象，但回升后的血压水平始终低于给药前的血压水平。
猪苓为多孔菌科真菌猪苓polyporusumbellatus(pers.)fries的干燥菌核。味甘、淡，性平。归肾、膀胱经。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。利水渗湿是猪苓的主要功效，具有利尿、抗癌和抗菌的作用。研究表明，猪苓中的成分主要有多糖类、甾体类、非甾体类、氨基酸类、维生素类及微量无机元素等，其中麦角甾-4，6，8(14)，22-四烯-3-酮是猪苓的利尿成分，其通过拮抗醛固酮使na+/k+离子平衡发生改变而产生利尿作用。
夏枯草为唇形科植物夏枯草prunellavulgarisl.的干燥果穗。味苦、辛，性寒。归肝、胆经。夏季果穗呈棕红色时采收，除去杂质，晒干。夏枯草具有降血压、降血糖、抗肿瘤等多种药理作用，其中夏枯草茎、叶、穗及全草均有降压作用。夏枯草的水浸出液、乙醇-水浸出液和30％乙醇浸出液，对麻醉动物都有降低血压作用。煎剂(100mg/kg)注射于麻醉犬，可产生显著持久的降压作用，但易产生急速耐受；对肾性高血压犬，连续服药2周后，血压有中等程度之降低，停药后又恢复至原初水平。
川芎为伞形科植物川芎ligusticumchuanxionghort.的干燥根茎。味辛，性温。归肝、胆经。夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后干燥，再去须根。川芎为中医常用的活血化瘀药，含有挥发油(以苯酞及其二聚体类成分为主)、生物碱、有机酸及多糖等成分。川芎及其化学部位、单体成分对心脑血管系统、神经系统、呼吸系统等多个系统具有改善血管内皮功能及冠状动脉血流量，降低血流阻力及血压，抗氧自由基、抗炎、抗癌、抗血小板聚集、抗血栓形成，保护神经等多方面的药理作用。其中阿魏酸是川芎药材的指标性成分，也是活性成分。具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等多种作用，是生产用于治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。
白芍味苦、酸，性微寒。归肝、脾经。夏、秋二季采挖，洗净，除去头尾及细根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干。白芍具有多种生理与药理活性，不良的反应作用小。其中对心血管系统的作用，白芍水提物可显著对抗异丙肾上腺素对小鼠造成的心肌耗氧量增加，拮抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血，增加心肌营养性血流量，延长小鼠在常压和低压在缺氧的存活时间，其主要成分芍药苷可呈内皮依赖性舒张血管平滑肌，作用机制可能与其促进no合成释放有关，与钙激活的钾通道以及抑制血管平滑肌细胞外钙内流和内钙释放无关。此外，芍药苷能促进人骨髓成纤维样基质细胞系(hfcl)，提高增殖指数和能量代谢，抑制其凋亡，间接发挥补血作用。
中医论治高血压有其独特的理论和实践，长期以来，辨证论治高血压是中医临床传统而经典的诊病方法。本发明人在河南省高血压病医院长期辨证实践中发现，患者最常见证型是痰湿壅盛、肝火亢盛证，临床论治以长春花、钩藤为君，其中长春花性凉微苦，药源广泛，全年可采，入心肝二经，具有平肝降压，镇静安神之功效。现代药理研究，其所含生物碱具快速和较持久的降压作用；钩藤甘寒归肝和心包，息风平肝，清热止痉，消晕镇静，其钩藤碱可扩张周围血管，减慢心率，镇静降压。二者合为，功专降压，主消清窍之眩晕。牛膝是河南名盛特产，四大怀药，苦酸入肝肾，性平主降，《本草正义》云：“疏利泄降，所主皆气血壅滞之病”；猪苓入脾肾膀胱经，利尿渗湿，治水肿脉胀，独此最捷。夏枯草苦寒入肝胆，以上三药相伍为臣，即侍奉左右，协“君”作战，又分消“痰”、“瘀”、“火”之伏邪，各司所长。川穹、白芍归心肝，走脑窍，平抑肝阳，通络化瘀，敛阴柔脉，共为佐使以消“脉胀”。故一方七药，形散而神不散，直击“风”、“痰”、“瘀”、“火”，消减“脉胀”，合力而为，快速、有效、持久地控制难治性高血压，取得了满意的临床疗效。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
一种治疗难治性高血压的中药组合物片剂，包括以下重量的原料药物：长春花556g、钩藤556g、牛膝556、猪苓556g、夏枯草278g、川芎278g、白芍278g。
制备方法(1000片)，包括以下步骤：按重量称取各原料药物，混合，加入原料药物总重量14倍量的水煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并水煎液并浓缩成50℃下相对密度1.10-1.12的稠膏，加入乙醇，边加边搅拌，至乙醇浓度达到60％(v/v)，静置48h，过滤，取滤液，回收乙醇，并浓缩成60℃下相对密度为1.18-1.20的稠膏，加入辅料糊精50g、糖粉150g混匀作为底料，喷雾制粒，整粒，加入总物料重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例2
一种治疗难治性高血压的中药组合物散剂，包括以下重量的原料药物：长春花160g、钩藤160g、牛膝150g、猪苓150g、夏枯草50g、川芎50g、白芍50g。
制备方法，包括以下步骤：将各原料药物混合，加入高速多功能粉碎机中粉碎，过200目筛，得到中药极细粉，分装至1000袋，灭菌，即得。
实施例3
一种治疗难治性高血压的中药组合物胶囊剂，包括以下重量的原料药物：长春花660份、钩藤660g、牛膝600g、猪苓600g、夏枯草400g、川芎400g、白芍330g。
制备方法(1000粒)，包括以下步骤：按重量份称取长春花、钩藤、猪苓、川芎粉碎，分别加8倍重量体积分数70％乙醇浸泡4h，然后80℃回流提取3次，每次1h，合并水煎液并浓缩至50℃下相对密度1.10-1.12，分别得到的长春花、钩藤、猪苓、川芎的醇提液；按重量份称取牛膝、夏枯草、白芍，混合，加入3种原料药物总重量14倍量的水煎煮2次，每次1.5h，过滤，合并水煎液并浓缩成50℃下相对密度1.10-1.12的稠膏，加入乙醇，边搅拌边加入，至乙醇浓度达到60％(v/v)，静置48h，过滤，取滤液，与长春花、钩藤、猪苓、川芎的醇提液合并，回收乙醇，并浓缩至60℃下相对密度为1.18-1.20，加入辅料糊精50g、预胶化淀粉100g作为底料，喷雾制粒，整粒，加入总物料重量2％的二氧化硅，装胶囊，即得。
实施例4
一种治疗难治性高血压的中药组合物汤剂，包括以下重量份的原料药物：长春花22份、钩藤22份、牛膝20份、猪苓20份、夏枯草15份、川芎10份、白芍10份。
制备方法，包括以下步骤：按重量份称取各原料药物，混合，加入原料药物总重量6倍量的水浸泡30min，再煎煮2次，每次60min，合并两次水煎液，并浓缩至合适的饮用剂量，分装即得。
服用汤剂时，每60-70g中药组合物为一剂，日服一剂，早晚各一次。
有关实验资料如下：
1、选择病例的标准
1.1一般资料
采用随机对照观察方法选择120例rh患者，以1:2比例分组，即常规中药降压平片为对照组(40例)，本发明的中药组合物为观察组(80例)，进行临床研究，其中男性63例，女性57例，年龄34-69岁，平均年龄(58±3.0)岁，病程10个月-5年，平均病程(45±2.3)月。
1.2诊断标准
现代医学对高血压病的诊断标准：在未用抗高血压药的情况下，非同日3日测量收缩压≥140mmhg和(或)舒张压≥90mmhg，可诊断为高血压。根据我国《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》rh定义为在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物(包括利尿剂)治疗>1个月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制者。
中医证候诊断标准(《中药新药临床研究指导原则》)：
1)肝火亢盛。主症：有眩晕、头痛、急躁易怒。次症：面红、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤、舌红苔黄、脉弦数。
2)阴虚阳亢。主症：眩晕、头痛、腰酸、腰软、五心烦热。次症：心悸、失眠、耳鸣、健忘、舌红少苔、脉弦细而数。
3)痰湿壅盛。主症：眩晕、头痛、头如裹、胸闷、呕吐痰涎。次症：心悸、失眠、口淡、食少、舌胖苔腻、脉滑。
4)阴阳两亏。主症：眩晕、头痛、腰酸、腰软、畏寒肢冷。次症：耳鸣、心悸、气短、夜尿频、舌淡苔白、脉沉细弱。
1.3纳入标准和排除标准
纳入标准：
1)符合2010年版《中国高血压病防治指南》高血压标准；
2)符合《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》rh定义；
3)血压在140/90mmhg以上；
4)年龄在18-70岁之间；
5)未用药，或服用高血压药物但停药2周后；
6)原发性高血压病，1周内不同日3次测压，血压达到诊断标准；
7)肝肾功能检查均无异常，对观察药物和对照药物均不过敏；
8)获得知情同意书。
排除标准：
1)不符合2010年版《中国高血压病防治指南》标准；
2)继发高血压；
3)年龄在18岁以下或70岁以上；
4)妊娠或哺乳期妇女；
5)合并有造血系统等严重原发疾病、精神病患者。
2、治疗方案
依据《中药新药临床研究指导原则》高血压诊断分型标准，对120例rh患者中医症状进行总结，将其分为：肝火亢盛型45例；痰湿壅盛型39例；阴虚阳亢、阴阳两亏等证候共36例，每种症候以1:2比例随机分为对照组和观察组，观察组口服给予本发明实施例1的片剂进行治疗，对照组给予降压平片，口服剂量均为每次6片，每天3次。
3、疗效标准及结果
3.1疗效判定标准
1)显效：①舒张压下降10mmhg(1.3kpa)以上，并达到正常范围；②舒张压虽未降至正常但已下降20mmhg(2.7kpa)或以上，须具备其中1项。
2)有效：①舒张压下降不及10mmhg(1.3kpa)，但已达到正常范围；②舒张压较治疗前下降10-19mmhg(1.3-2.5kpa)，但未达到正常范围；③收缩压较治疗前下降30mmhg(4kpa)以上，需具备其中1项。
3)无效：未达到有效标准者。
总有效率＝有效率+显效率
3.2治疗结果
肝火亢盛型观察组显效3例，有效26例，总有效率为96.67％；对照组显效2例，有效11例，总有效率为86.67％。
痰湿壅盛型观察组显效2例，有效23例，总有效率为96.15％；对照组显效2例，有效9例，总有效率为84.62％。
阴虚阳亢、阴阳两亏等证候观察组显效2例，有效19例，总有效率为87.50％；对照组显效1例，有效9例，总有效率为83.33％。
治疗结果发现本发明的中药组合物对难治性高血压具有良好的治疗效果，尤其是对于肝火亢盛型和痰湿壅盛型病例的治疗效果显著，总有效率明显优于对照组。
3.3不良反应
120例病人经2周治疗，无1例出现腹泻、眩晕、皮疹等不良反应，肝肾功能检查均无异常。
4、结论
降压平片是由夏枯草、葛根、珍珠母、菊花、淡竹叶、芦丁、槲寄生、黄芩、薄荷脑、地龙和地黄共十一味中药组方制备的中药片剂，属于常用中药降压药，以上临床研究结果表明，本发明配方制备的制剂在治疗肝火亢盛和痰湿壅盛为主要证型的难治性高血压病时具有更好的疗效，优于降压平片。
中医理论揭示高血压病主要是肝，心，肾，阴阳失调，风，火，痰及互相影响所致，因此除平肝潜阳外，理气活血，清热祛瘀是治疗高血压的有效途径。发明人认为，对难治性高血压的中医药研究应突破传统的框架，分析其成因和转归，把握其证候的总体态势，而以“风”、“痰(浊)”、“火”、“瘀”、“脉胀”为关键的、核心的中医证素来表达更为妥切和可行。因此发明人结合药物化学，分析了现有药物的降压特性、有效部位和协同效应，采用“证素统合”的理论和观点，创新性的以长春花、钩藤、牛膝、猪苓、夏枯草、川芎、白芍等组方，配伍合理，切合病机，能够维持血压稳定，明显改善临床难治性高血压患者生活质量，具有良好的社会意义。