本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依酚氯铵注射液及其制备方法。
技术背景
依酚氯铵，又名滕喜龙、艾宙酚、氯化乙基二甲胺、艾亩酚，属季铵类易逆性抗胆碱酯酶药，作用同新斯的明。拟胆碱药依酚氯铵为经典短效胆碱酯酶抑制剂，在临床上用作重症肌无力诊断剂和骨骼肌松弛药对抗剂，其特点为对神经与肌肉接头选择性高，起效迅速，持续时间短，副作用小。依酚氯铵在国内外均有普遍应用，其原料药及其注射剂已载入美国、英国、日本等国家药典，我国1996年列入《国家基本药物目录》。
依酚氯铵(I)，也称艾宙酚，其化学名称为N,N-二甲基-N-乙基-羟基氯化苯胺，国际药物通用名为Edrophonium Chloride，商品名为Tensilon,Enlon,Reversol等，是短效胆碱酯酶抑制剂，对骨骼肌有特殊作用，用作重症肌无力的诊断剂及非去极化型骨骼肌松弛药的拮抗剂。
为了保证注射液的质量，在制备过程中通常需要进行两次到四次的过滤。制药企业使用的微孔滤膜过滤器大多数为设备供应商提供的批量制造的，所用的滤膜存在有效过滤面积小、过滤效率低、使用寿命短、机械强度低导致容易被击穿等缺陷。
微孔滤膜过滤净化的机制有两种，一是机械截留作用，即依靠膜多孔结构的筛分作用，滤除大于微孔滤膜孔径的微粒；二是电性能吸附作用，即依靠膜内外表面带有的电性能，将过滤溶液中带相反电荷的杂质吸附除去。一般水中天然存在的一些杂质如细菌、细菌内毒素、病毒、胶体及某些色素均带负电荷，因而可以利用带正电荷的微孔滤膜除去这些杂质。
海藻酸盐是从海带、马尾藻、巨藻等褐藻中提取的一种天然多糖，常用海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钙等水溶性的海藻胶。海藻酸钙不溶于水，难溶于乙醇等有机溶剂，缓慢溶于聚磷酸钠、碳酸钠溶液和氯化钠的溶液。利用海藻酸钙遇水分散、加碱或盐溶解的特性，可发挥助悬、增稠稳定、乳化、成膜、缓释等功能。另外，纳米材料具有颗粒尺寸小、比表面积大、表面活性高等诸多特性。近年来，人们开始利用纳米材料对原有材料进行改性，可使所得材料具有不同于原材料的优异性能。
通过化学改性能使某些高聚物表面带正电荷，因此，可以用某种不带电荷的普通微孔滤膜作基膜，经适当后处理，使之带有正电荷。如USP5,151,189采用不带电荷的聚醚砜膜作基膜，利用其中的非浸出聚合物添加剂分别与第一荷电剂和第二荷电剂以及两种荷电剂之间的相互交联作用，制备荷正电的微孔滤膜。也有采用带正电荷的材料与其它成膜材料配成铸膜液，利用相转化法直接制备荷电膜。如JP88287503，将壳聚糖与聚酰胺按一定比例溶于甲酸，加入其它添加剂组成铸膜液，经相转化法制得了可以除去细菌内毒素的微孔滤膜。用该法制得的微孔滤膜，其电性能较弱。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种依酚氯铵注射液及其制备方法，对微孔滤膜加入一定量的纳米二氧化钛和海藻酸钙制成荷电微孔滤膜，以提高滤膜的机械、物理、化学性能，延长其使用寿命。本发明提供的依酚氯铵注射液的制备方法减少了注射液制备过程中的过滤步骤，工艺操作简单，过滤效率高，可提高产品质量，降低生产成本，提高生产效率。
本发明提供了一种依酚氯铵注射液，由如下成分组成：依酚氯铵8～12g、无水亚硫酸钠1～4g、注射用水加至1000ml，用pH调节剂调节pH为4～7。
优选地，所述的依酚氯铵注射液，由如下成分组成：依酚氯铵10g、无水亚硫酸钠2.0g、注射用水加至1000ml，用pH调节剂调节pH为5.0。
本发明所述pH调节剂为枸橼酸和枸橼酸钠的混合物，枸橼酸∶枸橼酸钠的重量比为1∶2～1∶5。
本发明还提供了一种依酚氯铵注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、将处方量60％-90％的注射用水加入配液容器中，然后加入无水亚硫酸钠搅拌至溶解，加入pH调节剂调节pH值在4.0～7.0，得混合液I；
S2、将依酚氯铵加入到S1所得混合液I中，搅拌至溶解，过滤，加注射用水至1000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、用孔径为0.01～0.45μm的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤，加入pH调节剂调节pH值在4.0～7.0，在灌封联动设备上充氮灌封、灭菌、检漏、检验、包装。
本发明所述的步骤S3中的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜制备方法为：
使用亲水性的中性微孔滤膜作为载体，浸入浓硫酸中1～2h，然后用去离子水冲洗干净，浸入纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶中5～20min，用去离子水冲洗，干燥后用交联剂交联，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜。
本发明所述的滤膜载体包括聚砜滤膜、聚醚砜滤膜、聚砜/聚醚砜混合物滤膜、尼龙6滤膜、尼龙6/6滤膜、尼龙4/6滤膜、聚偏二氟乙烯滤膜、混合纤维素滤膜以及能吸附本发明所述纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶的其他滤膜。其前提要件是此滤膜载体必须具有亲水性，即能被纯水轻易润湿。本发明所涵盖的滤膜孔径在0.01微米至0.45微米，属于微孔滤膜孔径涵盖范围，但亦可使用于本发明发明孔径涵盖范围之外的其他多孔性滤膜。
本发明所述的交联剂为质量分数为2.5％的氯化钙水溶液，交联时间为20～60min。
本发明所述的纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶按照如下步骤制备：在室温下取钛酸丁酯溶于无水乙醇中，形成溶液A；另取无水乙醇加入去离子水，再加入冰醋酸混合均匀形成溶液B；将溶液A倒入烧杯中，水浴加热35～50℃，边搅拌边逐滴加入溶液B，用盐酸调节pH在1.0～3.5之间，接着加入海藻酸钙粉末，搅拌使其充分溶解，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶。
本发明所述的纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶制备方法中的钛酸丁酯∶无水乙醇∶去离子水∶冰醋酸的体积比为1∶15∶3∶2，海藻酸钙粉末为0.5～1g。
本发明采用纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜，改进了微孔滤膜的机械强度、过滤性能，从而提高依酚氯铵注射液的过滤效率。纳米二氧化钛屏蔽紫外线作用强，有良好的分散性和耐候性，具有高的比表面积、高活性等性能。海藻酸钙具有助悬、增稠稳定、乳化、成膜、缓释等功能，并且无毒，生物相容性好。海藻酸钙作为荷电剂，负载在微孔滤膜上，可吸附细菌、细菌内毒素、病毒、胶体等带负电荷杂质，用纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶改性制得的荷电微孔滤膜，改变了其微观性能。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜，使得微孔滤膜的比表面积增大、吸附性和极性增加，抗张强度大、机械强度高，对微细颗粒物的截留率大大提高，提高了注射液的过滤效果。
(2)本发明采用的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜的制备方法，工艺步骤简单，易于掌握，生产成本低，可广泛应用于药物、水处理等领域。
(3)本发明采用的依酚氯铵注射液的制备方法，可保证依酚氯铵不降解，可使得产品的内毒素符合规定，并且不对产品有吸附作用，保证产品质量。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜的制备方法
包括如下步骤：
使用孔径为0.22μm的聚砜滤膜滤膜作为载体，浸入浓硫酸中1.5h，然后用去离子水冲洗干净，浸入纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶中15min，用去离子水冲洗，干燥后用质量分数为2.5％的氯化钙水溶液作为交联剂，交联时间为30min。即得纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜。
其中，纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶按照以下步骤制备：在室温下取100mL钛酸丁酯溶于100mL无水乙醇中，形成溶液A；另取50mL无水乙醇加入去300mL离子水，再加入200mL冰醋酸混合均匀形成溶液B；将溶液A倒入烧杯中，水浴加热至40℃，边搅拌边逐滴加入溶液B，用盐酸调节pH至3.0，接着加入1g海藻酸钙粉末，搅拌使其充分溶解，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶。
实施例2、一种依酚氯铵注射液
所述依酚氯铵注射液由如下成分组成：依酚氯铵10g、无水亚硫酸钠2.0g、注射用水加至1000mL，用pH调节剂调节pH为5.0。
该注射液的制备方法包括如下步骤：
S1、将处方量60％的注射用水加入配液容器中，然后加入无水亚硫酸钠搅拌至溶解，加入pH调节剂调节pH值为5.0，得混合液I；
S2、将依酚氯铵加入到S1所得溶液中，搅拌至溶解，过滤，加注射用水至1000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、混合液II经实施例1制得的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤，加入pH调节剂调节pH值在5.0，在灌封联动设备上充氮灌封、灭菌、检漏、检验、包装。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
实施例3、一种依酚氯铵注射液
所述依酚氯铵注射液由如下成分组成：依酚氯铵10g、无水亚硫酸钠2g、注射用水加至1000ml，用pH调节剂调节pH为6.0。
该注射液的制备方法包括如下步骤：
S1、将处方量90％的注射用水加入配液容器中，然后加入无水亚硫酸钠搅拌至溶解，加入pH调节剂调节pH值为6.0，得混合液I；
S2、将依酚氯铵加入到S1所得溶液中，搅拌至溶解，过滤，加注射用水至1000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、混合液II经实施例1制得的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤，加入pH调节剂调节pH值在6.0，在灌封联动设备上充氮灌封、灭菌、检漏、检验、包装。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
对比例1、一种依酚氯铵注射液
所述依酚氯铵注射液由如下成分组成：依酚氯铵10g、无水亚硫酸钠2.0g、注射用水加至1000ml，用pH调节剂调节pH为5.0。
该注射液的制备方法包括如下步骤：
S1、将处方量60％的注射用水加入配液容器中，然后加入无水亚硫酸钠搅拌至溶解，加入pH调节剂调节pH值为5.0，得混合液I；
S2、将依酚氯铵加入到S1所得溶液中，搅拌至溶解，过滤，加注射用水至1000ml，搅拌均匀，得混合液II；
S3、接着经含有重量为混合液II总重量的0.1％的药用炭搅拌吸附20分钟，加入pH调节剂调节pH值为5.0；
S4、先用钛滤棒脱炭，然后用0.45μm滤芯过滤，滤液再用≤0.22μm滤芯过滤。在灌封联动设备上充氮灌封、灭菌、检漏、检验、包装。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
对比例2、一种依酚氯铵注射液
所述依酚氯铵注射液由如下成分组成：依酚氯铵10g、无水亚硫酸钠2.0g、注射用水加至1000ml，用pH调节剂调节pH为5.0。
该注射液的制备方法包括如下步骤：
S1、将处方量60％的注射用水加入配液容器中，然后加入无水亚硫酸钠搅拌至溶解，得混合液I；
S2、将依酚氯铵加入到S1所得溶液中，搅拌至溶解，过滤，加注射用水至1000ml，搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH值为5.0，得混合液II；
S3、混合液II经壳聚糖荷电微孔滤膜过滤至澄明，加入pH调节剂调节pH值为5.0，在灌封联动设备上充氮灌封、灭菌、检漏、检验、包装。
所述壳聚糖荷电微孔滤膜的制备方法如下：
采用聚酰胺膜基膜，以壳聚糖作荷电剂，经过浸涂、交联、水洗、干燥等步骤制备荷正电的微孔滤膜，具体步骤如下：将壳聚糖溶于3％(W/V)稀醋酸，配成0.4％(W/V)壳聚糖溶液，用孔径150±6.6μm(120目)的筛网过滤，得到涂膜液。将基膜浸入涂膜液，浸涂60min后取出沥干，120℃干燥。将浸涂干燥后的膜浸于交联剂中交联，交联剂选用3％(W/V)戊二醛，交联温度为50℃。用蒸馏水将交联后的涂层膜反复漂洗，除去残留的浸涂液及交联剂，100～120℃干燥。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：