本发明属于医药的技术领域，涉及一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。
背景技术：
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种慢性、特发性肠道炎症性疾病，病因不明，临床上以慢性腹痛、腹泻伴黏液血便为主要特征，病理上以结肠黏膜层及黏膜下层的持续性炎症为特征。抗炎药、皮质类固醇、免疫抑制剂及免疫调节剂是目前常用的治疗药物(例如美沙拉嗪)，然而这些药物大多存在严重的毒副作用，且不易治愈。因此，新型治疗UC药物的基础与应用研究正受到关注。
小檗碱又称黄连素，是从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取出的一种异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗菌、心血管保护等药理作用。许多临床研究和动物实验研究证实，小檗碱对UC有一定的疗效。其安全范围大，不良反应轻微，价格低廉，已在我国临床消化疾病等取得较广泛应用，并有望单独或作为替补药物用于临床UC治疗
FTY720作为近几年新开发的一种免疫抑制剂(S1P1竞争性激动剂)，已在临床上用于多发性硬化症的治疗。其活性代谢产物FTY-720P与内源性S1P竞争对T细胞表面的S1P1受体的结合，导致S1P1受体异常内化，从而使血液中S1P失去趋化T细胞能力，使T细胞限制在淋巴器官内，从而减少外周血及病灶部位T细胞数量，缓解自身免疫炎症和移植排斥反应。但FTY720也可作用于其他受体亚型，如作用于S1P2引起心动过缓等严重不良反应，其临床应用受到一定局限。
UC是结直肠疾病，患者表现出周期性的炎症反应，这可导致严重的发病。目前并没有将小檗碱和FTY720进行联合使用并用来治疗UC的报道。况且在联合用药中，有一些作用类似的药物容易因拮抗作用而在联用时降低疗效。FTY720和小檗碱能否联合使用，能否对UC治疗具有优异疗效，从现有的技术中，是无法得知的，也是无法预料的。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。本发明通过在UC模型小鼠中的治疗作用发现，小檗碱与FTY720联合使用，对缓解和治疗UC具有较好的协同增效的作用，能够显著缓解UC。因此，小檗碱和FTY720联用有望用于临床UC治疗，增强治疗效果。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种用于缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物，包括小檗碱和FTY720。
所述联合用药物采用小檗碱与FTY720分别给药、同时给药或单一制剂给药的形式；
所述联合用药物中小檗碱与FTY720的用量为：小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/10～9/10)，FTY720的用量为FTY720常规临床剂量的(1/10～9/10)；小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的a倍，a为1/10～9/10，FTY720的用量为FTY720常规临床剂量的b倍，b为1/10～9/10，a+b＝1。
所述联合用药物中小檗碱与FTY720的用量优选为小檗碱的用量为小檗碱常规临床剂量的(1/3～2/3)，FTY720的用量为FTY720常规临床剂量的(2/3～1/3)，且小檗碱的用量中(1/3～2/3)+FTY720的用量中(1/3～2/3)＝1。
小檗碱给药量为40mg/kg/d，单次给药，FTY720给药量为0.3mg/kg/d，单次给药。
在联合使用时，二者有效剂量的组合比例如：1/3小檗碱临床剂量+2/3FTY720临床剂量、1/2小檗碱临床剂量+1/2FTY720临床剂量或2/3小檗碱临床剂量+1/3FTY720临床剂量。
本发明的联合用药采用两种药物分别给药、同时给药或单一制剂给药的形式；市场上片剂，粉剂或其它形式均可，给药方式为口服或其它形式。
所述小檗碱和FTY720的组合物用于制备缓解和治疗溃疡性结肠炎的联合用药物。
本发明将小檗碱和FTY720二者联用能够显著缓解UC，主要体现在(1)改善DSS造模所致结肠缩短；(2)改善DSS所致结肠水肿，使单位长度结肠重量显著下降；(3)改善DSS所致脾脏肿胀，作用优于小檗碱及及FTY720单用；(4)改善DSS所致结肠炎症因子TNF-α及IFN-γmRNA表达上调。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明所提供的药物组合物包含小檗碱和FTY720，二者按各自有效剂量比例的组合联用比二者各自有效剂量单独使用效果相当或更优，具有协同增效的作用。同时本发明的药物组合物能够有效的缓解和治疗炎症性肠病，具有与小檗碱或FTY720更好疗效。另外，本发明的组合物安全范围更大，价格更易接受。
附图说明
图1为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠第12(A)及18天(B)体重及腹泻积分的影响图；
图2为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠的影响图(A)及结肠长度(B)变化的影响图；
图3为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物小鼠结肠单位长度重量(A)和脾脏重量(B)的影响图；
图4为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠炎症因子TNF-α(A)与IFN-γ(B)mRNA表达水平的影响图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不限于此。在下述实施例中，所采用的试剂如无特殊说明均从一般商业途径获得，未注明的实验条件均参照常规实验条件或遵照供应商建议的条件。
实施例
本实施例采用硫酸葡聚糖(DSS)诱导小鼠产生结肠炎症状，然后对结肠炎小鼠分组给药，以给药后小鼠炎症的缓解情况为指标考察各组药物的缓解和治疗效果。
实验过程为：将小鼠随机分为5组，每组3-5只，采用不同的处理方式，具体为：
(1)第一组为正常组(Water组)：实验期间(18天)内均给予自由饮水，并且饮食中不加入任何药物；
(2)第二组为模型组(DSS组)：采用DSS循环来诱导小鼠实验性结肠炎。将DSS以2.0％(w/v)的浓度溶于饮用水中。前两个周期(每一个周期为7天)中每一个周期给予持续4天添加2％DSS的饮用水，再给予3天饮用水。第三个周期中仅给予4天添加2％DSS的饮用水后即结束实验；
(3)第三组为小檗碱治疗组(DSS+小檗碱)：将DSS以2.0％(w/v)的浓度溶于饮用水中。造模方法及周期同模型组(即前两个周期(每一个周期为7天)中每一个周期给予持续4天添加2％DSS的饮用水，再给予3天饮用水。第三个周期(4天)中仅给予4天添加2％DSS的饮用水后即结束实验，在模型周期的第五天开始给予40mg/kg/d小檗碱灌胃给药，每天一次，直至实验结束；
(4)第四组为FTY720治疗组(DSS+FTY720)：造模方法及周期同模型组，在模型周期的第五天开始给予0.3mg/kg/d FTY720灌胃给药，每日一次；
(5)第五组为小檗碱+FTY720给药组(DSS+小檗碱+FTY720):造模方法及周期同模型组，在模型周期的第五天开始给予20mg/kg/d小檗碱单次灌胃给药以及0.15mg/kg/d FTY720单次灌胃给药。
上述第18天实验结束后，禁食12h，之后处死小鼠，处死后迅速取出结肠并测量长度，用生理盐水洗净之后称重，并分离脾脏称重，之后提取结肠mRNA并检测其表达水平。测试结果如图1～4所示。
图1为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠第12(A)及18天(B)体重及腹泻积分的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、FTY720、小檗碱+FTY720分别对应于第一～第五组。
图2为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对对小鼠结肠的影响图(A)及结肠长度(B)变化的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、FTY720、小檗碱+FTY720分别对应于第一～第五组。
图3为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠单位长度重量(A)和脾脏重量(B)的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、FTY720、小檗碱+FTY720分别对应于第一～第五组。
图4为用DSS诱导小鼠结肠炎模型中联合用药物对小鼠结肠炎症因子TNF-α(A)与IFN-γ(B)mRNA表达水平的影响图。图中横坐标中的正常、模型、小檗碱、FTY720、小檗碱+FTY720分别对应于第一～第五组。
根据图1、图2、图3和图4可知，与正常组相比，DSS模型组的小鼠明显出现了腹泻、结肠缩短，结肠水肿、脾脏肿胀及结肠炎症因子表达上调的反应，说明DSS能够有效诱导小鼠产生结肠炎症状，其各项指标符合结肠炎的症状及发展规律。同时，与DSS组模型组相比，小檗碱给药组和FTY720给药组能够减轻小鼠结肠变短、结肠水肿、脾脏肿胀及及TNF-α与IFN-γmRNA上调的程度。其中，单独应用小檗碱的缓解治疗效果与FTY720接近或稍强。与上述各实验组相比，小檗碱+FTY720给药组在减轻结肠缩短及结肠水肿程度方面与比二者单用相当；在减轻脾脏肿胀程度比以上两种药物效果更佳，尤其显著优于FTY720单用；在减轻TNF-α与IFN-γmRNA上调的程度方面也优于两种药物单用，尤其显著优于小檗碱单用，表现为联合用药物对缓解和治疗UC具有协同增效的作用。
实施例作用与效果
根据本实施例所提供的药物组合物包含小檗碱和FTY720，发现二者联用能够缓解UC的炎症症状，并且联用的效果与小檗碱与FTY720的单独应用作用更优，联合用药物对缓解和治疗UC具有协同增效作用。二者联用能够显著缓解UC，主要体现在(一)改善DSS造模所致腹泻、结肠缩短及结肠水肿，二者联用与单用效果相当(图1、2、3A)；(二)改善DSS所致脾脏肿胀，作用优于二者单用，尤其优于FTY720单用(图3B)；(三)改善DSS所致结肠炎症因子TNF-α及IFN-γmRNA表达上调，作用优于二者单用，尤其优于小檗碱(图4)。